Nefritis Lúpica En el camino del Tratamiento Optimo…...Estamos Ahi??? Dra Eliana Diná FASN...

Nefritis LúpicaNefritis Lúpica

En el camino del En el camino del Tratamiento Tratamiento

Optimo…...Estamos Optimo…...Estamos Ahi???Ahi???

Dra Eliana Diná FASNSantiago, R.D.

APC

APC

APCCel TCD8+

Cel TCD4+

Cel TCitotóxica

Citoquinas

Macrógagoactivado

Cel. B Act.Ag especif

Antígeno Exógeno

Antígeno Endógeno

MHC Clase I MHC Clase II

CD4+

APC MHC II

CD8+

APC MHC I

LFA-1 CD4

CD3

TCR CD2 CD28

LFA-1 CD8

CD3

TCR CD2 CD28

ICAM-1 MCH II LFA-3 B7-1/B7-2

ICAM-1 MCH I LFA-3 B7-1/B7-2

Cell 2002 Apr;109 Suppl S21-33

Tolerancia InmunológicaEs el estado fisiológico en el cual se suprime la respuesta inmune

potencialmente destructiva contra antígenos propios.

Anegia Clonal

Inducción de anergia

APC

Cel T específico paraAg propios

No coestimulación

Cel T sin repuesta

Blood 2002 Jun 15;99(12):4394-9

Tolerancia InmunológicaEs el estado fisiológico en el cual se suprime la respuesta inmune


Deleción clonal

APC

Cel T contra ag propios

Activación

Estimulación repetida

Muerte de Cel T activadas Blood 2002 Jun 15;99(12):4394-9

Tolerancia InmunológicaEstado fisiológico en el cual se suprime la respuesta inmune


Supresión periférica APC Cel T contra ag propios

Diferenciación

Cel T reguladoras

Citoquinas inmunosupresorasY antinflamatorias

Blood 2002 Jun 15;99(12):4394-9

AutoinmunidadPérdida de Tolerancia

Ruptura de la Deleción PeriféricaFallo de muerte celular por Activación-Inducción

Fallo de muerte celular pasiva

Ruptura de Anegia/IgnoranciaInducción de moleculas coestimuladoras

Fallo de la inactivación de Cel T por CTLA-4

Mimicria Molecular

Antígenos secuestrados

Ruptura de Supresión

Activación linfocitaria policlonal

Lupus 2003;12(3):175-80

Cel TCD8+

Cel TCD4+Autoanticuerpos

Depositos en rinón Formación in situ

Activación del Complemento

Infiltración/ActivaciónCel Circulantes

Alteracion de lasCel Glomerulares

Fact de Crecimiento/vasoactivos/Inflmatorio/Proteolíticos

Act Sist Coagulación

ProfiliferaciónDe Células

Acumulación de Matriz mesangial

Hipertensión intraglomerular

Pérdida dePolaridad de MB

Necrosis/Isquemia

Obliteración Capilar

Hipertrofia Glomerular Proteinuria

HiperlipidemiaEsclerosis Glomerular

mTOR

APC

Señal I Señal II

Señal III

Activación de Linfocito CD4 +

MCH IIAntígeno

TCRCD4

B7

CD28

CTLA-4

CD40L

Drugs 2003; 63 (2) 167-180

World Health Organization (WHO) Nefritis Lúpica 1982

Class I Glomerulo Normala) Nil (by all techniques) b) Normal by light microscopy, but deposits by electron or inm

Class II Alteraciones Mesangialesa) Mesangial widening and/or mild hypercellularity (+) b) Moderate hypercellularity (++)

Class III Glomerulonefritis Focal segmentala) With "active" necrotizing lesionsb) With "active" and sclerosing lesionsc) With sclerosing lesions

Class IV Glomerulonefritis Proliferativa Difusa a) Without segmental lesionsb) With "active" necrotizing lesionsc) With "active" and sclerosing lesions d) With sclerosing lesions

Class V Glomerulonefriis Membranosaa) Pure membranous glomerulonephritis b) Associated with lesions of category II (a or b) c) category III

(ac) d) Associated with lesions of category IV (ad)

Class VIGlomeruloesclerosis

ISN/RPS 2003

Clase I Mesangial Mínima Glomerulo normal por ML, pero depositos mesangiales por INM

Clase II Proliferativa Mesangial Hipercelularidad mesangial pura con cualquier grado de expansión de matrix mesangial por ML con depositos mesangiales. Algunos depositos subepiteliales o subendoteliales por IMN o ME

Class III Proliferativa FocalProliferación endo o extracapilar focal activa o inactiva, segmental o global en < 50% de glómerulos, depositos subendoteliales focales con o sin alteraciones mesangiales -(A) Lesiones Activas: Nefritis Focal Proliferativa -(A/C) Lesiones Activas y crónicas: Nefritis Focal Proliferativa y

Esclerosante -(C) Lesiones crónicas inactivas con cicatricez glomerulares: Nefritis Focal Esclerosante

Clase IV Proliferativa Difusa Proliferación endo o extracapilar focal activa o inactiva, segmental o global en > 50% de glómerulos, depósitos subendoteliales focales con o sin alteraciones mesangiales

-IV-S (A) Lesiones prolifetarivas activas difusas segmentales-IV-G (A) Lesiones prolifetarivas activas difusas globales

-IV-S(A/C) Lesiones Activas y crónicas: Nefritis Focal Proliferativa y Esclerosante

-IV-G(A/C) Lesiones Activas y crónicas: Nefritis Global Proliferativa y Esclerosante -IV-S(C) Lesiones crónicas inactivas con cicatricez glomerulares:

Nefritis Focal Esclerosante -IV-G(C) Lesiones crónicas inactivas con cicatricez glomerulares:

Nefritis Focal Esclerosante

Clase V Membranosa Depositos subepiteliales globales o segmentales o su secuela

con o sin alteraciones mesangiales .

Clase VI Glomeruloesclerosis

Célula endotelial

Membrana Basal

CélulaEpitelial

Podocitos

Matriz Mesangial

CélulaMesangial

Membrana Basal

Célula endotelial

Matriz Mesangial

CélulaMesangial

Podocitos

Célula Epitelial

Célula endotelial

Membrana Basal

CélulaEpitelial

Podocitos

Matriz Mesangial

CélulaMesangial

Inducción…Mantenimiento…Remisión…Inducción…Mantenimiento…Remisión…

Prevención de la IRC es la suma de la fase de

inducción…remisión…mantenimiento

Objetivos TerapeuticosObjetivos Terapeuticos1-Tratamiento de Inducción-Remisión Renal Rápida: Reducción de proteinuria <1gr/d, albuminina sérica normal,sedimento urinario inactivo, función renal mejor o estable

-Remisión Parcial:Reducción de albuminuria >50% pero sin alcanzar remisión completa con función renal mejor o estableProteinuria persistente >3g/d o albuminuria con AlbS <3.0 o progresivo deterioro de la función renal despues de 6-12 meses de tratamiento Boumpas Rheumatology Nov 2005 Vol 1 No 1

2-Mantenimiento:-Evitar Recaidas RenalesRecaida: Proteinuria: en proteinuria de 2gr o 0,5gr/d con Salb<3.5, o si la respuesta era parcial 50% de proteinuria.Nefrítico: Leve: sedimento urinario activoModerada: Anterior mas proteinuria >1grSevero: lo anterior mas un Screat 30% Boumpas Rheumatology Nov 2005 Vol 1 No 1

3-Evitar Insuficiencia Renal Crónica

4-Alcanzar los objetivos con mínima toxicidad

Boumpas Rheumatology Nov 2005 Vol 1 No 1

Terapia Convencional

Prednisona: Bloquea activación de cel T inh expresión de IL-1, 2, 3, 6 TNF

Pollak J Lab Clin Med 196;57:495-511

Balow JE Ann Inter Med 1987 106(1);79-94Chan Lupus 2005 14,s27-s32

Drugs 2003; 63 (2) 167-180Drugs 2003;63 (3) 257-274


Azatioprina:Antimetabolito que reduce síntesis intracelular de purina y que resulta en una disminución de cel T y B,síntesis de Ig y de IL-2

Felson N Engl J Med 1984; 311:1528-38.

Austin N Engl j Med 1986;314:614-9.Jones Arthritis and Rheum 2003 Jan 48(1) 166-73.Contreras N Engl J M. 2004 Mar 4;350(10)971-80.


Ciclofosfamida: Agente alkilante que impide replicación y transcripción del DNA

Donadio Jr Ann Intern Med 1971;71:75:165-71

Austin N Engl J Med 1986;314:614-9 Boumpas DT Lancet 1992:340:741-5 Mok Sem Arthritid Rheum Sept 2006

36:71-81

Drugs 2003; 63 (2) 167-180Drugs 2003;63 (3) 257-274

Nuevas Estrategias Terapeuticas

Inmunosupresores utilizados en otras Enf Autoinmunes

Metrotexate: Es un Inhibidor de la Dihydrofolato Reductasa que interfiere con la síntesis de DNA

Sato Lupus 2001;10:162-4Tam Lupus 2001; 10(11):827-9Galarza Arthitis Rheum 1992; 34; S107Lehman TJ Ann Rheum Dis.2004

Mar;63(3):321-3


Inmunosupresores utilizados en Trasplantes

Ciclosporina: Inhibidor de Calcineurina Inh transcripcion de

IL-2 y generación de CD4 Miescher Transplant Proc 1988;20 Supl

4:224-37Dostal Lupus 1998; 7: 29-36Hejaili Drugs 2003:63(3)/257-74Tacrolimus:

Duddridge et al: Ann Rheum Dis 1997:56 690-2


Inmunosupresores utilizados en otras Enf Autoinmunes

Inmunoglobulinas IV: Une a receptor Fc en cel efectorasRauova Lupus 2001; 10:209-10Boletis Lancet 1999;354; 1321-5 Mok Sem Arthritid Rheum Sept 2006 36:71-81


Inmunosupresores utilizados en Trasplantes

Micofenolato Mofetil: Inhibe deshidrogenada inosine Monofosfato bloqueando la síntesis de nucleotidos de guanosine.

Chan et al N Englan J Med 343: 1156-1162,2000Chan et al J Am soc Nephrol 12: 195A,2001Appel et al J Am Soc Nephrol 14:38AContreras G et al N Eng 2004

Genetics, Vol. 166, 1591-1599, April 2004

Eficacia del Micofenolato Mofetil en nefritis lupicaEficacia del Micofenolato Mofetil en nefritis lupica

Chan et al N Engl J Med 2000; 343:1156-1162, Oct 19, 2000.

N Engl J Med 2004; 350:971-980, Mar 4, 2004

Terapia Secuencial en Nefritis LúpicaTerapia Secuencial en Nefritis Lúpica

N Engl J Med 2004; 350:971-980, Mar 4

Terapia Secuencial en nefritis lúpicaTerapia Secuencial en nefritis lúpica

Nefritis Lúpica

Alguna vez tendremos otras opciones que no

sean esteroides o citotóxicos ?


Agentes Biológicos Experimentales

Inactivación de Linfocitos BBloqueo de CD 20Terapia AntigénicaSupresión de producción anti-dsDNA (Abetinus)

Alarcon-Segovia D Arthritis Rheum 2003 Feb;48(2):442-54

CoestimulaciónInhibidores de Células T -Anti-CD4-Anti- CD 40 Ligando B6-9588 e IDEC-131-CTLA-41g

Rituximab:Anticuerpo monoclonal que se une

específicamente al CD20

Boumpas Rheumatology Nov 2005 Vol 1 No 1 Mok Sem Arthritis Rheum Sept 2006 36:71-81Smith Arthritis and Rheumatism Sept 2006 54 2970-2982Arthritis Rheum 2007 Apr: 56(4):1263-72



Complejos Inmunes-Anticuerpo Monoclonal E310-Human recombinant DNA asa

-Inmunoglobulinas IV:Rauova Lupus 2001; 10:209-10Boletis Lancet 1999;354; 1321-5 Mok Sem Arthritid Rheum Sept 2006 36:71-81



Efectores InmunológicosComplemento: Anticuerpo contra C5 EcluizumabCitoquinas: Anticuerpos Monoclonales Anti-Citoquínas:-Anti IL-10-Anti-IL-6-Anti TNF alfaMoléculas de Adhesión:



Inhibición Proliferación Glomerular:R-roscovitineATRA

Inhibición de la Glomeruloesclerosis/FibrosisInactivación del TGFInactivación del PAI-1

Terapia GeneralTerapia GeneralAnticoagulaciónDislipidemia: Relación directa proteinuria y colesterol Meroni PL Clin Rev Allergy Immunol 2002 Dec;23(3);263-77Hipertensión : MrFit MDRD

Stanford UniversityAm J Physiol 1997;273:F158-69

NIH & Yale University Kidney Int 1997: 52:538-58

TA < 130/70mmHg Bloquear SRAAProteinuria: Marcador de progresión

Stanford University Bloq SRAA

Drugs 2003; 63 (2) 167-180

Terapia de Sustitición RenalDiálisis: 10-30% desarrollan IRCt

Remisión completa de actividad del LES Sobrevida igual a población general en HD o

DPCAN Engl J Med 198;308; 186-90

Trasplante renal: Esperar 3-6 meses en diálisis Sobrevida del injerto similar a población general con TR. Recurrencia de LES 10-40% Pérdida del injerto 2-4% Goral S Transplantation 2003 Mar 1

5;75(5):651-6Diná E Rev Invest Clin 2002 54 (1);21-28Diná E LUPUS 1998 Supl 1 pag 117

Experiencia Local

Biopsias renales en Dx Clínico de VasculitisBRP realizadas 1999-2007 300

Biopsias en vasculitis 60 40 en MMF

Dina E, Loyo E , Camilo P en prensa 2007

NL INL IINL IIINL IVNL VNL VIANCASCriogMicroang

Cel TCD8+

Cel TCD4+Autoanticuerpos

Depositos en rinón Formación in situ

Activación del Complemento

Infiltración/ActivaciónCel Circulantes

Alteración de lasCel Glomerulares

Fact de Crecimiento/vasoactivos/Inflmatorio/Proteolíticos

Act Sist Coagulación

ProfiliferaciónDe Células

Acumulación de Matriz mesangial

Hipertensión intraglomerular

Pérdida dePolaridad de MB

Necrosis/Isquemia

Obliteración Capilar

Hipertrofia Glomerular Proteinuria

HiperlipidemiaEsclerosis Glomerular

Ejercicio ClínicoFemenina de 20 años, estudiante de Ingenieria Industrial, hija de Médico Internista con Diagnóstico de LES con actividad Mucocutanea y articular importante hace 3 años.Padre con antecedentes de GMN Membranoproliferativa y tia con LES. Acude referida por reumatologo por edema e hipertensión ligera.EF: Rash maculo ampolloso diseminado, respeta palmas y plantas. TA 140/95 Fc 100 Edema (+).Labs: BH Nl Screat 1.0 BUN 15 Alb 3.5 Col 280 Tg 167 Glu 90, C3 67 C4 12 ANA (+) AntiDA 1:180 VDRL, VHB VHC VIH y Crioglobulinas Neg. Dcreat 92ml/min Alb 24h 800mg/24h EGO: Alb 2(+) GR 18-20 GB 10-12 Cilindros granulosos.

DX: Nefritis Lúpica Clase III ISN/RPS con Crescendos

Explorando Nuevos TerritoriosConsiderando el FuturoSchneider M Lupus 2007;16(3):221-6

Guias EULARBiopsia Renal es la mejor forma de monitorizar la evolución clínica en

nefritis lúpica

InducciónInducción…Mantenimiento…Remisión……Mantenimiento…Remisión…

Prevención de la IRC es la suma de la fase de

inducción…remisión…mantenimiento

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