Nº SOLICITUD: P201590001 Nº PUBLICACIÓN: ES2530423 TITULAR/ES: LABORATORIOS SENOSIAIN, S.A. DE C.V. FECHA EXPEDICIÓN: 18/02/2016

TÍTULO DE

PATENTE DE INVENCIÓN

Cumplidos los requisitos previstos en la vigente Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes, se expide el presente TÍTULO, acreditativo de la concesión de la Patente de Invención. La solicitud ha sido tramitada y concedida con realización del Informe sobre el Estado de la Técnica y sin examen previo de los requisitos sustantivos de patentabilidad. Se otorga al titular un derecho de exclusiva en todo el territorio nacional, bajo las condiciones y con las limitaciones previstas en la Ley de Patentes. La duración de la patente será de veinte años contados a partir de la fecha de presentación de la solicitud (06/07/2013). La patente se concede sin perjuicio de tercero y sin garantía del Estado en cuanto a la validez y a la utilidad del objeto sobre el que recae. Para mantener en vigor la patente concedida, deberán abonarse las tasas anuales establecidas, que se pagarán por años adelantados. Asimismo, deberá explotarse el objeto de la invención, bien por su titular o por medio de persona autorizada de acuerdo con el sistema de licencias previsto legalmente, dentro del plazo de cuatro años a partir de la fecha presentación de la solicitud de patente, o de tres años desde la publicación de la concesión en el Boletín Oficial de la Propiedad Industrial, aplicándose el plazo que expire más tarde.

Fdo.: Ana María Redondo Mínguez

Jefe/a de Servicio de Actuaciones Administrativas (P.D. del Director del Departamento de Patentes e I.T., resolución 05/09/2007)

ES 2

530

423

B1

19 OFICINA ESPAÑOLA DEPATENTES Y MARCAS

ESPAÑA 11

21

Número de publicación: 2 530 423Número de solicitud: 201590001

51 Int. CI.:

C07D 471/14 (2006.01)

12 PATENTE DE INVENCIÓN B1

54 Título: NUEVAS FORMAS SÓLIDAS DE INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5

73 Titular/es:

LABORATORIOS SENOSIAIN, S.A. DE C.V.(100.0%)Andres Bello 45-10 Col. Chapultepec Polanco Distrito Federal 11560 MX

72 Inventor/es:

HERRERA RUIZ, Dea;MONDRAGÓN VÁSQUEZ, Karina;MORALES ROJAS, Hugo;HÖPFL, Herbert ySENOSIAIN PELÁEZ, Juan Pablo

74 Agente/Representante:

FERNÁNDEZ PRIETO, Ángel

22 Fecha de presentación:

06.07.2013

30 Prioridad:

06.07.2012 MX MX/a/2012/007915

43 Fecha de publicación de la solicitud:

02.03.2015

88 Fecha de publicación diferida del informe sobre elestado de la técnica:06.04.2015

Fecha de la concesión:

14.01.2016

45 Fecha de publicación de la concesión:

21.01.2016

57 Resumen:La presente invención se refiere a nuevas formassólidas de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5(PDE5), en particular a cocristales complejos, a lossolvatos y/o a los polimorfos de los mismos. Dichassustancias se pueden emplear para preparar unacomposición farmacéutica que contiene al mismocomo ingrediente activo útil. Dichos compuestospueden presentar una estabilidad de almacenamientoconstante.

Se puede realizar consulta prevista por el art. 37.3.8 LP.Aviso:

2

DESCRIPCIÓN

NUEVAS FORMAS SÓLIDAS DE INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5 Campo de la Invención 5 La presente invención se refiere a nuevas formas sólidas de inhibidores de la

fosfodiesterasa tipo 5, en particular a cocristales complejos y a los solvatos, hidratos y

polimorfos de los mismos, y a su uso en la preparación de una composición farmacéutica

útil para el tratamiento de la disfunción eréctil.

10 Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a nuevas formas sólidas (NFS) de inhibidores de la

fosfodiesterasa tipo 5, en particular a cristales complejos, que tienen una calidad

constante y que pueden presentar propiedades fisicoquímicas mejoradas como la

estabilidad física y química y una velocidad de disolución modificada. 15

Para la presente invención, las nuevas fases sólidas (NFS), son también llamadas

cocristales y son obtenidas mediante experimentación técnica. Los cocristales son

entidades químicas con propiedades fisicoquímicas diferentes a las sales o polimorfos del

principio activo base, incluyendo a sus sales y/o a sus polimorfos, debido a la naturaleza 20 de las interacciones intermoleculares presentes entre la molécula activa y un segundo

constituyente sólido denominado coformador.

Un cocristal es un cristal formado por dos o más moléculas no idénticas, en el que los

componentes de partida son sólidos en condiciones ambientales cuando están en forma 25 pura, y en donde los dos o más componentes del cocristal forman agregados que se

caracterizan por estar unidos por interacciones intermoleculares -como las fuerzas de

Van der Waals, apilamientos-π, puentes de hidrógeno ó interacciones electrostáticas,-

pero sin formar enlaces covalentes. Mediante el empleo de técnicas de ingeniería de

cristales se puede obtener un compuesto nuevo con propiedades fisicoquímicas 30 modificadas que difiere de los polimorfos, de las sales, de los hidratos y/o de los solvatos

existentes. Los parámetros ajustables de exploración son mayores, por lo que en el caso

de ingredientes farmacéuticos, se pueden optimizar las propiedades físicas y químicas

del principio activo con relevancia clínica.

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Los cocristales farmacéuticos son cocristales que contienen por lo menos una molécula

terapéutica y un coformador farmacéuticamente aceptable. En estos cristales sus

componentes –el principio activo y el coformador- coexisten en una proporción

estequiométrica bien definida. Los cocristales en forma sólida tienden a ser más estables

que los solvatos o los hidratos existentes. 5

La presente invención describe cocristales a los que llamaremos “cocristales complejos”,

obtenidos a partir de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 -tadalafil- y un coformador

neutro, donde ambos son sólidos a temperatura ambiente. Los cocristales obtenidos

tienen una calidad constante y pueden presentar propiedades fisicoquímicas mejoradas, 10 tales como una mayor solubilidad y velocidad de disolución, una mejor propiedad de flujo

y una mejor estabilidad.

Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 son un grupo de fármacos utilizados en el

tratamiento de la disfunción eréctil y para el tratamiento de la hipertensión arterial 15 pulmonar. Estructuralmente consisten de heterociclos con átomos de nitrógenos, grupos

aromáticos y grupos carbonilo. Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 utilizados en

la práctica clínica son: tadalafil, sidenafil y vardenafil. En la presente invención se

desarrolla un método de obtención de cocristales y otras formas sólidas partiendo de uno

de estos inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 por ejemplo, tadalafil. 20

La molécula de tadalafil al igual que otros inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5,

estructuralmente está constituida con heterociclos, grupos aromáticos y grupos carbonilo.

Tadalafil posee un grupo indol, un grupo pirazino y un benzodioxol unido al C6 como se

muestra en el Esquema I. 25

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5 Esquema I. Estructura de tadalafil.

En las preparaciones farmacéuticas comerciales tadalafil se encuentra en forma neutra y

consta del isómero D+ (6R,12R), que es prácticamente insoluble en agua. La

biodisponibilidad absoluta de tadalafil después de su administración oral no se ha 10 determinado. En concentraciones terapéuticas el 94% de tadalafil plasmático está unido a

proteínas, presenta una vida media de 17.5 horas y se elimina por metabolismo hepático

predominantemente como metabolitos, principalmente en las heces (aproximadamente el

61% de la dosis) y en menor grado en la orina (aproximadamente 36% de la dosis).

Tadalafil inhibe a la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) y potencia la función eréctil mediante 15 el aumento de la cantidad del guanosín monofosfato cíclico (cGMP). El cGMP determina

la relajación del músculo liso y aumenta el flujo sanguíneo en los cuerpos carvernosos.

Su administración es por vía oral en dosis de 5, 10 o 20 mg al día.

Los efectos adversos de tadalafil son generalmente leves o moderados, transitorios y se 20 mejora sin tratamiento médico. Los efectos adversos más frecuentes son: cefalea,

dispepsia, dolor de espalda, mialgia, congestión nasal, ruborización, mareo y dolor de

miembros.

Fármacos que inhiben el CYP3A4 como el ketoconazol, ritonavir, eritromicina y el 25 itriconazol aumentan la exposición al tadalafil, ya que tadalafil es substrato del CYP3A4 y

se metabolizan principalmente por esta vía. Por otro lado, los fármacos que inducen el

CYP3A4 como la rifampicina, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital pueden disminuir la

exposición de tadalafil. La administración simultánea de un antiácido como el hidróxido de

magnesio/hidróxido de aluminio reduce la velocidad de absorción de tadalafil. Un 30 consumo sustancial de alcohol (más de 5 unidades) en combinación con tadalafil puede

aumentar el riesgo de signos y síntomas ortostáticos, incluyendo aumento de la

frecuencia cardíaca, disminución de la presión arterial de pie, mareos y cefaleas. Cuando

se administran conjuntamente tadalafil y agentes alfa bloqueantes como la tamsulosina,

la doxazosina u otros agentes anti-hipertensivos como amlodipina, metoprolol, 35

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bendrofluazida, enalapril o bloqueantes de la angiotensina II pueden, en mayor o menor

grado, potenciar mutuamente su efecto hipotensor.

El documento US20090131667A1, describe la obtención y el proceso para la preparación

de una forma amorfa de tadalafil por evaporación asistida, con destilación, de una 5 disolución de tadalafil en un disolvente orgánico. Asimismo, describe la obtención y el

proceso para la preparación de la forma cristalina B pura de tadalafil por precipitación de

una disolución de tadalafil en un disolvente cetónico; y describe la preparación de una

mezcla de la forma A y de la forma B de tadalafil por precipitación de una disolución de

tadalafil en disolvente éster. 10

El documento US2006/0111571A1 (MX/a/2007/003719), describe la obtención y el

proceso para la preparación de las formas cristalinas de tadalafil (polimorfos) I, II, III, IV,

V, VI, VII y VIII por cristalización y/o precipitación en disolventes orgánicos; describe el

método para la preparación de la forma cristalina I de tadalafil por cristalización de 15 disoluciones de tadalafil en disolventes orgánicos como el 2-metoxietanol, etanol,

acetonitrilo, 1-propanol, isopropanol, acetato de etilo, tolueno, dimetilsulfoxido, n-butanol,

metanol, cloroformo, tetrahidrofurano, acetona y/o metiletilcetona y, por precipitación

combinando estas disoluciones con disolventes como éter de petróleo, ciclohexano,

tolueno, xileno, benceno y metil-ter-butil éter, hasta obtener un precipitado que fue 20 aislado. Describe el método de obtención de la forma cristalina I a partir de las formas

cristalizas II, III y IV en ciertas condiciones de humedad y temperatura; describe el

método para obtener la forma cristalina II a partir de la cristalización de una disolución de

tadalafil en acetona o en metiletilcetona o por precipitación adicionando a la disolución de

metiletilcetona un disolvente como éter de petróleo, ciclohexano o metilterbutil éter; 25 describe el método para la obtención de la forma cristalina III de tadalafil a partir de la

forma cristalina II por calentamiento a 65°C; describe el método para la preparación de la

forma cristalina IV, por cristalización de una disolución de tadalafil en cloruro de metileno

o por precipitación de esta disolución con la adición de éter de petróleo; describe el

método para la obtención de la forma cristalina V a partir de una disolución con ácido 30 acético; describe la obtención de la forma cristalina VI a partir de la forma IV por slurry en

metanol y secando a 65°C; describe la obtención de la forma VII de tadalafil a partir de la

forma II, IV y V por slurry en tolueno y secando a 65°C; describe el método para la

obtención de la forma cristalina VIII a partir de la forma cristalina IV en un intervalo de 50-

70°C. 35

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La presente invención, a diferencia de los cristales citados en los documentos

US20090131667A1 y US20060111571A1, comprende cocristales “complejos”, que son

obtenidos de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 como es tadalafil, a partir de su

polimorfo I. Los cocristales de la presente invención se obtienen con coformadores del 5 tipo del ácido 3-hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 2,3-dihidroxibenzoico,

ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido 3,4,5-trihidroxibenzoico, ácido D-málico y ácido L-

tartárico. Dichos coformadores poseen uno o varios grupos hidroxilo y carboxilo, que

forman un agregado por interacciones de puente de hidrógeno y de van der Waals con

tadalafil o con otros principios activos que tengan características estructurales similares, 10 como sildenafil y vardenafil.

La solicitud WO20120099323 describe la formación de co-cristales de tadalafil con ácido

oxálico, ácido salicílico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido malónico, ácido 3-fenilpropanoico,

metilparabeno y propilparabeno. El documento Weyna et al., “Crystal engineering of 15 multiple-component organic solids: Pharmaceutical co-cristals of tadalafil with persistent

hydrogen bonding motifs”, CrystEngComm, 2012. 14, 2377 describe la síntesis de

cocristales de tadalafil con metilparabeno, propilparabeno, ácido cinámico y ácido 4-

hidroxibenzoico.

20 Si bien es cierto que los documentos WO20120099323 y el artículo de Weyna et al.

describen la existencia de co-cristales de tadalafil, y aunque durante el proceso de

obtención de co-cristales se puede pensar en una gran cantidad de combinaciones con

los posibles coformadores, no todas las combinaciones generan un cocristal o una forma

sólida estable, tal como se demuestra en la descripción de la presente solicitud. 25

La presente invención comprende nuevas fases sólidas de tadalafil, las cuales pueden

presentar mejores propiedades fisicoquímicas, como son una mejor solubilidad, velocidad

de disolución, biodisponibilidad, estabilidad y/o propiedades de flujo.

30 Sumario de la invención La presente invención en la modalidad preferida pone a disposición varios compuestos

inéditos de tadalafil que se identifican como cocristales complejos, formados a partir de la

forma I de tadalafil y un coformador neutro. Estas nuevas formas sólidas pueden

presentar propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas mejoradas, lo que les confiere 35

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ventajas para la elaboración de composiciones farmacéuticas, tales como mejor

biodisponibilidad, mejor solubilidad y por ende menores efectos adversos.

En la modalidad preferida la presente invención comprende un proceso de preparación

de nuevas formas sólidas de tadalafil, que pueden presentar características mejoradas 5 como son mayor solubilidad, velocidad de disolución, mejor procesabilidad del fármaco

y/o mejores propiedades farmacocinéticas, lo que permitiría disminuir la dosis y por

consiguiente reducir los efectos adversos.

La presente invención es específica para la obtención de NFS de inhibidores de la 10 fosfodiesterasa tipo 5, como tadalafil, por el método de transformación en fase sólida

(slurry), por el método de reacción de cristalización, y el método de molienda mecano-

química, con el empleo de un mínimo de disolventes y en condiciones de medio ambiente

sin llevarlo al punto de congelación. Este proceso de obtención abate el costo de

operación de equipos para la obtención de cocristales y tiene un impacto mínimo en el 15 medio ambiente ya que prácticamente no se emplean disolventes orgánicos o bien, se

emplean cantidades pequeñas.

Justificación de la invención El uso racional de fármacos tiene como objetivo obtener el mayor beneficio posible para 20 las personas que lo utilizan y minimizar los gastos económicos, por lo que es importante

contar con fármacos que generen el mismo efecto terapéutico con menor dosis y en

consecuencia disminuyan los efectos adversos, logrando un mayor apego al tratamiento.

Sildenafil, vardenafil y tadalafil, selectivos inhibidores del cGMP, específicamente de la 25 fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), presentan serios problemas de solubilidad en medios

acuosos, por lo que existe la necesidad de contar con cocristales complejos que

incrementen la solubilidad y por ende su actividad y permitan la disminución de la dosis

en el paciente.

30 Existen algunos documentos del arte previo que divulgan la obtención de cocristales de

tadalafil, pero los cocristales y solvatos que se divulgan en la presente invención no están

descritos en el estado de la técnica. Durante el proceso de obtención de cocristales se

puede pensar en una gran cantidad de combinaciones con los posibles coformadores. No

obstante, no todas las combinaciones generan un cocristal o una forma sólida estable. 35

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Aunque se tenga un buen entendimiento de la fisicoquímica de los componentes de un

cocristal, resulta prácticamente imposible su elucidación a priori, ya que las interacciones

que determinan la estructura son relativamente débiles y el número de grados de libertad

del problema de optimización es inconmensurable. Por estas razones, las nuevas formas 5 sólidas presentadas en éste documento no resultan obvias para una persona versada en

la materia. Además, los cocristales y solvatos de la presente invención han mostrado

estabilidad fisicoquímica, lo que permite su utilización en composiciones farmacéuticas.

Breve descripción de los dibujos 10 Las figuras 1-20 ilustran el resultado de la caracterización de las NFS de tadalafil

obtenidas en la presente invención.

Figura 1. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido

3-hidroxibenzoico. 15

Figura 2. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de tadalafil con el ácido 3-

hidroxibenzoico.

Figura 3. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido 20 2,3-dihidroxibenzoico.

Figura 4. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de tadalafil con el ácido 2,3-

dihidroxibenzoico.

25 Figura 5. Estructura cristalina del cocristal de tadalafil con el ácido 2,3-dihidroxibenzoico.

Figura 6. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido

2,5-dihidroxibenzoico.

30 Figura 7. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de tadalafil con el ácido 2,5-

dihidroxibenzoico.

Figura 8. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido

3,4,5-trihidroxibenzoico. 35

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Figura 9. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de tadalafil con el ácido 3,4,5-

trihidroxibenzoico.

Figura 10. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido 5 D-málico.

Figura 11. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de tadalafil con el ácido D-málico.

Figura 12. Estructura cristalina del cocristal de tadalafil con el ácido D-málico. 10

Figura 13. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido

L-tartárico.

Figura 14. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de tadalafil con el ácido L-tartárico. 15

Figura 15. Patrón de difracción de rayos X de polvos de la NFS formada con tadalafil y

ácido 4-hidroxibenzoico.

Figura 16. Análisis calorimétrico DSC-TGA de la NFS formada con tadalafil y ácido 4-20 hidroxibenzoico.

Figura 17. Espectro de TF-Infrarrojo de la NFS formada con tadalafil y ácido 4-

hidroxibenzoico.

25 Figura 18. Espectro de RMN 1H de la NFS formada con tadalafil y ácido 3,4,5-

trihidroxibenzoico.

Figura 19. Espectro de RMN 1H de la NFS formada con tadalafil y ácido L-tartárico.

30 Figura 20. Espectro de RMN 1H de la NFS formada con tadalafil y ácido 4-

hidroxibenzoico.

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Descripción de la invención

Uno de los retos al que se enfrentó el desarrollo de la presente invención es la obtención

de un compuesto formado a partir de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 como

tadalafil, que sea estable, con alta pureza, con propiedades fisicoquímicas adecuadas 5 para elaborar una composición farmacéutica y que mejore las formas existentes en

cuanto a estabilidad, solubilidad y/o velocidad de disolución. Debido a la complejidad de

las interacciones en una estructura sólida, la estructura final y por lo tanto las

propiedades de las nuevas formas sólidas son imposibles de predecir de manera teórica,

de tal forma que se tuvo que llevar a cabo un gran número de experimentos para 10 encontrar a los compuestos descritos en éste documento.

Los cocristales complejos de la presente invención, en su modalidad preferida, se forman

a partir de la forma I de tadalafil y un coformador neutro, siendo ambos sólidos a

temperatura ambiente. La NFS obtenida de la combinación de estos sólidos está 15 constituida por un agregado en donde los componentes del fármaco y la molécula del

coformador neutro interaccionan a través de puentes de hidrógeno e interacciones tipo

Van der Waals. Las nuevas formas sólidas obtenidas en la presente invención ofrecen la

posibilidad de generar sólidos de principios activos con propiedades fisicoquímicas

mejoradas, como pueden ser mejor solubilidad, estabilidad o facilidad de flujo. 20

En la presente invención se partió de un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5

como por ejemplo, tadalafil.

Tadalafil se hizo reaccionar con una variedad de posibles coformadores probando 25 diferentes disolventes tales como tetrahidrofurano (THF), metanol (MeOH), acetona o

acetonitrilo.

Las estrategias de síntesis utilizadas para la obtención de las NFS de tadalafil fueron la

reacción de cristalización, el método de slurry y el método de molienda mecano-química. 30

En la presente invención se trabajó, entre otros, con los siguientes coformadores: ácidos

carboxílicos alifáticos, ácidos carboxílicos aromáticos, ácidos hidroxicarboxílicos

aromáticos, ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos, amidas heterocíclicas aromáticas,

derivados de aminoácidos, polifenoles, alcoholes como el xilitol y ácidos 35

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aminocarboxílicos aromáticos como el ácido 3-aminobenzoico. En los diversos ensayos

de la presente invención, se encontró una nueva forma sólida (NFS) que resultó estable

con el ácido 3-hidroxibenzoico. Esta NFS obtenida corresponde a un compuesto en

donde el coformador neutro posee un grupo hidroxilo y un ácido carboxílico, además

contiene al fenilo como parte de su estructura. 5

Adicionalmente y con el fin de delimitar la diversidad estructural de los coformadores que

generan cocristales, se llevaron a cabo otras reacciones, ahora con ácidos carboxílicos

alifáticos y aromáticos, como son los ácidos oxálico, succínico, adípico, maléico,

benzoico, ftálico y acetilsalicílico. Como resultado de trabajar con ácidos dicarboxílicos 10 alifáticos y aromáticos, no se obtuvieron NFS.

Además, se realizaron reacciones con ácidos monocarboxílicos aromáticos con un grupo

hidroxilo, como el ácido 2-hidroxibenzoico, el ácido 3-hidroxibenzoico, el ácido 4-

hidroxibenzoico, el ácido mandélico y el ácido 1-hidroxi-2-naftoico. En este caso se 15 obtuvieron NFS con el ácido 3-hidroxibenzoico y el ácido 4-hidroxibenzoico.

Otras reacciones se realizaron con ácidos monocarboxílicos aromáticos con dos y tres

grupos hidroxilos correspondientes al ácido vanilíco, ácido 2,3-dihidroxibenzoico, ácido

2,4-dihidroxibenzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido 2,6-dihidroxibenzoico, ácido 3,4-20 dihidroxibenzoico, ácido 3,5-dihidroxibenzoico y el ácido 3,4,5-trihidroxibenzoico también

denominado ácido gálico. En este caso se obtuvieron NFS con los ácidos 2,3-

dihidroxibenzoico, 2,5-dihidroxibenzoico y 3,4,5-trihidroxibenzoico. Sin embargo, no se

obtuvieron NFS con los ácidos 3,4-dihidroxibenzoico y 3,5-dihidroxibenzoico, lo que

refleja nuevamente que la formación de NFS no es predecible. 25

También se realizaron reacciones con coformadores hidroxicarboxílicos alifáticos, como

el glicólico, D-tartárico, L-tartárico, D,L-tartárico, meso-tartárico, D-málico, L-málico, DL-

málico y cítrico. En este caso se obtuvieron NFS con el ácido D-málico y el ácido L-

tartárico. 30

En otros casos para la obtención de NFS y para determinar si la sustitución de la función

alcohol por una amina influía en la obtención de NFS, se examinó la reacción del ácido 3-

aminobenzoico –en analogía al ácido 3-hidroxibenzoico-. En este caso no se obtuvo una

NFS. 35

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De igual forma y para determinar la formación de NFS con moléculas que contengan otro

tipo de donadores por puente de hidrógeno y además de grupos carboxílicos e hidroxilo,

se trabajó con aminoácidos como la L-glutamina, L-fenilalanina, L-serina, L-treonina y L-

tirosina. El resultado obtenido fue la no formación de NFS con estos coformadores. 5

También se realizaron reacciones con benzamidas como la picolinamida, nicotinamida e

isonicotinamida y alcoholes como el xilitol, los cuales tampoco generaron NFS.

Con fundamento en los resultados obtenidos para el tadalafil, es posible la formación de 10 cocristales con sildenafil y vardenafil a través de la formación de puentes de hidrógeno

intermoleculares e interacciones de Van der Waals de los principios activos con los

coformadores neutros, específicamente los que contienen grupos hidroxicarboxílicos.

Resultados de la obtención de NFS por diversos métodos 15

En la modalidad preferida se prepararon mezclas equimolares de tadalafil y los

respectivos coformadores, a las cuales se les adicionó una pequeña cantidad de

disolvente para formar un slurry, bajo agitación constante por 8 horas. Por este método

se realizaron diversas combinaciones posibles entre tadalafil, los coformadores y los 20 disolventes. El producto de estas reacciones fue caracterizado por medio del ensayo de

difracción de rayos X de polvos. Dicha prueba mostró la generación de NFS ya sea como

cocristales o como solvatos de los mismos. De los resultados de estas pruebas se

concluye que la formación de cocristales no es simple, ni predecible.

25 Los experimentos de slurry con ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos, tales como los

ácidos oxálico, succínico, adípico, maléico, benzoico, ftálico y acetilsalicílico en metanol o

acetonitrilo, evidenciaron por medio de un análisis de difracción de rayos X de polvos que

en todos los casos el sólido obtenido a través del método de cristalización de soluciones

saturadas corresponde exactamente al tadalafil y/o al coformador, es decir, no se 30 generaron NFS. Resultados similares se obtuvieron con los aminoácidos, alcoholes como

el xilitol, amidas y el ácido 3-aminocarboxílico.

Los procesos de cristalización efectuados con los ácidos hidroxicarboxílicos aromáticos

generaron diferentes resultados. Por ejemplo, la síntesis de NFS con los ácidos 3-35

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hidroxibenzoico y 4-hidroxibenzoico procede con los métodos de cristalización por slurry,

por molienda o reacción de cristalización empleando acetonitrilo como disolvente. La

fase obtenida con el ácido 3-hidroxibenzoico también se obtuvo de metanol. En cambio,

ninguna de las tres metodologías permitió obtener NFS con ácido 2-hidroxibenzoico.

Estos ensayos ponen de manifiesto que las reacciones de cristalización para formar 5 cocristales no son posibles de predecir.

Estas nuevas fases obtenidas se comprobaron principalmente con análisis de Difracción

de rayos X (XRD) de polvos (figuras 1 y 15) y espectro de infrarrojo (TF-IR) (figuras 2 y

17). En particular, para la fase obtenida con ácido 4-hidroxibenzoico, el espectro de IR 10 (figura 17) presenta una banda a 2250 cm-1 que corresponde a la banda vibracional del

grupo ciano, lo que sugiere la formación de un solvato de acetonitrilo. Para elucidar la

proporción estequiométrica que guardan los componentes del cocristal solvatado

obtenido, se llevó a cabo un análisis por Resonancia Magnética Nuclear de 1H (figura

20). Este estudio demuestra que el co-cristal solvatado con ácido 4-hidroxibenzoico tiene 15 una estequiometria 1:2:1 fármaco:coformador:disolvente (acetonitrilo). Finalmente, la

figura 16 muestra el resultado del análisis de calorimetría de barrido diferencial/análisis

termogravimétrico (DSC/TGA) de la NFS formada con tadalafil y ácido 4-hidroxibenzoico.

Por otra parte, con los ácidos dihidroxibenzoicos empleando acetonitrilo como medio de 20 reacción se obtuvieron NFS con los ácidos 2,3-hidroxibenzoico y 2,5-dihidroxibenzoico,

pero no se obtuvieron nuevas fases, por ejemplo, con los ácidos 3,5-dihidroxibenzoico,

3,4-dihidroxibenzoico y 2,4-hidroxibenzoico. Nuevamente, se demuestra que no es

posible predecir la formación de cocristales.

25 La síntesis de NFS con 2,3-dihidroxibenzoico procede con las tres metodologías de

síntesis mencionadas anteriormente. Sin embargo, con el ácido 2,5-dihidrobenzoico, la

reacción por slurry y mecano-química no parecen ser eficientes, pero sí se obtuvo NFS

con este coformador empleando el método de reacción de cristalización. La NFS de

tadalafil con el ácido 2,3-dihidroxibenzoico también se obtuvo utilizando THF como medio 30 de reacción.

Las NFS obtenidas de tadalafil con ácido 2,3-dihidroxibenzoico y con ácido 2,5-

dihidroxibenzoico se analizaron mediante Difracción de Rayos X (XRD) de polvos y el

espectro de infrarrojo (TF-IR). En la figura 3 se muestra el patrón de difracción de rayos 35

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14

X de polvos del cocristal de tadalafil con el ácido 2,3-hidroxibenzoico. En la figura 4 se

muestra el espectro de infrarrojo (TF-IR). En la figura 5 se muestra la unidad asimétrica

de la estructura cristalina del cocristal de tadalafil con el ácido 2,3-hidroxibenzoico,

obtenida con difracción de rayos X del monocristal. En las figuras 6 y 7 se presenta el

patrón de Difracción de Rayos X (XRD) de polvos y el espectro infrarrojo TF-IR del 5 cocristal de tadalafil con ácido 2,5-dihidroxibenzoico.

El ácido 3,4,5-trihidroxibenzoico también generó una NFS (Figura 8) en acetonitrilo. El

espectro de IR (figura 9) para esta fase sólida presenta una banda a 2250 cm-1 que

corresponde a la banda vibracional del grupo ciano, lo que sugiere la formación de un 10 solvato de acetonitrilo. El análisis por Resonancia Magnética Nuclear de 1H (figura 18)

demuestra que el co-cristal solvatado con ácido 3,4,5-trhidroxibenzoico tiene una

estequiometria 2:1:1 fármaco:coformador:disolvente (acetonitrilo).

En la cristalización por slurry, por molino y/o por disoluciones saturadas del coformador 15 en acetonitrilo para el caso de los ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos, se obtuvieron NFS

con el ácido D-málico y con el ácido L-tartárico, pero no con los ácidos D-tartárico, DL-

tartárico, meso-tartárico, L-málico y DL-málico, para estos últimos el patrón de difracción

del sólido obtenido coincide con el de tadalafil, poniendo de manifiesto la formación de un

ensamble molecular enantioméricamente selectivo. 20

La obtención de NFS de tadalafil con los ácidos D-málico y L-tartárico, se comprobó con

análisis de Difracción de Rayos X (XRD) de polvos (figuras 10 y 13) y espectro de

infrarrojo (TF-IR) (figuras 11 y 14). En la figura 12 se muestra la unidad asimétrica de la

estructura cristalina del cocristal de tadalafil con el ácido D-málico obtenida con difracción 25 de rayos X del monocristal.

El espectro de IR para la NFS con ácido tartárico (figura 14) presenta una banda a 2250

cm-1 que corresponde a la banda vibracional del grupo ciano, lo que sugiere la formación

de un solvato de acetonitrilo. Para elucidar la proporción estequiométrica que guardan 30 los componentes del cocristal solvatado, se llevó a cabo un análisis por Resonancia

Magnética Nuclear de 1H (figura 19). Este estudio demuestra que el co-cristal solvatado

con ácido L-tartárico tiene una estequiometria 2:1:1 fármaco:coformador:disolvente

(acetonitrilo).

35

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15

Nuevas Fases Sólidas obtenidas (NFS)

En la modalidad preferida de la presente invención, como resultado de la

experimentación se obtuvieron NFS de tadalafil. A continuación se mencionan algunos

ejemplos. 5

Combinación de tadalafil con un compuesto químico del tipo de ácidos hidroxicarboxílicos

alifáticos como ácido D-málico y L-tartárico.

Combinación de tadalafil con un compuesto químico de derivados de ácidos

hidroxicarboxílicos aromáticos, como ácido 3-hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, 10 ácido 2,3-dihidroxibenzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico y ácido 3,4,5-dihidroxibenzoico.

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5

10

15

20

1. Un com

y un co-for

en donde

dihidroxibe

ácido L-tar

estando el

dichos co-c

2. Un com

3-hidroxibe

3. Un com

2,3-dihidro

puesto form

rmador (Y):

el co-form

enzoico, ác

rtárico;

compuesto

cristales (T

puesto de c

enzoico.

puesto de c

oxibenzoico

mado por un

mador (Y)e

ido 2,5-dihi

o selecciona

:Y).

conformidad

conformidad

.

REIVIN

n inhibidor d

(T)

está selecc

idroxibenzo

ado entre c

d con la rei

d con la rei

16

NDICACION

de la fosfod

cionado ent

oico, ácido

co-cristales

ivindicación

ivindicación

NES

diesterasa t

+ Y

tre ácido 3

3,4,5-trihidr

(T:Y) y solv

n 1, en dond

n 1, en dond

ipo 5 –tada

3-hidroxibe

roxibenzoic

vatos, hidra

de el co-for

de el co-for

alafil- de fór

nzoico, ác

co, ácido D-

atos y polim

rmador (Y) e

rmador (Y) e

mula (T)

ido 2,3-

-málicoy

orfos de

es ácido

es ácido

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17

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el co-formador (Y) es ácido

2,5-dihidroxibenzoico.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el co-formador (Y) es ácido 5 3,4,5-trihidroxibenzoico.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el co-formador (Y) es ácido

D-málico.

10 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el co-formador (Y) es ácido

L-tartárico.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde la proporción molar de

tadalafil:co-formador:disolvente es de 2:1:1. 15

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde la proporción molar de

tadalafil:co-formador:disolvente es de 2:1:1.

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, en donde el 20 solvente es acetonitrilo.

11. Uso del compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de una composición

farmacéutica útil para inhibir la fosfodiesterasa tipo 5.

25 12. Uso del compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de una composición

farmacéutica útil para el tratamiento de la disfunción eréctil y para el tratamiento de la

hipertensión arterial pulmonar.

13. Un proceso de obtención de co-cristales del compuesto según la reivindicación 1, 30 caracterizado porque se obtiene por molienda, cristalización de soluciones saturadas y/o

transformación de fase sólida (slurry).

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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA

21 N.º solicitud: 201590001

22 Fecha de presentación de la solicitud: 06.07.2013

32 Fecha de prioridad: 06-07-2012

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : C07D471/14 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría

56 Documentos citados

Reivindicaciones

afectadas

X

X

A

WO 2010099323 A1 (THAR PHARMACEUTICALS) 02.09.2010, todo el documento, en particular reivindicaciones 4,7; ejemplos. D R WEYNA et al., Cryst. Eng. Comm, 04.2012, vol 14, págs 2377-2380. "Crystal engineering of multiple-component organic solids: Pharmaceutical cocrystals of tadalafil with persistent hydrogen bonding motifs", todo el documento. N SCHULTHEISS et al., Crystal Growth & Design 2009, vol 9, nº 6, págs 2950-2967. "Pharmaceutical cocrystals and their physicochemical properties"

1-5,8,10-13

1-5,8,10-13

1-13

Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica

O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud

El presente informe ha sido realizado 6 para todas las reivindicaciones

� para las reivindicaciones nº:

Fecha de realización del informe

23.03.2015

Examinador

M.P. Fernández Fernández

Página

1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201590001

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07D Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, ESPACENET, CAS

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201590001

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 23.03.2015 Declaración Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Reivindicaciones 1-13 SI Reivindicaciones NO Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Reivindicaciones 6,7,9 SI Reivindicaciones 1-5,8,10-13 NO

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986). Base de la Opinión.- La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201590001

1. Documentos considerados.- A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

Documento Número Publicación o Identificación Fecha Publicación D01 WO 2010099323 A1 (THAR PHARMACEUTICALS) 02.09.2010 D02 D R WEYNA et al., Cryst. Eng. Comm, 04.2012, vol 14,

págs 2377-2380. "Crystal engineering of multiple-component organic solids: Pharmaceutical cocrystals of tadalafil with persistent hydrogen bonding motifs", todo el documento.

04.2012

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La solicitud se refiere a un compuesto, reivindicaciones 1-10, de fórmula definida en la reivindicación 1, formado por tadalafilo y un coformador. El coformador se selecciona entre ácido 3-hidroxibenzoico, 2,3-dihidroxibenzoico, 2,5-dihidroxibenzoico, 3,4,5-trihidroxibenzoico, ácido D-málico y ácido L-tartárico. Las reivindicaciones 11-12 se refieren al uso del compuesto anterior para la elaboración de una composición farmacéutica para inhibir la fosfodiesterasa tipo 5 y la reivindicación 13 al procedimiento de obtención por cristalización. El documento D1 divulga un compuesto cristalino que comprende tadalafilo y un coformador, éste puede ser ácido 4-hidroxibenzoico (ver reivindicaciones 4, 7, 13 y 14 de D1) o esteres del mismo, el procedimiento para obtener estos compuestos, ver página 6 y ejemplos 2 y 3 de D1 y la composición farmacéutica que los comprende en las reivindicaciones 8, 15 y 16. Teniendo en cuenta el estado de la técnica divulgado en D1 pueden considerarse nuevas las reivindicaciones 1-5, 8 y 10-13 pues el coformador no es el ácido 4-hidroxibenzoico, pero no se consideran inventivas, pues un técnico en la materia podría deducir la conveniencia de introducir grupos -OH adicionales en el coformador (ácidos di o tri hidroxibenzoicos) con objeto de estudiar la variación de la interacción intermolecular de los grupos ácido e hidroxilo con la molécula de tadalafilo al introducir uno o dos grupos -OH adicionales. Respecto a las reivindicaciones 6, 7 y 9, en las que se utiliza un ácido dicarboxílico alifático, se consideran nuevas e inventivas, pues no se ha encontrado divulgado el uso de estos coformadores en el estado de la técnica. En D1, ver reivindicaciones 4, 5 y 6, se divulga la utilización de ácido oxálico como coformador pero la utilización de los ácidos málico y tartárico se considera inventiva pues se introducen grupos -OH en el diácido alifático cuyo efecto no se ha divulgado con anterioridad, además no sería obvio hacer extensivo el comportamiento como coformador de hidroxiácidos aromáticos a alifáticos. El documento D2 divulga cocristales de tadalafilo con ácido 4-hidroxibenzoico, ver figura 1, en el que se divulga además la preparación de los cocristales por molienda, cristalización y slurry utilizando acetonitrilo como disolvente, ver en D2 página 2379 columna izquierda. Se concluye que las reivindicaciones 1-5, 8 y 10-13 de la solicitud carecen de actividad inventiva y las reivindicaciones 6, 7 y 9 son nuevas e inventivas, de acuerdo con lo establecido en los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.

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