Mutación y agentes mutágenos

agentes teratogénicos

Dra. R. Eréndira Medina ReyesDra. R. Eréndira Medina ReyesR1 GyOR1 GyO

Mutación:

• Cambios en la estructura del ADN que ocurren durante su replicacion y son heredables.

– GENOMICA– CROMOSOMICA– GENICA

M u t a c i ó n

Antecedentes históricos– Hugo de VriesHugo de Vries . 1901

• cambios bruscos en los caracteres de una especie .

– Thomas Hunt Morgan:Thomas Hunt Morgan:• Mosca Drosophila

• Variaciones alélicas de los genes son mutaciones del gen más primitivo … gen silvestre.

M u t a c i ó n

• Replicación del ADN :– Muy precisa– No perfecta

Mutación

• Estirpe celular afectada:– Somáticas… Mosaico

• Genotipo silvestre• Genotipo mutado

– Germinales• Cambio heredable

Cancer

Malformaciones congénitas

Mutación

• Según el mecanismo que provoca el cambio en el material genético… tres tipos de mutaciones

– Cariotípicas o genómicas

– Cromosómicas

– Génicas o moleculares.

↓ ↑de cromosomasReordenamiento y cambio estructuralNucleótidos de un gen

Mutación

• Tendencia actual – Mutaciones: génicas…

– Resto… aberraciones cromosómicas.

• Alteran la secuencia de nucleótidos del ADN

– 1 sola base… suficiente para modificar código genético

– Sustitución:Sustitución: a. Transición: purina purina… pirimidina pirimidinab. Transversión purina pirimidina

DeleciónDeleción: Se pierde y no se sustituye

Inserción: Adición de nucleótidos.

Mutaciones génicas o moleculares

Mutaciones génicas o moleculares

Inversión de nucleótidos Giro de 180 grados… dos segmentos de

nucleótidos de hebras complementarias se invierten e intercambian.

Mutaciones génicas o moleculares

– Exones… secuencia codificadora• Mutacion de sentido erroneo: glutámico por valina• Mutacion sin sentido: sustitución de un aa y

transforma en codon de detención… termina la traduccion del gen.

– Intrones… secuencia no codificadora• Secuencias reguladoras• Disminucion o ausencia de transcripcion.• Corte y empalme defectuoso de secuencias

intermedias… el producto del gen no se sintetiza.

Mutaciones génicas o moleculares

• Mutaciones por desplazamiento del marco– Inserciones y deleciones.– Modifican el marco de lectura del ADN– Sintesis de proteína anormal

Mutaciones génicas o moleculares

• Mutaciones amplificación de tres nucleotidos– Inserciones y deleciones.– Modifican el marco de lectura del ADN– Sintesis de proteína anormal

Mutaciones cromosómicas

• Mutación por inversión. • Mutación por deleción • Mutación por duplicación. • Mutación por translocación

Mutaciones cariotípicas o genómicas

• Poliploidía.

• Haploidía.

• Aneuploidía.

Mutaciones por causalidad

• Espontáneas

• Inducidas:– Radiación ionizante: Rayos X– Radiación no ionizante: UV– Mutágenos químicos: 5-bromouracilo, cafeína,

nicotina, alquilantes, benzopirenos…– Agentes biológicos: virus

Consecuencias fenotípicas

• Mutaciones morfológicas• Afectan al fenotipo del individuo.

• Mutaciones letales• Produce la muerte del individuo. Suelen ocurrir en genes esenciales,

imprescindibles para la supervivencia.

• Mutaciones condicionales• Son aquellas que sólo presentan un fenotipo en ciertas condiciones

determinadas, por ejemplo, de temperatura (mutaciones termosensibles y criosensibles).

• Mutaciones bioquímicas• Pérdida o cambio de alguna función bioquímica, como una actividad enzimática.

Consecuencias fenotípicas

• Mutaciones de pérdida de función– Suelen ser recesivas

• Mutaciones de ganancia de función– Puede producir una nueva función al gen, generando un

fenotipo nuevo. Si ese gen mantiene la función original, o si se trata de un gen duplicado, puede dar lugar a un primer paso en la evolución.

• Mutaciones silenciosas– No provocan cambio en el fenotipo ya que la base q se está

cambiando en un triplete da origen a otro triplete de bases q codifica para el mismo aminoacido

TeratogénesisCambios fisiológicos

maternos propios del

embarazo

Modificaciones

farmacocinéticas

Variación del

efecto

farmacológico.

Altera

Control de la enf.

Bienestar fetal

Modificación Efecto

↓ Velocidad de vaciamiento gástrico↓ Motilidad intestinal

No existen cambios clínicos importantes en la absorción tras administración vía oral.

Hiperemesis gravídica Administración vía oral no confiable. Puede ser necesaria la administración parenteral.

↑ Agua Corporal Total↑ Volumen plasmático 50%

↑ la distribución de fármacos en compartimientos acuosos.=

↓ [ plasmática] de los fármacos . Efecto dilucional, Requirere mayores dosis.

↓ [ Albúmina ] plasmática ↑ la fracción libre del fármaco=

↑ la disponibilidad del fármaco para su depuración materna o para sutransferencia placentaria.

↓ la unión de fármacos a proteínasplasmáticas.

Por competencia con ligandos endógenos (Ácidos grasos libres)

↑ [ Progesterona ] Estimula sistemas metabolizantes.

Flujo sanguíneo hepático no seModifica.

Metabolismo hepático sin modificaciones

↑ Flujo sanguíneo renal 50% ↓ la vida media de fármacos cuya depuración es principal o exclusivamente renal.=

↑↑ la velocidad de eliminación

Efecto colestásico.Favorecido por los estrógenos.

↓ la eliminación de fármacos cuyo metabolismo es predominantemente biliar.

T e r a t o g é n e s i s

• Toxicidad fetal. Cualquier etapa del embarazo, no sólo en el primer trimestre.

• Malformación congénita. Distorsión de la morfología o función normal.– 3 a 5% de todos los nacimientos. < 10% Teratógenos.– Mayoría. Se desconoce. Fármaco + factores ambientales

y/o factores genéticos.

T e r a t o g é n e s i s

• Teratógeno.

• Afecta el desarrollo embrionario o fetal …

• Alteración permanente de la forma o función normal.– Biológicos. Físicos. Químicos.

T e r a t o g é n e s i s

• Desarrollo gestacional.– Preimplantatorio. 14 días posteriores a la concepción.

Fenómeno “ Todo o Nada “ = Daño masivo y muerte del producto ó daño mínimo y reparación + recuperación completa.

– Embrionario. 3a a 8a SDG. Mayor vulnerabilidad (organogénesis). Malformaciones estructurales

– Fetal. 9a SDG hasta el nacimiento. Maduración y desarrollo funcional. Defecto funcional

• Excepto sistema nervioso central y sistema ocular.

Periodo crítico de exposición

ETAPA PREIMPLANTATORIA EMBRIONARIA FETAL

Proceso delDesarrollo

División celular Diferenciación celulary organogénesis

Diferenciación histológicay desarrollo funcional.

ConsecuenciaTeratológica.

Muerte Prenatal. AnormalidadesMorfológicas

Mayores

Defectos funcionales.Anormalidades morfológica

Menores.

SusceptibilidadTeratogénica

Por lo general, NOExiste.

Efecto “Todo o Nada”

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

C O R A Z Ó N

EXTREMIDADES ↑

O J O S

EXTREMIDADES ↓

DIENTES

PALADAR

GENITALES EXT

AUDITIVO

Edad gestacional(Semanas)

1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20-36 38

Mecanismos de teratogenicidad

Mecanismo Patogenia Vías comunes Defecto final

Mutación génica.Muerte celular excesiva

Muerte celular reducida

Interacción celular Anormal

Biosíntesis reducida

Movimiento morfogenéticoImpedido. (No migración)

Ruptura mecánica deTejidos. (Invasión de materiales extraños oacumulación de líquido tisular o sangre)

Daño celular o tisular demostrable.

Células o productoscelulares escasosnecesarios para la

morfogénesis ymaduración funcional

Desequilibrio en losProcesos de desarrollo y

diferenciación.

Morfogénesis anormal

Maduración funcionalAnormal.

Carcinogénesis

Muerte fetalRetraso del crecimiento

intrauterino

Disfunción neonatal(sordera)

Anomalías del comportamiento

Discapacidad mental

Fractura cromosómicaNo disyunción.

Interferencia mitótica

Alteración en la integridad

o función de los ácidosnucleicos

Carencia de precursoreso sustratos normales

Alteración de las fuentesde energía.

Modificaciones en lasCaracterísticas de las

Membranas.

Desequilibrio osmolar

Inhibición de enzimas.Varios mecanismos. Especificad farmacológica.

Teratogenicidad• Predisposición genética.

– Citoprotección (dismutasa superóxido; reductasa y peroxidasa de glutation; deshidrogenasa glucosa – 6- fosfato) y reparación fetales (gen supresor de tumor p53) inadecuados

– Elevada tasa metabólica fetal anormal, donde la bioactivación en tejidos fetales de un agente proteratógeno (isoenzimas P450) , sería mayor a su eliminación.

Teratogenicidad

– Presencia de metabolitos reactivos (radicales libres o electrófilos) aunada a una tasa de desintoxicación (glutatión e hidrolasa de epóxido) y/o eliminación (glucuronosil transferasa) disminuida.

– Una compleja interacción entre todos los anteriores.

Categoría del riesgo de teratogenicidad de los medicamentos

en el embarazo. (FDA– A : Los estudios clínicos controlados en humanos no mostraron riesgos fetales.

– B : No hay estudios clínicos bien controlados en humanos que demuestren riesgo para el

feto. Se acepta su uso durante el embarazo.

– C : Existen efectos adversos fetales en trabajos en animales, sin información disponible

en seres humanos.

– D : Existe evidencia de riesgo fetal en humanos, sin embargo se considera que los

Beneficios de estos superan los riesgos.

– X : Los riesgos fetales comprobados superan cualquier beneficio terapéutico.

Contraindicación absoluta durante el embarazo

Regrese a mi casa, se suone que mis papas me estan ayudando a mis gastos, pero en teoria todo se los debo, entiendo que el posgrado no incluye en mi esducaciòn, pero si no tengo con que mantenerme porque son tan…. No se… eso que hacen… supongo que es independencia, pero solo economica, porque de todo lo demas sigo dependiendo de ellos….

Criterios de teratogenicidad1. Exposición comprobada durante un momento crítico del desarrollo prenatal.

2. Hallazgos compatibles en dos o más trabajos epidemiológicos de alta calidad.• Reporte de casos clínicos.

3. Delineamiento cuidadoso de las malformaciones, o síndromes específicos.

4. Exposición ambiental poco frecuente + malformación poco frecuente.

5. Teratogenicidad en animales no es concluyente para la población humana

6. Asociación consistente. Población expuesta : mayor frecuencia de defectos

7. Efecto dosis – respuesta. A mayor dosis, mayor riesgo o gravedad de los efectos.

8. Deberá ser reproducible en otras poblaciones y con otros métodos

1 a 4 se consideran esenciales.

TERATÓGENOS CONOCIDOSFármaco Efecto teratogénico

Aminopterina, Metotrexato Malformaciones SNC, y extremidades

IECAS Disgenesia renal tubular.Insuficiencia renal en neonatos.Trastornos en la osificación del cráneo.

Anticolinérgicos Íleo Meconial Neonatal.

Propiltiouracilo, *Methimazole Bocio fetal y neonatal, hipotiroidismoAplasia cutis

Carbamazepina Defectos del tubo neural

Ciclofosfamida Malformaciones del SNCCarcinogénesis

Danaxol y otras drogas androgénicas

Virilización en fetos femeninosCrecimiento genital masculino anormal

DietilestilbestrolEstrógeno sintético

Adenocarcinoma Vaginal en la pubertadDefectos genitourinarios en fetos femeninosy masculinos

TERATÓGENOS CONOCIDOS

Hipoglucemientes Hipoglucemia neonatal

Litio Malformación de EbsteinMalformaciones cardiovasculares.

AINES Constricción del conducto arterioso fetalPersistencia posterior de la circulación fetalDisminución del volumen de líquido amniótico

Parametadiona(Antiparasitario)

Defectos del SNC .Defectos faciales

Fenotoína y derivados Defectos craneofacialesMalformaciones de las extremidadesDeficiencia mental

Barbitúricos, opióides,benzodiacepinas

Síndrome de abstinencia neonatal.Hipotonía neonatal.

TERATÓGENOS CONOCIDOSRetinoides y derivados.Isotreonina, Etretinato

Malformaciones craneofaciales. Hipertelorismo ocular,Orejas pequeñas, agenesia o estenosis del conductoAuditivo externo, afección de huesos faciales y craneales,Paladar hendido.Malformaciones cardiacas: conotroncales.Defectos en SNC: hidrocefalia.

Tetraciclinas Cambios en la coloración de los dientes deciduales (amarillo – marrón)Alteran el crecimiento óseo al depositarse en los huesoslargos del feto

Ácido valproico Espina Bífida en región lumbosacra.Alteraciones faciales menores

Warfarina Hipoplasia nasalEpifisis vertebrales y femorales punteadasCrecimiento dismórfico

Talidomida. Afecta los derivados mesodérmicos: extremidades (ameliao focomelia. Orejas, sistema cardiovascular y musculatura intestinal

PREVENCIÓN DE LA EXPOSICIÓN A TERATÓGENOS

• Prescribir únicamente si es realmente necesario. – Dosis eficaz mínima de un solo agente – Interrumpir el tratamiento a la brevedad posible

• Evitar fármacos nuevos en el mercado o disponibles desde un periodo de tiempo relativamente breve.– Escasa información disponible sobre efectos adversos en

el feto humano.

PREVENCIÓN DE LA EXPOSICIÓN A TERATÓGENOS

• Evitar el uso de fármacos disponibles sin prescripción

médica, así como los remedios caseros.– Considerable toxicidad Fetal

• Métodos anticonceptivos a base de hormonas inyectables o como implantes– Minimizan el riesgo de embarazo.– Administración de agentes teratógenos.

Bibliografía• 1. FARMACOLOGÍA PERINATAL. Principios de farmacología Médica. Kalant Harold.

Ed. Oxford University Press. 6a Edición. 2003. Págs. 807 – 16

• 2. ALTERACIONES QUE PROVOCAN LOS MEDICAMENTOS EN EL EMBARAZO, PARTO Y LACTANCIA. Farmacología clínica. Uriarte Bonilla. Ed. Trillas. 2003. Págs. 41 – 54

• 3. TERATOLOGÍA, FÁRMACOS Y MEDICAMENTOS. Williams, Obstetricia. Cunningham Gary F. et al. Ed. Panamericana. 21a edición. 2001. Págs. 859-83

• 4. TERATOGÉNESIS QUÍMICA. Principios de farmacología Médica. Kalant Harold. Ed. Oxford University Press. 6a Edición. 2003. Págs. 870-87

• 5. DRUGS IN PREGNANCY. Koren Gideon. Et al. N Eng J Med 1998; 338; 16: 1128 – 37

• 6. Genética en medicina

•  Escrito por Margaret W. Thompson,Robert L. Nussbaum,James Scott Thompson