Mujer que acude a Urgencias con parestesias…

“Hipoparatiroidismo Primario”

Rogelio García CentenoServicio de Endocrinología y Nutrición.

H. Gral. Universitario Gregorio Marañón.

Caso Clínico:

• MC: ♀37 años que acude a urgencias por nuevo episodio de

- sensación de parestesias peribucales y perioculares

- sensación de quemazón torácico- Hipersudoración- Claro signo de Trousseau +.

- Mujer de 37 años: ingresó en Neurología en Feb.-08. J.C.: Neuropatía abducens 2ª muy posiblemente a hipocalcemia, presentando en TAC y RMN calcificaciones intracraneales múltiples. En dicho ingreso presentó cuadro de diplopía de 48 horas de evolución, asociando disfagia, disfonía intermitente, con visión doble en la mirada lateral derecha, espasmos carpo-pedales.

- Se puso IC a Nefrología: Ca: 6.4, P: 6.8, PTH<3. Se comenzó tto con Mastical® 2-2-2, Rocaltrol® 0.25 mcg/48h, Pepsamar® (1-1-1) y Renagel®(1-0-1)

- Alta con PTH<3, Ca: 8.3, P:5.8. JC: Hipoparatiroidismo Primario. Revisión en C.Endocrino.

- En nuestras Consultas: La paciente refiere comienzo de sintomatología desde hace 3-4 años consistiendo en mialgias, parestesias peribucales y en ambos miembros superiores, y en algunas ocasiones dolores en ambas manos, que hasta el último ingreso le habían dx de “Crisis de Ansiedad”, “Contractura cervical…”

- A pesar de tto persiste con sensación de hormigueo y quemazón, se le saca nueva analítica….

Reingreso (Abril - 08) Anamnesis:

• Desde hace 1 semana comienza con sensación de opresión y quemazón torácico a nivel de la musculatura intercostal como en ingreso previo.

• Hipersudoración importante• Sigue presentando Trouosseau + y clara

sensación de parestesias al tomarle la TA.• Refiere astenia, somnolencia, hábito estreñido.• Resto sin datos patológicos.

A. Personales:- No HTA, no DM, no DL, no alergias conocidas.- Exfumadora desde hace un año. - Virus hepatitis A en la infancia. - Urticaria crónica recurrente dx en el 2002 ( con

brotes de lesiones papulares eritematosas pruriginosas, en ocasiones induradas , de 24 a 36 horas de duración, que ceden con hiperpigmentación residual).

- Qx de cataratas bilateral hace un año.- Estrabismo convergente leve en la infancia .

ANTECEDENTES FAMILIARES

• Hija de consanguíneos en 2º grado.

• Madre diagnosticada de miastenia gravis • Toda la familia, padre, madre y hermanos

presentan déficit de alfa-1 antitripsina, presentando los 2 hermanos asma y bronquiectasias.

Expl.Física:• TA:100/50 mm Hg. Consciente y orientada .

Normocoloreada, con cierta hipopigmentación únicamente en la cara que corresponden a lesiones de vitíligo.

• CyC: No exoftalmos, no defectos de pares craneales, pérdida de 5 piezas dentales e importante disminución del esmalte del resto. Múltiples aftas orales y en mucosa yugal. No bocio.

• A.P: Buen mvc A.C: rítmica y sin soplos, 80 lpm.• Abdomen normal. Mbs infs sin edemas. • NRL: PC normales. F y S conservada en todas las

extremidades. ROT +.• Pelo y uñas muy frágiles y quebradizas.• Piel hipersensible al roce, con zonas de eccema de

contacto. No zonas de hiperpigmentación.

• Analítica en urgencias 25-4-2008:Ca 6,9, Mg 2,3, P 6,9, Ca iónico:0.74

• En planta:- Hemograma normal. - G.Venosa: ph:7.33, Bic:27.- Bioquímica:Albúmina 4.6, Na: 146, K: 3.8, Ca:

6.1,Ca iónico: 0.61 P:6 , Mg:2.2, Resto normal.- Revisando analíticas de Instituto oftálmico Ca:5.

Despistaje de SPA:• Se pide perfil hormonal:- T4L:0.6, 0.8 TSH:0.96,1.29 - PTH <3, 12, 20. Cortisol 21, 22.7- ACTH: 60.6 PRL: 8 DHEA-S:84- 25HidroxiVitD:16.8 Calcitonina:<7.7

Osteocalcina:2.8- Estradiol: 19 FSH: 7 LH: 13- ACS: AntiTG, Anti TPO, AntiTSI, Acs Enf.

Celiaca, Antiadrenales, ANCAS , Antifosfolípido NEGATIVOS

P.Complementarias:

• ECG: Ritmo sinusal con QT ligeramente prolongado 40mseg. T invertida en V1-V3

Rx Tórax:

• Discreta pérdida de altura cuerpo vertebral dorsal medio. No se detectan alteraciones en parénquima pulmonar ni mediastínico.

- ECO abdomen:(2/08)

- Riñones ecográficamente normales, sin evidencias de litiasis.

- TAC Craneal(2/08): Calcificaciones en sustancia blanca cerebelosa, también en n caudado, n pálido, bilateralmente, tálamo, además de la unión cortico -subcortical de ambos hemisferios cerebelosos

TAC Craneal:

RMN

Sagital T1

Sagital T1

RMN

Axial FLAIR

Axial mapa ADC

- Densitometría: osteopenia en la columna lumbar -1.8ds y normalidad del cuello femoral -0.2ds en la escala T.

Evolución en planta:• Se presenta dificultad en el manejo terapéutico

de la paciente, ya que se le administra inicialmente v.o:

- Mastical® 3-3-3, Pepsamar®: 2-2-0-2, Renagel® 1-1, Rocaltrol ® 0.25mcg/48h

- Con este tratamiento la paciente necesita 3 amp gluconato cálcico iv cada 2-3 días.

- Presentando siempre cifras de Ca: 5.5-6.9 y Ca ionico: 0.61-0.79 manteniendo fósforo 5.8-7.3 y Mg siempre niveles normales 1.9-2.2

Ideas para optimizar tratamiento:1º Planteamos posibilidad de añadir Tiazida para

retener una supuesta pérdida de Ca urinario. Pedimos Ca y P en orina 24h, y sorprendentemente: Ca:161 (100-300) y P: 79 (400-1300)repetidas veces. Resto normal. Además presenta siempre TA 100/50 mm Hg. Por lo que se desestima tto.

2º Intentamos reducción progresiva de quelantes del fósforo (hidróxido de Aluminio) que pueden estar quelando el Carbonato cálcico, y que en HPP1º se debería de corregir al hacerlo el calcio. Pero comienza a subir P plasmático.

3º Despistaje de Malabsorción intestinal: Test de D- Xilosa en sangre 120mins: 46 (30-1000), Orina: 11% (22-33%). Acs anticeliaquía negativos. P. Inmediatos en heces….?: Posible malabsorción intestinal asociada. Será revisada en C. Digestivo.

4º Retiramos Omeprazol® y Anticonceptivos orales, por si interfieren en absorción. A pesar de que Estrógenos en teoría favorecen la absorción de Calcio.

5º Añadimos tto con Mg por si tuviera déficit tisular.

• 6º Pensamos la posibilidad de intentar tto con Teriparatide®, si con tto a dosis tan altas no fuera suficiente para mantener niveles aceptables de Calcio y fósforo.

• 7º LO MÁS IMPORTANTE!!! BUENA DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS PARA QUE NO INTERACCIONEN ENTRE ELLOS Y CON LAS COMIDAS:

• Mastical® 4-4-4(Separado de las comidas 2-3 h)(11h-17h-24h).

• Rocaltrol® 0.75mcg/24h• Renagel® 800mg (2-2-1)(Con comidas)• Pepsamar® 233mg (2-2-2)(Inmediato tras

comidas)• Magnesio BOI ®1 comp /día

Tras cambios en tto:• Paciente asintomática, presentando calcio

7.5-8.3, Ca iónico: 0.87, fósforo: 5.5-7.3. Niveles estables desde el día 20/4 hasta el Alta 2/5 sólo con tto v.o, sin necesitar i.v.

• Plan: - Revisión en nuestras consultas en 15 días.- Pedir cita en C. Digestivo.- Irá siempre identificada con JC:

Hipoparatiroidismo 1º.

Futuro:

- TTO con teriparatide® ????- Se debería hacer análisis genético??- Estudio familiar????

Revisión del tema….

• Definición Hipoparatiroidismo.• Etiología.• Síntomas.• P.Complementarias.• SPA.• Actitud terapéutica.

Definición Hipoparatiroidismo:• Es el cuadro clínico ocasionado por la falta de

hormona paratiroidea.

• Cursa con hipocalcemia, hiperfosfatemia y calcitriol y PTH bajos.

• “Parathyroids, bone and mineral metabolism” Dina E. Greena and Solomon Epsteina,b. Current Opinion in Endocrinology & Diabetes 2006, 13:503–508 AMount Sinai School of Medicine, New York, USA and Doylestown Hospital,Doylestown, Pennsylvania, USA

Causas HipoPTH Primario:• ADQUIRIDO:

– Postquirúrgico.– Hipomagnesemia.– HipoPTH idiopático: Poco frecuente.

- Defecto aislado de la función paratiroidea- Autoinmune: HipoPTH asociado a otras

endocrinopatías (SPA tipo1 o APECED: Autoinmune Polyendocrinopathy-candidiasis-Ectodermal Dystrophy)

– Enfermedades infiltrativas: Granulomas, metástasis, Wilson, Hemocromatosis…

• “Parathyroids, bone and mineral metabolism” Dina E. Greena and Solomon Epsteina,b. Current Opinion in Endocrinology & Diabetes 2006, 13:503–508 AMount Sinai School of Medicine, New York, USA and Doylestown Hospital,Doylestown, Pennsylvania, USA

Causas HipoPTH Primario:• CONGÉNITO:

– Hipocalcemia AD: Mutación del gen del R del Calcio. Hipocalcemia leve-moderada, hipercalciuria elevada, PTH ligeramente disminuida.

– Sd DiGeorge: Agenesia paratiroides, hipoplasia tímica, malformaciones cardiacas y faciales y alteraciones en el desarrollo psicomotor.

– HipoPTH familiar por mutación en el gen de la PTH. AD, AR , o ligado al X.

– Sd Kearn Sayre: hipoPTH, degeneración retiniana, bloqueo cardiaco, ataxia, oftalmoplejía externa y miopatía. Herencia mitocondrial.

• “Parathyroids, bone and mineral metabolism” Dina E. Greena and Solomon Epsteina,b. Current Opinion in Endocrinology & Diabetes 2006, 13:503–508 AMount Sinai School of Medicine, New York, USA and Doylestown Hospital,Doylestown, Pennsylvania, USA

Síntomas:• Parestesias periorbiculares y peribucales, también en manos y pies • Calambres musculares • Dolor en la cara, piernas y pies • Dolor abdominal • Pelo reseco • Uñas quebradizas • Piel seca y escamosa • Disfonía• Prurito• Esmalte de los dientes debilitado en los niños • Espasmos musculares-tetania que puede conducir a espasmos de la laringe con

dificultad para respirar • Convulsiones o ataques, coreoatetosis, síntomas extrapiramidales, parkinsonismo…

• Pueden presentar:– Menstruación dolorosa – Disminución del conocimiento – Nerviosismo excesivo– Pérdida de la memoria– Cambio de personalidad o cambio en el estado de ánimo

- Marx SJ. Hyperpararthyroid and hypopararthyroid disorders. N Engl J Med 2000; 343: 1863.- Thakker RV. Genetic developments in hypopararthyroidism. Lancet . 2001; 357:974.

Otras Posibles complicaciones:• Tetania, convulsiones e incluso laringoespasmo.• Renales: Nefrocalcinosis, nefrolitiasis, insuf. renal

crónica.• Neurológicas: Calcificaciones cerebrales, sobre todo en

núcleos de la base, provocando coreoatetosis, convulsiones, alteraciones del comportamiento, parkinsonismo…¹

• Cardiológicas: Arritmias, bloqueos cardiacos, QT prolongado, Insuficiencia cardiaca…²

• Calcificación del cristalino: Cataratas.

¹Fujita T. Mechanism of intracerebral calcification in hypoparathyroidism. Clin Calcium 2004;14:55–7 ²José Lam E, Patricio Maragaño L, Bárbara Lépez Qa, Loreto Vásquez Na. Hypocalcemic cardiomyopathy secondary

to hypoparathyroidism after a thyroidectomy. Report of one case

Exploración física:• Anamnesis: Edad, sexo, antecedentes familiares de

hipoparatiroidismo, alteraciones iónicas, enfermedades hereditarias o autoinmunes…

• Expl. Física cuidadosa: TA, coloración de piel y mucosa, facies, bocio, pelo y uñas, dentadura…

• Signos típicos: • CHVOSTEK en el que al percutir el lateral de la cara por delante del

oído, se contrae el músculo lateral de la cara y los músculos del labio superior del lado estimulado.

• TROUSSEAU: en el que al ponerse el manguito de toma de Presión Arterial, 10 mm. HG por encima de la presión arterial sistólica durante 3 minutos se produce un espasmo de la mano al flexionarse la muñeca y la articulación entre la palma y los dedos, mientras que las articulaciones que están entre los dedos están en extensión y el pulgar y los dedos están hacia dentro.

Signos y exámenes:

• Laboratorio:• Nivel de calcio sérico bajo • Nivel de fósforo sérico alto • Nivel de hormona paratiroidea sérica bajo • Nivel de magnesio sérico bajo (posible) • Calcio en orina de 24h aumentado. • Fósforo en orina de 24h disminuido.• Calcio ionizado en la sangre disminuido

Perfil hormonal:• Habrá que realizar un screening hormonal ante un

posible SPA: Ca, P, Mg, Na, K, ALT, Glucemia en ayunas, PTH, cortisol y ACTH basales, TSH, FSH, LH y Estradiol, Testosterona.

• Detección de Acs: antipancreáticos, antitiroideos, antiinsulina, antiadrenales, antiendomisio y antitransglutaminasa, antiparietales, Anti R Ca…

- “The Calcium-Sensing Receptor is a Target of Autoantibodies in Patients With Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1 “ Clin Endocrin Metab. First published ahead of print March 20, 2007 as doi:10.1210/jc.2006-2466

- “Antibodies cytotoxic to bovine parathyroid cells in autoimmune hypoparathyroidism” Proc. Nati. Acad. Sci. USA Vol. 83, pp. 8366-8369, November 1986 . Medical Sciences

- “Autoantibodies to the Extracellular Domain of the Calcium Sensing Receptor in Patients with Acquired Hypoparathyroidism” Yangxin Li, et al.. JClin Invest. Volume 97, Number 4, February 1996, 910–914

Análisis genético:

• Alteración en el gen regulador autoinmunitario del CRM21q22.

• Mutación en el gen del R del Calcio.

• Mutación en el gen de la PTH.

• Cualquier otra alteración genética.

Otras pruebas complementarias• ECG: Puede

presentar alteraciones de conducción.

• QT prolongado. T invertida, Bloqueos cardiacos…

• Riesgo de arritmias ventriculares y PCR.

Otras pruebas complementarias• Rx Tórax: Por si

presenta anomalías congénitas asociadas, calcificaciones óseas, de partes blandas, del árbol traqueo – bronquial…

• Rx ósea.

Otras pruebas complementarias:

• Densitometría ósea.

• ECO abdomino - pélvica.

• EEG

• ECOCARDIOGRAMA.

Otras pruebas Complementarias:

• TAC/RMN craneal.

Otras pruebas Complementarias:

• Ante un HipoPTH idiopático debemos buscar la posibilidad de estar ante un SPA1.

• Debemos buscar endocrinopatías en la familia, aunque estén asintomáticos.

• Deberemos buscar entre familiares de la misma generación filial, debido a que se hereda de forma AR. Por lo que no se transmite a la descendencia.

Sd. Poliglandular Autoinmune:• SPA 1: Muy poco frecuente.• Candidiasis mucocutánea crónica, hipoPTH primario, Insuficiencia

adrenal autoinmune. • Para su Dx deben estar presentes al menos dos de las tres

enfermedades.• Autosómica monogénica AR, por mutaciones en el gen regulador

autoinmunitario (AIRE) del CROMOSOMA 21q22. • Asociada con otras endocrinopatías autoinmunes: hipogonadismo

hipergonadotropo, DM1, enf. Tiroidea autoinmune, hipofisitis linfocitaria…

• También puede presentar: anemia perniciosa, gastritis crónica autoinmune, hepatitis crónica autoinmune, SD Sjögren, alopecia, vitíligo, queratoconjuntivitis, enf celiaca, miastenia gravis…

• Asociada a displasias ectodérmicas no autoinmunes: hipoplasia del esmalte dental, distrofia ungueal punteada, calcificación mb timpánica

• Molina Garrido MJ, Guillén Ponce C, Guirado Risueño M, Mora A, Carrato A. Síndrome pluriglandular autoinmune. Revisión. An Med Interna(Madrid) 2007; 24: 445-452.

Otros SPA• SPA2: Insuf adrenal autoinmune, enf tiroidea

autoinmune, y/o DM1. Herencia AD.

• SPA3: Enf tiroidea autoinmune, DM1, Anemia perniciosa, vitíligo o alopecia.

• Molina Garrido MJ, Guillén Ponce C, Guirado Risueño M, Mora A, Carrato A. Síndrome pluriglandular autoinmune. Revisión. An Med Interna(Madrid) 2007; 24: 445-452.

Actitud terapéutica de HIPOPTH:• En los casos graves que cursan con tetania es

precisa la infusión endovenosa de sales cálcicas, sobre todo con Gluconato Cálcico. 200-300 mg Ca elemento en 10-20 min., diluido en SS o SG (2-3 amp Gluconato Cálcico al 10%; 1 amp = 10 ml = 93 mg de calcio = 4.65 mEq)

• Monitorizar al paciente durante la infusión, ritmo de infusión no debe ser más rápido por riesgo de parada cardiaca.

• Posteriormente se administra calcio en infusión continua a 1-2 mg /Kg/h, a pasar en 6-8 h muy diluido. Comenzar también con calcio vía oral.

Actitud terapeútica:• Para la hipoCa crónica leve-moderada Calcio oral (comenzando con 1500-3000

mg/día): Caosina® sobr.2.5g (eq 1g Ca), Natecal® comp. (eq 600mg Ca), Mastical ®comp. 1260mg( eq 500mg Ca), Calcium Sandoz forte® (300mg Carbonato calcio/2.94g gluconato calcico…)

• Vitamina D (Rocaltrol® 0.25mcg-0.5 mcg/día)v.o.,favorece la absorción del calcio a nivel intestinal y su reabsorción renal. Para ello es preciso que se proporcione suficiente Calcio (dieta + suplemento orales).Objetivo es alivio de síntomas y mantener Ca en limite bajo de normalidad (8-8.5mg/dl)

• Si no se corrige la excesiva eliminación de calcio por la orina y el riesgo de hacer cálculos renales que esto conlleva se puede usar diuréticos tiazidicos, tipo Hidroclorotiazida®

• Por otro lado, si los niveles de fósforo siguen muy aumentados hay que restringir los fosfatos de la dieta y, si es preciso, utilizar Hidróxido de Aluminio (Renagel®, Pepsamar®) (que se une al fósforo en el intestino y evita su absorción).

• En caso de hipocalcemia resistente al tto puede iniciarse de forma empírica tto con Magnesio, aun presentando niveles de Mg sérico normales, debido a que puede existir déficit tisular del mismo.

Terapias alternativas:• “Synthetic human parathyroid hormone 1-34 us calcitriol and calcium in the treatment of

hypoparathyroidism.” JAMA 1996

• “A randomized, cross-over trial of once-daily versus twice-daily parathiroid hormone 1-34 in treatment of hypoparathiroidism.”J Clin Endocrinol Metab. 1998.Dos inyecciones sc mantenía niveles de calcio normales con prácticamente la mitad de Unidades que con una inyección, Además es mas fisiologico: reducción del turn over óseo, reduciéndose los dolores óseos.Mantiene calcemia sérica sin aumentar la hipercalciuria en pacientes con mutación en el R del Calcio. 36semanas

• “Long term treatment of hypoparathyroidism:a randomized controlled study comparing parathyroid hormone (1-34) versus Calcitriol and Calcium.”J Clin Endocrinol Metab.2003.3años. En este estudio se demuestra que se mantiene calcio sérico en limites normales con ambos tratamienos, pero sin hipercalciuria en tratados con 2 iny sc PTH. Presentaban similar densidad mineral ósea ambos.Aunque los tratados con PTH mostraron elevación en marcadores de remodelación ósea, aunque no presentaron cambios displasicos ni de malignidad a 3 años, incluso a partir de 2 años comenzaron a descender los valores.La PTH era un tratamiento mejor aceptado en pacientes con SPA o Mutación en R de Ca que necesitaban más altas dosis de suplementación de calcio y vit D.

• “Effect of parathyroid hormone administration in patient with severe hypoparathyroidism caused by gain-of-function mutation of calcium-sensing receptor.” Endocr. J.2006.Concluyen que teriparatide podria ser ítil en pacientes con Mutación del R de Ca.

• “Sporadic hypoparathyroidism treated with teriparatide: a case report and literature review.” Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007.Concluyen que la teriparatide mantiene niveles de calcio, pero además disminuye la hipercalciuria que se obtenía con tratamiento clásico, y que estaba poduciendo nefrocalcinosis en la paciente.

• “Effects of 1 Once Versus Twice-Daily Parathyroid Hormone1-34 Therapy in Children2 with Hypoparathyroidism” J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print May 20, 2008 as doi:10.1210/jc.2007-2552. Obtiene similares resultados a los obtenidos en adultos. 28 semanas

Terapias alternativas:• Teriparatide®: Se usaría en 2 iny sc. a dosis de 40-50

mcg/día.• Inconvenientes: - Precio muy elevado- Eleva marcadores de turnover óseo.- En estudio de experimentación se detectaron osteosarcomas en ratas tratadas a altas dosis. Por lo

que sólo se administrará en pacientes donde los beneficios sean mayores que los riesgos.¹ - Sólo hay estudios a 3 años.- De momento sólo autorizado como tto de Osteoporosis (PTH intermitente). Sólo se ha utilizado en

casos aislados y pequeños ensayos clínicos para tto de Hipoparatitoidismo (PTH continuo).

• Ventajas:- Evita ingesta de múltiples dosis de suplementos de calcio y calcitriol. Sobre todo en pacientes

que asocian malabsorción o mutación del R de Calcio, donde se hace difícil su manejo.- Evita hipercalciuria y consiguiente posible nefrocalcinosis, IRC…

• ¹Riond JL. 1993 Modulation of the anabolic effect of synthetic human parathyroidhormone fragment 1–34 in the bone of growing rats by variations in the dosage regimen. Clin Sci. 85:223–228.

Terapias alternativas:• Microencapsulación: Expectativas de futuro.

– Técnica utilizada para transplantar células productoras de PTH, sin ser necesario inmunosupresión. Usando alginato como matriz de una membrana por la que no pueda atravesar la inmunidad celular del organismo.

- Se está investigando como tto. de muchas enfermedades endocrinas, la más empleada en tx islotes de Langerhans, también en hipoPTH, cáncer, Parkinson…

“Parathyroid xenotransplantation without immunosuppression in experimental hypoparathyroidism: long-term in vivo function following microencapsulation with a clinically suitable alginate.”Hasse C, Bohrer T, Barth P, Stinner B, Cohen R, Cramer H, Zimmermann U, Rothmund M.