MUJER DE 22 AÑOS CON

HIPOGLUCEMIAS DE REPETICIÓN

Dra. Martín MárquezServicio de Endocrinología y Nutrición

Fundación Jiménez-Díaz

CASO CLÍNICO(12-Febrero-2008)

• MC: Hipoglucemias de repetición.• AP: NAMC, no HTA, DM ni DL. No Cx.• AF: sin enfermedades endocrinológicas.• EA: Mujer de 22 años de edad con historia de

hipoglucemias reactivas desde febrero de 2007. Los episodios aparecen a las 2,5-3 horas tras la ingesta cada 5-10 días. Máxima hipoglucemia 26 mg/dl (sangre capilar). Hipoglucemias muy sintomáticas.

CASO CLÍNICO (II)• Estudiada en la Clínica de Navarra:– Test de ayuno de 72 horas: sin hipoglucemias y

suprimió adecuadamente la secreción de insulina.

– SOG prolongada: •niveles de insulina 89 y 86 µU/ml a los 90 y

120 min. •Niveles de glucemia en rango normal.

– RMN abdominal: sin alteraciones.– Analítica: niveles de proinsulina en ayunas

elevados (81 pmol/l y 26,2 pmol/l). Existía un valor previo normal (2,6 pmol/l).

CASO CLÍNICO (III)• EXPLORACIÓN FÍSICA:– Fenotipo normal– P 65 Kg, T 172 cm, IMC: 22,03– TA: 120/70, FC 70– Cuello: Tiroides de características normales– ACP: normal– Abdomen: RHA+, ByD, no megalias– MMII: sin edemas, Pedios+– Sequedad cutánea. Lesiones por rascado

– Autocontroles de glucemia capilar.– Dieta fraccionada (5-6 comidas al día) evitando

ingerir hidratos de carbono de absorción rápida.– Acarbosa.

¿Hipoglucemias reactivas ?

Importante limitación en su vida habitual. Lleva una vida menos activa, evita

quedarse sola, tiene miedo a sufrir nuevos episodios. Comenzó a tener algunas

hipoglucemias de ayuno.

ANALÍTICA (I)• HEMATOLOGÍA:

– Leucocitos: 6910 µl (N 62,3%, L 29,3%, Mo 7,1%, Eo 1,2%, B 0,1%),

– Hematíes 4790000 µl– Hb 13,6 g/dl– Hto 38,9% – VCM 81,2 fl– Plaquetas 371000 µl

• BIOQUÍMICA:– Glu 77 mg/dl– Creat 0,72 mg/dl– GOT 18 UI/l– GPT 22 UI/l– Sodio 142 mEq/l– Potasio 3,8 mEq/l– Colest 143– Triglicéridos 158 mg/dl– HDL-c 52 mg/dl– LDL-c 59 mg/dl

ANALÍTICA (II)• Insulina 39,9 µUI/ml• Proinsulina 11,4 pmol/l• PPP 8,6 pmol/l• Glucagón 83 pg/ml• Péptido C 2,65 ng/ml• GH y Cortisol normales• HbA1c 4,8%• TSH 3,24 UI/ml, T4L 0,92 ng/dl• Ac antitransglutaminasa IgA, antireticulina Ig G,

antiendomisio IgA, antigliadina IgA: negativos• Ac anti-insulina: negativos• Sulfonilureas orina: negativas

ANALÍTICA (III)• Se analizó insulina y proinsulina en

ayunas, en 3 días consecutivos:• Insulina (normal <25mU/l) – 11,9 (glu 70)– 12,7 (glu 73)– 17,9 (glu 75)

• Proinsulina (normal <6 pmol/l): – 21,7– 21,1– 17,3

Test de ayuno de 72 horas

Hipoglucemias reactivas y de ayunoHiperproinsulinemia

Insulinemia en límites altos

TEST DE AYUNO (I)

-0,875,37136h1,075,57740h

-0,824,87532h-0,805,28028h-1,07107124h-1,4512,98120h-2.0218,18516h-2,6526,68212h

CetonuriaProinsulinaPéptido CInsulinaGlu.Ayuno

18,2

16,4

TEST DE AYUNO (II)

+0,553,26768h+0,411,772h

30’ejercicioGlucemia 90

CetonuriaProinsulinaPéptido CInsulinaGlu.Ayuno

+1,059,88264h+0,975,27660h+1,127,77656h+0,94,87552h-0,956,07148h

-0,935,76944h

56

18,6

16,5

OTRAS PRUEBASRMN: Páncreas de tamaño, morfología e intensidad de señal normal. Conducto pancreático de calibre normal. Vía biliar intra y extrahepática no se encuentra dilatada. Hígado, vesícula, suprarrenales, bazo y ambos riñones sin alteraciones.

Conclusión: no se objetivan imágenes nodulares a ningún nivel que sugieran insulinomas.

OTRAS PRUEBAS (II)– EDA: •Gastritis crónica antral con actividad aguda

leve-moderada en el momento actual asociada a Helicobacter. •Duodenitis crónica.

– Ecoendoscopia: se visualiza el páncreas en su totalidad sin encontrar lesión ocupante de espacio.

Hipoglucemias reactivas y de ayuno

Proinsulinemia elevadaInsulinemia en límites altos

Test de ayunoSin hipoglucemia

RMNEcoendoscopiaSin hallazgos

Insulina, Proinsulina y Péptido C

en los padres: normales

¿qué hacemos ahora?

Se inicia tratamiento con Diazóxido, precisando aumento de dosis

progresivo para controlar las hipoglucemias.

Se decide realizar una arteriografía selectiva de vasos pancreáticos para estímulo con calcio y toma

de muestras en la vena hepática.

ARTERIOGRAFÍA SELECTIVA DE

VASOS PANCREÁTICOS

ARTERIOGRAFÍA SELECTIVA DE VASOS PANCREÁTICOS

• Se cateterizan las arterias que irrigan el páncreas:– A. esplénica proximal y

distal– Arteria mesentérica superior– A. Gastroduodenal

• Se inyecta gluconato cálcico (secretagogo pancreático)

• Se recogen muestras en la vena hepática dcha (preestímulo, 30”,60”,120” postestímulo)

• Si el valor de insulina respecto a la basal aumenta al doble o más, haría sospechar una hiperplasia de célula ß

DRENAJE VENOSO

ARTERIOGRAFÍA

ARTERIOGRAFÍA SELECTIVA DE VASOS PANCREÁTICOS

199623983997569533100AMs

231012510031100431013774AGd

2910240103571026610347103AEp

291104111110832107106AEd

Insulinemia

GlucemiaInsulinemia

Glucemia Insulinemia

GlucemiaInsulinemia

GlucemiaInsulinemia

Glucemia

120 seg.90 seg.60 seg.30 seg.basal

4621

COMPLICACIONES(15-Abril-2009)

• La paciente acude a urgencias por cefalea de 36 horas de evolución y TA de 190/110 mmHg.

• EF: normal salvo mínimos edemas en MMII.• Analítica (glucemia 119) y ECG: normales.• JC: Crisis hipertensiva secundaria a Diazóxido.• TTO:– Hidroclorotiazida 50 mg: 1 comp/día. – Se solicitan catecolaminas y metanefrinas.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

¿Hipoglucemias reactivas? ¿Hipoglucemias facticias? ¿Insulinoma? ¿NIPHS?

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

1. HIPOGLUCEMIA REACTIVA:• Existen algunas hipoglucemias de ayuno,

SOG normal y datos de hiperinsulinismo endógeno.

2. HIPOGLUCEMIA FACTICIA:• Paciente colaboradora• Sulfonilureas negativas• Hiperinsulinismo endógeno

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL3. INSULINOMA:

• Tumor de las céls de islotes/ductos pancreáticos (1927).• Causa más frecuente de hipoglucemia hiperinsulinémica en

adultos.• Hipoglucemias de ayunas(73%). Ocasionalmente asociadas a

postprandiales (21%). Raramente postprandiales solas (6%, 2003-2007,sin nesidioblastosis) (Secular trends in the presentation and Management of functioning insulinoma at the Mayo Clinic, 1987-2007. JCEM, 2009).

• Test de ayuno: positivo. • Técnicas de imagen: diagnósticas. No invasivas 75% (TC 55%, eco

61%); Invasiva 100% (ecoendosc 75%, SCAST 93%).• Bqca:Insulina 100%, Pépt C 78%, Proinsulina 78%.

4. NIPHS

SÍNDROME DE HIPOGLUCEMIA

HIPERINSULINÉMICA NO-INSULINOMA

NIPHS (nonisulinoma pancreatogenous

hypoglycaemia syndrome)• Clínica: neuroglucopenia por hipoglucemias de

predominio postprandial. Hipoglucemias de ayuno escasas o inexistentes.

• Test de ayuno: negativo.• Técnicas de imagen: sin hallazgos.• Arteriografía selectiva de vasos pancreáticos con

estímulo con calcio: positiva.• Bqca: Insulina, Proinsulina y Péptido C elevados.

• OBJ: Análisis de los niveles de insulina, péptido C y proinsulina en 33 pacientes con hiperinsulinismo endógeno frente a 67 controles para valorar los mejores métodos diagnóstico y los umbrales de detección óptimos.

• RESULT:

1. El mejor método para el diagnóstico de hipoglucemia por hiperinsulinismo endógeno es el nivel de PROINSULINA >5 pmol/l con glucemia <45 mg/dl en el test de ayuno (S 73%, E 98%). Sin embargo con glucemia entre 45-60 se necesitarían niveles de proinsulina>22 (S 76%, E 100%).

2. Ningún ratio que combine proinsulina, insulina y/o glucemia es más preciso.3. El Péptido C >0,6 ng/ml con glucemia <45 también es preciso.4. Los niveles de insulina son menos útiles.

NIPHS (II)• AP: – No se ven alteraciones macrocópicas– Microscópico: Nesiodioblastosis

• INMUNOHISTOLOGÍA:– No aumento del ratio de proliferación de cél ß (índice de

proliferación Ki-67 < 0,2%).– No alteraciones en proinsulina ni amilina– No sobreexpresión de PDX-1 ni NKx-6.1 (factores implicados

en el crecimiento y desarrollo pancreático)– No sobreexpresión de Rc sensible al calcio (CaSR)– Expresión anormal de la proteína asociada a la

neogénesis de islotes (INGAP)

Revisión de 10 pacientes con NIPHS entre 1996 y 2002(9 varones y 1 mujer; 29-78 años; 6 Pancreatectomía subtotal o distal y 4 tto con diazóxido).

• Índice de proliferación Ki 67 < 0,2%

• No evidencia de alteraciones en la síntesis y/o procesamiento de la proinsulina ni de la amilina.

• No existe sobreexpresión de PDX-1, NKx-6.1 (prolif celular) ni de CaSR (que pudiera explicar la anormal respuesta al calcio e la arteriografia).

• Aumento de INGAP

Existen factores, como la proinsulina, amilina, PDX-1, NKx-6.1 y GLP-1 que no se ha demostrado que por si mismos den lugar al desarrollo de nesidioblastosis pero que pueden activar a la proteína INGAP induciendo proliferación ductal y neogénesis de islotes.

NESIDIOBLASTOSIS

¿Es la nesidioblastosis la causa de la hipoglucemia hiperinsulinémica en el NIPHS o es un hallazgo AP y existen otros factores asociados? (36,7% de una serie de 207 autopsias muestran datos de nesidioblastosis sin hipoglucemia) (1)

(1) Karnauchow, P.N (1982) Nesidioblastosis in adults without insular hyperfunnction. American Journal of Clinical Pathology.

• Palabra de origen griego: Nesidion(islote)/blasto (células que se diferencian del epitelio ductal para la formación de nuevos islotes).

• Laidlaw acuñó el término al describir el primer caso en 1938 (2).

• Desde entonces 73 casos más, la mayoría en niños. • La primera serie recogida en adultos fue publicada en

1981 por Harness et al (3).

• Proliferación de células de los islotes pancreáticos derivadas del epitelio de los ductos pancreáticos.

NESIDIOBLASTOSIS

(2)Laidlaw GF et al. Nesidioblastoma: the islet tumor of tha pancreas. Am J Pathol 1938.(3): Harness JK et al.Nesidioblastosis in adults. A Surgycal dilema. Arch Surg 1981.

EPIDEMIOLOGÍA• Prevalencia: 0,5-10% de las hipoglucemias hiperinsulinémicas (4).• Tipos: Focal y Difusa; a veces cadenas de células endocrinas a lo

largo de los ductos sin formar verdaderos islotes (¿por inhibición de la diferenciación de islotes en la vida fetal?).

• Clínica: síntomas de hipoglucemia.• La Nesidioblastosis no se diagnostica por técnicas de laboratorio ni

de imagen. La arteriografía selectiva de vasos pancreáticos puede servir de orientación diagnóstica y como guía quirúrgica (5,6) pero para el diagnóstico definitivo es necesaria la anatomía patológica.

• (4)Jabri AL et al. Nesidoblastosis associated with hyperinsulinemic hypoglycemia in adults: a review of the literature. Eur J Intern Med 2005.

• (5) Wiesli P et al. Selective arterial calcium stimulation and hepatic venous sampling in the evaluation of hyperinsulinemic hypoglycemia: potencial and limitations. J Vasc Interv Radiol 2004.

• (6)Won JG et al. Intra-arterial calcium stimulation test for detection of insulinomas: detection rate, responses of pancreatic peptides, and its relationship to differentation of tumor cells. Metabolism 2003.

OPCIONES TERAPÉUTICAS (I)• TTO MÉDICO:• DIAZÓXIDO (7):

– bloquea Rc SU cél ß– 5-15 mg/kg/día– Ef secundario: Hipertricosis, retención fluidos (tiazida), osteoporosis,

hiperuricemia, disminucion IgG, neutropenia, CAD, Coma hiperosmolar, ICC

• ANÁLOGOS DE SS (7,8):– 5-20 mcg/Kg/día en 3 dosis– Ef secundarios a largo plazo ? (inhibe GH, TSH, insulina y glucagón)

• ANTAGONISTAS CANALES CALCIO (9)– 0,5-2 mg/Kg/día– Combinado con los anteriores

(7) Kane C et al. Therapy for persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Understanding the responsiveness of beta cells to diazoxide ans somatostatin. J Clin Invest 1997

(8) Meissner T et al. Long-term follow-up of 114 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol 2003.

(9) Ronald M et al. Adult-Onset Nesidioblastosis causing Hypoglycemia. Arch of Surgery 2001.

OPCIONES TERAPÉUTICAS (II)

• TTO QUIRÚRGICO: Pancreatectomía (10,11)– distal– subtotal (70-80%)– Total

• Complicaciones: DM, insuficiencia exocrina pancreática

(10)Tseng LM et al, The role of intra-arterial calcium stimulation test with hepatic venous sampling in the management of occult insulinomas. Ann Surg Oncol 2007.

(11) Witteles RM et al, Adult-onset nesidioblastosis causing hypoglycemia: an important clinical entity and continuing treatment dilemma. Arch Surg 2001

PASOS A SEGUIR…

Dieta fraccionada y diazóxido y/o

Antagonistas del calcio/Análogos SSy/o

Pancreatectomía subtotal o distal

Mujer 45 años que sufre una hipoglucemia (10 mg/dl) y un ataque tónico-clónico. Clínica insidiosa los 18 meses previos.

Tarda 48 horas en remontar la hipoglucemia en el SU (VC Dx 20%)Analítica: Insulina 54/Glu 25; Pépt C 4,5; Proinsulina 11,2; Ac Antiinsulina negativosTécnicas de imagen: TC, RMN sin hallazgos, ecoendosc (areas 6 y 4 mm hipoecoicas no

significativas), octreoscan sin alteraciones.Arteriografía vasos pancreáticos: se duplica valor insulina en todas las zonas excepto ams.

Pancreatectomía subtotal y esplenectomíaAP: Nesidioblastosis

En los 3 años siguientes se mantiene normoglucémica.

Muestra de páncreas tras pancreatectomía subtotal

Secciones de páncreas en las que no se observan

masas ni otras alteraciones macroscópicas

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Hiperplasia irregular de islotes pancreáticos de distribución parcheada.

Expansión de células endocrinas desde los conductos pancreático.

Núcleos hipercromáticos.

Complejo ductoinsular.

INMUNOHISTOQUÍMICA

Tinción con Cromogranina

Células endocrinas agrupadas en islotes irregulares

Predominio de las células productoras de insulina sin una

distribución específica en los islotes

Varón de 71 años con síntomas de hipoglucemiaAP: gastrectomía subtotal por adenocarcinoma 2 años antes

Lab: Glu 25-48 mg/dl; insulinemia 38-47µUI/mlTécnicas de imagen: sin hallazgos

Cateterismo de vasos pancreáticos: x4 el valor de insulina en a. esplénica distalPancreatectomía distalAP: Nesidioblastosis

Postoperatorio: 2 semanas normoglucémico pero hipoglucemias recurrentes posteriormente

Estudio retrospectivo de 32 pacientes sometidos a pancreatectomía subtotal por hipoglucemias hiperinsulinémicas entre 1974-1999.

OBJ: consecución de normoglucemia con/sin medicación; Desarrollo de DM; Desarrollo de insuficiencia exocrina pancreática;Necesidad de Cx.

RESULTADOS:

• 27 pacientes (84%): insulinomas

• 5 pacientes (16%): Nesidioblastosis; 3/5 asintomáticos, 2/5 hipoglucemias recurrentes tratadas con verapamilo con buena respuesta.

Se describen 5 casos de Nesidioblastosis en adulto en los que no se detecta una mutación en los genes Kir 6.2 y SUR1 que forman parte de los canales de potasio que intervienen en la secreción de insulina.

RESULTADOS:

4/5 pacientes: Pancreatectomía subtotal; normoglucémicos los 3 años siguientes.

1/5 pacientes: Pancreatectomía distal; hipoglucemias recurrentes.

Se comparan 21 sujetos sometidos a bypass gástrico con/sin hipoglucemias frente a 15 paciente obesos pendientes de Cx bariátrica.RESULTADOS:

•GLP-1 postingesta 5 a 10 veces mayor en gpos Cx sobre todo desde los 30 a los 120 min postingesta.•GIP basal sin diferencias entre los gpos pero GIP postingesta mayor en gpos Cx. GIP ligeramente menor en el gpo GB+NG que en GB.

•CONCLUSION:La hipoglucemia postprandial en pacientes sometidos a bypass gastrico se relaciona con un exceso de producción de insulina, que es potenciado por el aumento en los niveles de incretinas plasmáticas.

CONCLUSIÓN

La Nesidioblastosis, aunque es una patología poco frecuente, se debe tener en cuenta en

el diagnóstico diferencial de la hipoglucemia por hiperinsulinismo tanto

en niños como en adultos.

¿Diagnóstico?¿Opción terapeútica?

Servicio de Endocrinología y Nutrición. FJD