Uso de frmacos en diabetes y embarazo Grupo Espaol de Diabetes y Embarazo (SED, SEGO) Coordinadores:Reyes Luna Cano (SED) Octavio Ramrez Garca (SEGO) Mara M. Goya Canino (SEGO) Begoa Vega Guedes (SEGO) MARZO 2014 www.medilibros.comMonografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 2 Relacin de autores del grupo GEDE Domingo Acosta Delgado Mnica Ballesteros Prez Jose Luis Bartha Rasero Jordi Bellart Alfonso Ana Chico Ballesteros Mercedes Codina Marcel Rosa Corcoy Pla Alicia Cortzar Galarza Nieves Luisa Gonzlez GonzlezLucrecia Herranz de la Morena Mercedes Jez Furi Jos Lpez Lpez Reyes Luna Cano Ana Mega Colet Mara M. Goya Canino Juan Mozas Moreno Pino Navarro Tllez Marta Ontan Nasarre Octavio Ramrez Garca Asuncin Recasens Gracia Isabel RojasGabulli M Antonia Sancho Serrano Eva Sol Izquierdo Begoa Vega Guedes Listado actual: ver pag web Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 3 SOCIEDAD ESPAOLA DE DIABETES (SED) Junta Directiva Presidenta: Dra. Sonia Gaztambide Senz Hospital de CrucesPza de Cruces, s/n 48903 Cruces-Baracaldo Vizcaya Presidente electo: Dr. Edelmiro Menndez Torre Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA) Celestino Villamil, s/n 33006 Oviedo. Asturias Vicepresidente. 1: Dr. Franz Martn Bermudo Miembro de la Junta Directiva IDF-Europa CABIMER Edif. CABIMER Avda Amrico Vespucio s/n 41092 Sevilla Vicepresidente. 2 : Dra. Anna Novials Sard Miembro del Council EASD Hospital Clinic de Barcelona-IDIBAPS Servicio de Endocrinologa y Nutricin Rosell, 149-153 Planta 5 Edif. CEK 08036 Barcelona Secretario: Dr. Jos ngel Daz Prez Hospital Clnico San Carlos Servicio de Endocrinologa y Nutricin Dr. Martn Lagos, s/n 28040 Madrid Vicesecretario: Dr. Ignacio Llorente Gmez de Segura Hospital U. Ntra. Sra. de la Candelaria Servicio de Endocrinologa Ctra del Rosario, 145 38010 Sta. Cruz de Tenerife Tesorero: Dr. Jos Lpez Lpez Hospital Virgen de la Salud Avda de Barber, s/n 45004 Toledo Vocal 1: Dr. Javier Dez Espino Centro de Salud Tafalla Atencin Primaria San Martn de Unx, 11, 31110 Tafalla, Navarra Vocal 2: Dra. Mara Jos Picn Csar Hospital U. Virgen de la Victoria UGC de Endocrinologa y Nutricin Campus Univ. s/n 29010 Mlaga Vocal 3: DUE Margarida Jans i Morat HOSPITAL CLNICO I PROVINCIAL C/ Villarroel, 170 08036 Barcelona Vocal 4 : Dr. Manel Mata Cases CAP LA MINA Atencin Primaria Mar, s/n 08930 Sant Adri del Besos, Barcelona Vocal 5 : Dr. Juan Adrin Girbs Borrs Hospital Arnau de Vilanova Unidad de Endocrinologa y Nutricin San Clemente, 12 46015 Valencia Vocal 6: Grado de Enfermera Mercedes Galindo Rubio Profesora Escuela de Enfermera (Universidad Complutense de Madrid) Hospital Clnico San Carlos Servicio de Endocrinologa y Nutricin Dr. Martn Lagos, s/n 28040 Madrid Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 4 SOCIEDAD ESPAOLA DE GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA (SEGO) Presidente Josep Mara Lailla Vicens Secretaria Maria Jess Cancelo Hidalgo

Tesorero Juan Troyano Luque Vocales Presidentes de las sociedades autonmicas Rafael Torrejn Cardosos (Andaluca) Antonio Miano Navarro (Aragn) Pedro de la Fuente Ciruelas (Asturias) Jos Luis Vidal Siz (Baleares) Dr. Jos Carlos Alberto Bethencourt (Canarias) Gerardo Ballesteros Olmos (Cantabria) Luis Pealosa Ruiz (Castilla y Len) Gspar Gonzlez de Merlo (Castilla La Mancha) Ramn Carreras Collado (Catalua) Francisco Solano Lpez (Extremadura) Javier Martnez Prez-Mendaa (Galicia) Mara Jos Puente Martnez (La Rioja) Enrique Iglesias Goy (Madrid) Miguel Costa Andreo (Murcia) Javier Prez Dettoma (Navarra) Mercedes Fraca Padilla (Pas Vasco) Francisco Quereda Segu (Valencia) Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 5 INDICE DE AUTORES Domingo Acosta Delgado.Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla. MnicaBallesterosPrez.ServiciodeObstetriciayGinecologa.Hospital Universitario Joan XXIII. Tarragona. JoseLuisBarthaRasero.ServiciodeObstetriciayGinecologa.Hospital Universitario La Paz. Madrid. JordiBellartAlfonso.ServiciodeObstetriciayGinecologa.HospitalClnicode Barcelona. AnaChicoBallesteros.ServiciodeEndocrinologa.HospitaldelaSantaCreuy Sant Pau. Barcelona. MercedesCodinaMarcel.ServiciodeEndocrinologa.HospitalSonDureta.Palma de Mallorca Rosa Corcoy Pla. Servicio de Endocrinologa. Hospital de la Santa Creu y Sant Pau. Barcelona. Alicia Cortzar Galarza. Servicio de Endocrinologa. Hospital de Cruces. Bilbao. NievesLuisaGonzlezGonzlez.ServiciodeObstetriciayGinecologa.Hospital Universitario de Canarias. La Laguna. Lucrecia Herranz de la Morena. Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid.Mercedes Jez Furi. Servicio de Obstetricia y Ginecologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid. JosLpezLpez.ServiciodeEndocrinologa.HospitalVirgendelaSaludde Toledo. Reyes Luna Cano. Servicio de Endocrinologa. Hospital Xeral Cies. Vigo. Ana Mega Colet. Servicio de Endocrinologa. Hospital Joan XXII. Tarragona. Mara M. Goya Canino. Unidad de Medicina Materno-Fetal. Servicio de Obstetricia y Ginecologa. Hospital Vall dHebron. Barcelona. JuanMozasMoreno.ServiciodeObstetriciayGinecologa.HospitalMaterno Virgen de las Nieves. Granada. PinoNavarroTllez.ServiciodeEndocrinologa.HospitalVirgendelosLirios. Alcoy. MartaOntanNasarre.ServiciodeObstetriciayGinecologa.Hospital Universitario Prncipe de Asturias, Alcal de Henares, Madrid, Espaa. Octavio Ramrez Garca.Servicio de Obstetricia y Ginecologa. Hospital Materno-Infantil de Canarias. Las Palmas. AsuncinRecasensGracia.UnidadDiabetes,EndocrinologayNutricin.Hospital UniversitarioGranollers. MAntoniaSanchoSerrano.ServiciodeEndocrinologa.HospitalClnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. EvaSolIzquierdo.ServiciodeEndocrinologa.HospitalUniversitario.Dr.Peset Aleixandre. Valencia.BegoaVegaGuedes.ServiciodeObstetriciayGinecologa.HospitalMaterno-Infantil de Canarias. Las Palmas. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 6 INDICE PRLOGO8 1.Suplementos de vitaminas y minerales en la gestacin 1.1. cido flico 1.2. Antioxidantes 1.3. cidos grasos omega 3 1.4. Vitamina B 12 1.5. Hierro 9 9 15 18 19 19 2.Hipolipemiantes y aspirina en la gestacin 2.1. Hipolipemiantes 2.2. Aspirina 24 24 29 3.Insulina y anlogos de insulina durante la gestacin 3.1. Introduccin 3.2. Anlogos de insulina de accin retardada 3.3. Anlogos de insulina de accin rpida 35 35 38 47 4.Antidiabticos orales e inyectables no insulnicos en la gestacin 4.1. Sulfonilureas 4.2. Meglitinidas 4.3. Biguanidas 4.4. Inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales 4.5. Glitazonas 4.6. Incretinas 4.7. Conclusiones 52 52 58 59 62 63 64 66 5.Tocolticos, corticoides y sulfato de magnesio 5.1. Tocolticos 5.2. Corticoides para maduracin fetal 5.3. Glucocorticoides de tratamiento prolongado 5.4. Glucocortiocides tpicos 69 69 80 88 93 Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 7 5.4. Sulfato de magnesio: neuroproteccin99 6.Frmacos durante la lactancia 6.1. Introduccin 6.2. Insulina 6.3. Antidiabticos orales 6.4. Hipolipemiantes 6.5. Antitiroideos 6.6. Antibiticos 6.7. Antihipertensivos 6.8 Tabaco y otras drogas 6.9. Analgsicos 6.10. Corticoides 6.11. Vitaminas y minerales 7.Anticonceptivos 7.1. Introduccin 7.2. Anticonceptivos hormonales 7.3. Anticonceptivos no hormonales 7.4. Anticoncepcin y lactancia 106 106 108 108 110 111 112 115 117 119 123 125 127 127 128 136 143 8.Anexo: Tablas resumen147 Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 8 PRLOGO Estaguanoesundiccionariofarmacolgicosinounaguaprcticadirigidaalos profesionalesdelasalud,mdicos,farmacuticos,enfermerosyauxiliaressanitarios implicados en la gestin de medicamentos en la gestante diabtica. Hemostratadoderesponderdelaformamssencillaposiblealaspreguntasy problemasconlosqueseenfrentaelpersonaldesaludenelprocesoevolutivodela gestacin. Esta gua ha sido elaborada por los miembros del GEDE, y consensuada por el grupo en losdiferentesaspectosenlosquesedesarrolla,paraofrecerunavisinactualizadade los frmacos que se pueden ofrecer a la diabtica durante la gestacin. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 9 CAPTULO 1: Suplementos de vitaminas y minerales en la gestacin Pino Navarro, Mercedes Jez, Asuncin Recasens 1. 1. cido flico Unodeloshallazgos msexcitantesdelaltimapartedelsigloXXesqueel cido flico puede prevenir la aparicin de espina bfida y anencefalia. Desde que hace 30aoscomenzautilizarselavacunacinfrentealarubolanohaexistidootra oportunidadcomparablederealizarunaprevencinprimariadeunodelosdefectos ms frecuentes y graves del recin nacido (Editorial JAMA 1993; 269: 1292-1293). Cadaaonacenenelmundocercade500.000niosconDefectosdeTuboNeural (DTN).AunqueenEspaalaprevalenciadeDTNhadisminuidoenlosltimos20 aos,talhechopareceobedecerenmayormedidaaldiagnsticoprenatalyla interrupcin legal del embarazo que a la prevencin primaria mediante suplementacin con cido flico. Segn los datos del Estudio Colaborativo Espaol de Malformaciones Congnitas(ECEMC),laprevalenciaderecinnacidosconDTNesde8-10porcada 10.000,porlotantoestimandounnmeroaproximadode400.000nacimientosalao, la prevalencia en nuestro pas sera de 320-400 recin nacidos con DTN, de los cuales la mitad sern casos de espina bfida. Losrequerimientosdiariosdecidoflicoaumentanduranteelembarazocomo resultado de la elevada proliferacin celular. En gestaciones no suplementadas, el cido flicodisminuyealolargodelagestacin.Losestudiosparaladeterminacindel estado nutricional de folato muestran resultados contradictorios que indican la dificultad de medirlo adecuadamente y por ende su escasa utilidad. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 10 1.1.1. Gestacin no Diabtica Malformaciones Congnitas y cido Flico: la homocistena, es un aminocido no esencial cuya nica fuente en el organismo es el catabolismo de la metionina. Elaumentodelaconcentracindehomocistenapuedeserunfactorderiesgo paratenerunhijoconDTN,aunquesedesconoceelmecanismoporelcual ejercesuefectoteratgeno.Existeunarelacininversaentrehomocistenay cido flico de forma que una deficiencia nutritiva de folatos puede aumentar los niveles de homocistena. Los folatos son la forma de suplementacin ms eficaz paradisminuirlaconcentracindehomocistenaenpersonascon hiperhomocisteinemiamoderada,porloquecabepensarquelaeficaciadela suplementacinpericoncepcionalenlaprevencindelosDTNesdebidaasu efectohipohomocisteinmico,evitandolaexposicindelembrinaunagente potencialmente teratgeno. Enelmomentoactualexistenevidenciasdequelautilizacindelosfolatos durante el periodo preconcepcional y en los primeros meses del embarazo, puede disminuirelriesgo,fundamentalmente,paralaaparicinderecinnacidoscon DTN:anencefaliaoacrneo(40%),encefalocele(5%)yespinabfida(45%), tanto en su ocurrencia como en su recurrencia y tambin disminuye el riesgo de otrasmalformaciones(cardiacas,defectosdelneamediadiferentesaDTN, malformaciones urinarias, hidranencefalia y labio leporino). LosDTNseproducenenlasseisprimerassemanasdelembarazoyporelloes importanteque,parasuprevencin,laembarazadahayainiciadolaingestade Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 11 cidoflicoantesdequecomienceelembarazoyenlasprimerassemanasdel mismo. Otros efectos secundarios a la deficiencia de folato durante la gestacin: se han descritoefectosnocivosapartedelasmalformacionescongnitas,como consecuenciadeladeficienciadefolato,perolosdatosexistentesson contradictoriosyporlotantoserequierenestudiosadicionales.Entreellosse hanapuntado:anomalascromosmicas(SdDown),abortoespontneo,muerte intrauterina,desprendimientoprematurodeplacenta,preeclampsia,parto prematuro, alteraciones del desarrollo neurolgico, crecimiento fetal restringido. Beneficiosdelasuplementacinconflicodurantelagestacin:losdatos publicados hasta la fecha,permiten afirmar que la suplementacin con 360 g/d 4 mg/d, desde antes de la concepcin hasta los 2 primeros meses de gestacin, reduceelriesgorelativodeDTNtantoenprevencinprimariacomoen prevencinsecundaria(mujeresconrecinnacidoprevioafecto)enreastanto dealtacomodebajaprevalenciadelosmismos.Tambinhademostrado disminuirlaaparicindeotrasmalformacionescongnitas(cardiacasy urolgicas) e incluso de hipertensin inducida por el embarazo. RiesgosdelasuplementacinconFlico:recientementesehadescritoun aumentodelasgestacionesmltiplesenmujeresconsuplementacindecido flico preconcepcional, pero otros autores no lo confirman o afirman que ello se justificaporelaumentodelautilizacindetcnicasdereproduccinasistida. Algunosautoresestnexpresandosupreocupacinporlaposibilidaddeque hayaunriesgoparalasaludsisesuperanlasdosisrecomendadas.Esta Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 12 preocupacinsebasaenlaideadequedosisaltaspuedensuperarlacapacidad metablicadelorganismo(cifradaen1mg/d)generandounaacumulacin plasmtica con posibles consecuencias a largo plazo (desarrollo o progresin de lesionespremalignasomalignas).Aunquenosepuedeafirmarqueestopueda ocurrir,tampocosepuedenegar,porloquepareceimperativonosuperarlas dosis recomendadas hasta la fecha. RecomendacionesActuales:lasrecomendacionesmsaceptadaseneste momento podran resumirse as: oRecomendacin a todas las mujeres en edad frtil con potencial gestacin unadietasanayricaencidoflico(verdurasdehojaverde,nuecesy otros frutos secos y frutas). oBajasdosisdecidoflico:suplementacincondosisfarmacolgicade cido flico de 400 g/d en mujeres con bajo riesgo de tener un hijo con DTN y que estn planificando una gestacin, desde 1-2 meses antes de la concepcin hasta la 12 semana de gestacin. oAltasdosisdecidoflico:suplementacincondosisfarmacolgicade cido flico de 4-5 mg/d en mujeres con alto riesgo de tener un hijo con DTN, desde al menos 2 meses antes de la concepcin hasta la 12 semana degestacin.Estegrupoloconstituyenlasmujeresconunhijoanterior conDTN,mujeresepilpticasentratamientoconcidovalprico, fenitoina,barbitricosocarbamacepina,consumidorasdealcoholy mujeres con hiponutricin evidente.oAlgunosautoresrecomiendanmantenerlasuplementacindecido flicodurantetodalagestacinyprolongareltratamientohasta4-6 Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 13 semanas tras el parto (en el grupo de bajo riesgo) o 10-12 semanas (en el grupodealtoriesgo)einclusodurantemstiemposisemantienela lactancia activa, pero esta prctica no est generalmente aceptada. oAlgunos autores recomiendan evaluar la situacin nutricional de vitamina B12antesdeiniciarlasuplementacinconaltasdosisdecidoflico, paraminimizarlospotencialesefectosdeundficitdevitaminaB12 asociado y tratarlo adecuadamente, pero tampoco es una recomendacin queestgeneralizada.Quizsseratilenmujerescondietas vegetarianas, en las que es frecuente encontrar un dficit de vitamina B12. ImplementacindelasrecomendacionesenEspaa:segnlosltimosdatos publicadosporelECEMCactualmentesloun17,4%delasmujerestoman cidoflicopreconcepcionalmenteyun11,5%delasmujeres,nolotoma nunca.Cabedestacarquelasmujeresquetomancidoflico,lohacenenms de la mitad de los casos, a dosis superiores a las recomendadas. 1.1.2. Gestacin Diabtica Enlasmujerescondiabetesmellitussehapodidoconstatarqueunmalcontrol metablico en el momento de la concepcin, incrementa el riesgo de DTN, cardiopatas, alteracionesdelmacizoorofacial(labioleporino)yotrasmalformaciones(renalesy esquelticas). No se ha demostrado una alteracin en el metabolismo del cido flico, por el hecho de serdiabtica.Apesardeello,paraevitareseriesgoincrementadodemalformaciones, ademsdelaoptimizacindelcontrolmetablico,serecomiendaunasuplementacin Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 14 farmacolgicadecidoflicode4-5mg/ddesdeelperiodopre-concepcionalhastala 12 semana de gestacin, considerando a este grupo de mujeres como gestantes de alto riesgo. Enlasmujerescondiabetesmellitusgestacional(DMG),tambinsehadescritoun mayor riesgo de malformaciones congnitas, en algunos casos probablemente debido a lapresenciadeunadiabetesmellitustipo2(DM2)noconocidapreviamente.Enestas mujeres,lasuplementacinconcidoflicodeberahacersecondosisde4-5mg/den lugar de con 400 g/d, de ah la importancia del reconocimiento de estos casos con una buena evaluacin del metabolismo de la glucosa pre-concepcional o en la primera visita de la gestante. La obesidad (IMC > 30 kg/m2) asociada a diabetes mellitus gestacional, aunque tambin aumenta el riesgo de malformaciones congnitas, no parece que este aumento del riesgo revierta con la utilizacin de altas dosis de cido flico, por lo que no estaran indicadas. El uso de contracepcin hormonal, es un factor de riesgo para la deficiencia de folatos, por lo que adquiere importancia en mujeres que quedan gestantes poco tiempo despus deunusocontinuadodelosmismos,datoatenerencuentaenlasmujeresdiabticas que han estado con contraceptivos hasta conseguir un control metablico que permita la gestacin. Hay que tener en cuenta que puede existir un dficit de vitamina B12 en las mujeres con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) que asocian una gastritis crnica atrfica autoinmune y enlasmujeresconDM2entratamientocrnicopregestacionalconmetforminapor malabsorcinde lavitaminaB12.Enestoscasosserarecomendableexcluirundficit Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 15 devitaminaB12ycorregirelmismo,ademsdesuplementarconcidoflicoadosis altas. Dadas las dudas actuales al respecto del uso de altas dosis de cido flico con respecto a posiblesconsecuenciasnegativasalargoplazo,podraconsiderarselaposibilidadde tratar con dosis bajas de cido flico (Tabla 1) a aquellas gestantes diabticas seguidas enclnicapreconcepcionalyquetienenunbuencontrolmetablicosobretodosiel periodo preconcepcional se prolonga. 1.2. Antioxidantes Sehasupuestoqueelestrsoxidativoconstituyeunfactorclaveenel desarrollodela preeclampsia.Porestemotivosehanrealizadoestudiosparavalorarsila suplementacin con antioxidantes (vitamina C, vitamina E, vitamina A y betacarotenos) podran reducir el riego de eclampsia. 1.2.1 Vitamina C Una revisin sistemtica Cochrane de 5 estudios prospectivos en los que se comparaba elefectodelasuplementacinconvitaminaCsolaoencombinacinconotros micronutrientesfrenteaplacebonomostrmejoraenrelacinalamortalidadfetal (riegorelativo(RR)0.87,ICdel95%:0.41-1.87),mortalidadperinatal(RR1.16,IC 0.61-2.18), peso del recin nacido (RR -136 g, IC -517-239) ni en relacin al retraso de crecimientointrauterino(RR0.72IC:0.49-1.04).Sinembargo,seobservunamayor incidenciadepartoprematuroenelgrupodemujeressuplementadasconvitaminaC (RR1.38,IC:1.04-1.82).Unarevisinsistemticamsrecientehaobtenido conclusionessimilares.Porloqueactualmentenohaysuficientesdatosqueapoyenla Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 16 suplementacinconvitaminaCenlagestante,yparecequelasuplementacincon vitamina C podra asociarsea un aumento de partos prematuros. 1.2.2 Vitamina E Delos4estudiospublicadosrealizadosengestantesconaltoriegodepre-eclampsiao conpre-eclampsiayaestablecidaypublicadosantesdemayodel2004noseobserv quelasuplementacionconviaminaEsolaocombinadaconotrosnutrientesmostrara efectosbeneficiosos.Msrecientemente,sehaobservadoquelasmujeres suplementadasconvitaminasEtendranunmayorriesgodedesarrollarhipertensin gestacional y de ruptura de membranas prematura, as como una disminucin del riesgo de desprendimiento prematuro de placenta. 1.2.3 Vitamina Ay BetacarotenosSehanpublicadovariosestudiosenlosseevalualasuplementacinconvitaminaA durantelagestacinysurelacinconlamorbilidadymortalidadmaterna.En2002,unarevisinCochranemostrquelasuplementacincondichavitaminahaba mostradobeneficiosendosdecincoestudios,quehabansidorealizadosenmujeres embarazadasdelNepalyNigeria.Concluyequedebenrealizarsemsestudiospara verificar estos hallazgos y determinar su mecanismo de accin. Debido a que durante el embarazo aumentan las necesidades en vitamina A y que dicha vitamina es necesaria para el desarrollo y maduracin pulmonar se realiz un estudio en AlemaniaparadeterminarelestadonutricionaldevitaminaAydebetacarotenosen mujeresvoluntariasconembarazogemelaroconperiodointergensicoinferiora24 meses.Paraellorealizaronunaencuestaalimentariadelos3ltimosmesesde Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 17 embarazocentradoenlosalimentosricosenvitaminaAybetacarotenos.Tambinse determinaronlosnivelesplasmticosdebetacarotenosyderetinolenlasangrede cordnumbilical,enlasangredelamadreyenelcalostro.Elgrupodegestantes evaluadaspertenecaaunnivelsocioeconmicoacomodadoalto.El46%deellasingeranmenosdel66%delascantidadesrecomendadasdevitaminaA,el27% presentabannivelesderetinolsubptimosalasrecomendaciones.Estoshallazgos muestranqueapesardeladisponibilidaddealimentosricosenvitaminaAy betacarotenos no es infrecuente la deficiencia de esta vitamina en el mundo occidental. Sin embargo suplementos con cantidades excesivas de vitamina A (ms de 10.000 IU al da)sonteratognicas.Enrevisionesposterioresseconfirmaquesuplementosde vitaminaAy/odebetacarotenosduranteelembarazonomuestraunefectoglobal significativoenlosindicadoresdepesoalnacer,partoprematuro,muertefetal,aborto involuntario o muerte fetal. 1.2.4 Varios Antioxidantes UnarevisinCochranesobresilasuplementacinconantioxidantesdurantela gestacinpodrapreveniroretrasarlaaparicindepreeclampsia.Seobservquela suplementacinconantioxidantesfrenteplaceboogrupocontrolreducaelriesgode preeclampsia en un 39% (RR 0.61; 95% IC: 0.50-0.75), de recin nacidos con bajo peso (RR0.61;95%IC:0.47-0.87) peroaumentaba en38% el riesgodepartosprematuros (RR 1.38%; 95% IC: 1.04-1.82). Recientemente se ha publicado un estudio prospectivo aleatorizadoydobleciegoqueincluy2500embarazadasdeelevadoriesgode presentar preeclampsia y que recibieron suplementos con 1000 mg de vitamina C y 400 UIdevitaminaEantesdelasemana22.Esteestudionomostrbeneficiosdedicha suplementacin; sino todo lo contrario. La preeclampsia se presentaba 8 das antes y de Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 18 mayor gravedad en el grupo suplementado. En este mismo grupo de pacientes el recin nacido tuvo un menor peso, se observ una mayor mortalidad fetal a partir de la semana 24 y Test de Apgar ms bajo. 1.3. cidos grasos omega 3 En base a varios estudios poblacionales que mostraron una mayor ingesta de alimentos marinosseasociabaaunamayorduracindelembarazo,aunmayorpesodelrecin nacidoyaunmenorriesgodepreeclampsia,seconsiderqueloscidosgrasos procedentes de alimentos marinos podran ser los responsables de dicha asociacin. En este sentido, una revisin reciente evalu si la suplementacin con aceite de pescado u otrosprecursoresdelasprostaglandinasinfluanenelriesgodepreeclampsia, prematuridad, peso del recin nacido y retraso de crecimiento intrauterino. El embarazo enelgruposuplementadoseprolongen2.6das(95%IC:1.03-4.07das),nose observunareduccindepartosprematuros(antesdela37semanas),perolas embarazadassuplementadaspresentaronunamenorincidenciadepartoantesdela semana34(RR0.6995%IC:0.49-0.99).Tambinseobservundiscretoaumentode peso del recin nacido (47 g;95IC: 1-93 g) en el grupo que reciban suplementos.No observaron diferencias en relacin a la prevalencia de recin nacidos de bajo peso ni en el retraso de crecimiento intrauterino. Sin embargo, los datos observados no justificaron lasuplementacinrutinariaconaceitedepescadooprecursoresdeprostaglandinas. Tampoco han mostrado tener un beneficio claro en el desarrollo neurolgico del nio y la agudeza visual. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 19 1.4. Vitamina B12 Un estudio retrospectivo sobre hbitos alimentarios durante la gestacin mostr que las madresdehijosconmalformacionescardacasrealizabanunaalimentacinconbajo contenido de vitamina B12. Pero tambin se encontr relacin con un aporte inadecuado deprotenasyaunabajaingestadecidoflico.Posteriomente,sehapublicadoun estudioengestantesenlasqueseutilizlaholotranscobalaminacomoindicadorde dficitdevitaminaB12.Enesteestudiosedeterminelnivelsricode holotrancobalaminaentrelas15-20semanasdegestacindemadresconfetoscon defectosdeltuboneuralydemadresconfetossanos.Observaronqueunbajonivel sricodeholotrancobalaminatriplicabaelriesgodedefectodeltuboneuralcuandose comparabaconnivelessricoselevados.Concluyendoquedebareconsiderarseaadir vitaminaB12alasuplementacinconcidoflicoyquedeberaestudiarseque proporcindecasoscondefectosdeltuboneuralenlosqueyasesuplementabacon cido flico podran ser prevenidos con un mayor aporte de vitamina B12. 1.5. Hierro El dficit de hierro en Europa constituye la principal causa de deficiencias nutricionales queafectaaunagranpartedepoblacin,particularmenteamujeresenedadfrtilyembarazadas. En los pases desarrollados, las embarazadas con mayor riesgo de dficit dehierrosonlasquepresentanunamalanutricin,unadiabetesmellitusmal controlada,embarazo gemelar, fuman y en los retrasos de crecimiento intrauterino. La presenciadeanemiaferropnicadurantelosdosprimerostrimestresdeembarazo aumentaelriesgodeprematuridad,debajopesodelrecinnacido,demortalidaddel recinnacidoyconstituyeunapotenteindicadordedeficienciadehierrodurantelos primero 4 meses del recin nacido. La presencia de anemia durante el tercer trimestre de Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 20 gestacin no se ha asociado a un aumento de la morbi-mortalidad y puede ser explicado porunaumentodelvolumenplasmticodelamadre.Porotraparte,elevadosniveles plasmticos de hemoglobina, hematocrito y ferritina se asocian a un aumento de retrasos decrecimientointratero,partospretrminoypreeclampsia.Noexistendatos concluyentessobresieldficitdehierroduranteelembarazopodraasociarseaun deficiente desarrollo cognitivo y psicomotor del nio. En los pases desarrollados se ha defendido la suplementacin universal con hierro a pesar de la falta de evidencia de que aportebeneficiosenlamorbi-mortalidadmaternoinfantil.Sinembargo,endos estudiosenlosqueserealizunasuplementacinprenatalconhierroenembarazadas americanasdebajonivelsocioeconmico,sinanemianideficienciadehierro,se observ que el peso del recin nacido era mayory hubo una menor incidencia de partos prematurosenelgrupoquerecibisuplemento.Laprevalenciadeanemiaduranteel tercertrimestrefuesimilarindependientementedelatomaonodeunsuplementode hierro. La suplementacin con hierro mejora el estado frrico de la embarazada pero se harelacionadoconlaexistenciademellitusgestacionalyconunaumetodelestrs oxidativo durante la gestacion. Demanera que la suplementacin con hierro durante la gestacin en los paises desarrollados se aconseja cuando el estado frrico es bajo. En un estudio reciente se ha observado que el estado de hierro durante el embarazo constituye unindicador sobre un aumento de los niveles de TSH ydisminucin de los niveles de T4libreenembarazadasereascondficitssubtimosdeyodo.Porotrapartela suplementacinconhierro,sulfatoferroso,interfierelaabsorcindelevotiroxinaen pacientes con hipotiroidismo. Enunestudioprospectivoaleatorizadodobleciegorealizadoenembarazadassin anemiaseevaluelefectodelasuplementaciconhierrosobrelosmarcadoresdel Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 21 estado de hierro. A pesar que las embarazadas que recibieron suplementacin con hierro mostraron unos niveles de hemoglobina y de ferritina mas elevados en el momento del parto y a las 6 semanas post-parto, las diferencias no fueron clnicamente significativas. 1.5.1.Recomendacionesactuales:lasuplementacinconhierroestaindicadaen gestantes con hemoglobinas inferiores a 11 g/dl durante el primer trimestre o inferiores a 10,5 g/dl en el segundo o tercer trimestre y en aquellas gestantes sin anemia pero con niveles bajos de ferritina (< 30 mcg/l) (Tabla 2). En caso de anemia deben prescribirse 100-200mgdehierroaldayenlaspacientesconnivelesdeferritinabajosse aconsejan65mgalda.Elaportedehierrodebemantenersedurantelos3meses posterioresalacorreccindelahemoglobina,paraasegurarlareposicindelas reservas de hierro.No se aconseja la suplementacin universal en nuestro medio. Lectura recomendada: Rumbold A, Crowther CA. Vitamina C supplementation in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2005; 18:CD004072. Rumbold A, Crowther CA. Vitamina E supplementation in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2005; 18:CD004069 Van DE, Kuller R, Glmesoglu Am, Villar J. Vitamin A supplementation during pregnancy 2002; 4: CD001996. SchulzC,EngelU,Kreienberg,BiesalskiHK.VitaminAandbeta-carotensupplyofwomenwith gemini or short birth intervals. Eur J Nutr 2007; 26:12-20. Van DE, Kuller R, Glmesoglu Am, Villar J. Vitamin A supplementation during pregnancy 2002; 4: CD001996. Nutrition in pregnancy. UpToDate Fecha de revision 2 febrero 2008. Rumbold A, Duley L, Crowther CA Haslam R. Antioxidants for preventing pre-eclampsia. Cochrane Database Syst Rev 2005; 19:CD0004227. Poston L, Briley AL, Seed PT. For the Vitamins in Pre-eclampsia (VIP) Trial Consortion. Vitamin C andVitaminEinpregnantwomenatriskforpre-eclampsia(VIPtrial):randomisedplacebo-controlled trial. Lancet 2006; 2006; 367:1145-54. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 22 Conde-AgudeloA,RomeroR,KusanovicJP,HassanS.SupplementationwithvitaminsCandE duringpregnancyforthepreventionofpreeclampsiaandotheradversematernalandperinatal outcomes: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2011; 503:1-12. Thorne-LymanAL,FawziWW.VitaminAandcarotenoidsduringpregnancyandmaternal, neonatalandinfanthealthoutcomes:asystematicreviewandmeta-analysis.PaediatrPerinat Epidemiol. 2012; 26 (Suppl 1):36-54. Makrides M, Duley L, Olsen SF. Marine oils, and other prostaglandin precursor, supplementation for pregnancyuncomplicatedbypre-eclampsiaorintrauterinegrowthrestriction.CochraneDatabase Syst Rev 2006; 3:CD003402. DziechciarzP,HorvathA,SzajewskaH.Effectsofn-3long-chainpolyunsaturatedfattyacid supplementationduringpregnancyand/orlactationonneurodevelopmentandvisualfunctionin children: a systematic review of randomized controlled trials. J Am Coll Nutr. 2010; (5):443-54 VerKleij-HagoortAC,deVriesJH,UrsemNT,deJorgeR,HopWC,Steegers-TheunissenRP. Dietary intake of B-vitamins in mothers born a child with a congenital heart defect. Eur J Nutr 2006; 45:478-86. Ray JG, Wyatt PP, Thomspson MD, Vermeulen MJ, Meier C, Wong PY, y col. Vitamin B12 and the risk of neural tube defects in folic-acid-fortified population. Epidemiology 2007; 18:362-6. Wang ZP, Shang XX, Zhao ZT. Low maternal vitamin B (12) is a risk factor for neural tube defects: a meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012;25:389-94. Hercberg S, Preziosi P, Galan P. Iron deficiency in Europe. Public Health Nutr 2001; 4:537-45. 1bBhuttaZA,haiderBA.Maternalmicronutrientsdeficienciesindevelopingcountries.Lancet 2008; 371:186-7. Rao R y Gerogieff MK. Iron in fetal and neonatal nutrition. Semin Fetal Neonatal Med 2007; 12:54-63. Zimmermann MB, Hurrell RF. Nutritional iron deficiency. Lancet 2007; 370:511-520. Scoll TO. Iron status during pregnancy:setting the stage for mother and infant. Am J Clin Nutr 2005; 81 (Suppl 1):1218S-22S Zimmermann MB, Burgi H, Hurrell RF. Iron deficiency predics poor maternal thyroid status during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3436-40. Zhou AJ, Gibson RA, Crowther CA, Baghurst P, Makrides M. Effect of iron supplementation during pregnancy on the intelligence quotient and behavios of children at 4 y age: long term follow-up of a randomized controlled trial. Am J Clini Nutr 2006; 83:1112-7. RarsonsAG,ZhouSJ,SpurrierNJ,MakridesM.Effectofironsupplementationduringpregnancy on the behaviour of children at early age: long-term follow-up of a randomized controlled trial. Br J Nutr 2007; 29:1-7. CampbellNRC,HashinoffBBetal.Ferroussulphatereducesthyroxinefficacyinpatientswith hypothyroidism. Ann Intern Med 1992; 117:1010-3. ZiaciS,MehrniaM,FaghihzadehS.Ironstatusmarkersinnonanemicpregnantwomenwithand without supplementation. Int J Gynaecol Obstet 2008; 100:130-2. Nutrition in pregnancy. UpToDate Fecha de revision 14enero 2013. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 23 PavordS,MyersB,RobinsonS,AllardS,StrongJ,OppenheimerC.UKguidelinesonthe management of iron deficiency in pregnancy. BJH. 2012; 156:588-600. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 24 CAPTULO 2: Hipolipemiantes y aspirina en la gestacin Reyes Luna, Alicia Cortzar, Marta Ontan y Jordi Bellart 2.1. Hipolipemiantes Elnmerodemujeresenedadfrtilsusceptiblesderecibiruntratamiento hipolipemiante se ha ido incrementando en las ltimas dcadas por distintas razones. La universalizacindeladietaricaencarbohidratosygrasas,ylainactividadfsica, determinanunamayorincidenciadepatologascomolaobesidadyDM2,cadaveza edadesmsprecoces.Ladiabetesmellitus,nosloseasociafrecuentementea dislipemia,sinoqueeltratamientodestaendichospacientesdebesermuchoms estricto. 2.1.1. Estatinas Losinhibidoresdelahidroxi-metil-glutarilcoenzimaA(HMGCoA),conocidos genricamentecomoestatinas,sondesdefinalesdelosaos80,elfrmaco hipolipemiante ms prescrito. El colesterol es esencial para el desarrollo fetal. Las estatinas, que inhiben la produccin de colesterol, pueden ser consideradas un potencial teratgeno. Al reducir la sntesis de colesterolenelfeto,puedeafectaramorfgenosomitgenosesterol-dependientes, comoSonic-Hedgehog,queregulanelpatrndedesarrollo,laproliferacinyla supervivenciadestemcellstantoenlasextremidadescomoenelsistemanervioso central.Kenisycolaboradores,hancomprobadoinvitrounefectodeletreodela simvastatinasobreeldesarrollodeltrofoblastoduranteelprimertrimestredela gestacin. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 25 Elempleodeestatinasdurantelagestacinestcontraindicadoenbaseaestudios animalesrealizadospre-comercializacin.Enconsecuenciapertenecenduranteel embarazo a la categora X. Hasta la fecha, no existen estudios controlados que demuestren efectos teratognicos en humanos, sin embargo, existen numerosas comunicaciones en la literatura de anomalas congnitasenpacientesexpuestasaestatinasdurantelagestacin.Estasanomalas incluyen,sobretodo:malformacionesdelsistemanerviosocentralydeextremidades, enocasionesenglobadasdentrodeladenominadaasociacinVACTERL (malformacionesvertebrales,anales,cardiacas,traqueales,esofgicas,renalesyde extremidades); retrasos de crecimiento intrauterino, y abortos de primer trimestre. Losefectosadversosdurantelagestacin,publicadoshastalafecha,procedende comunicacionesvoluntariasodelavigilanciapost-comercializacin.Estasseriesde casos no pueden ser empleadas para evaluar la hiptesis de teratogenicidad. Es evidente, queestosdatossuelenestarinfracomunicados.Porotrolado,laausenciadeungrupo controladecuado,eldesconocimientodelnmeroexactodegestantesexpuestasal frmaco y el patrn de dicha exposicin hacen que los datos disponibles hasta la fecha puedanestarsesgadosynopermitenunaadecuadaevaluacindelriesgo.Msan,en mujeressometidasatratamientohipolipemianteesfrecuentelaasociacinde patologas,comoladiabetesmellitus,queporsmismaspresentanunamayor incidencia de malformaciones congnitas y mortalidadperinatal. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 26 Enunrecienteestudio,Oforiycolaboradores,examinanelriesgodemalformaciones congnitasasociadoalaexposicindurantelagestacinahipolipemiantes,utilizando tresbasesdedatosadministrativasdelaprovinciadeQubec:elregistrode nacimientos,elregistrodeprescripcionesfarmacuticasyelregistrodeingresos hospitalarios.Enfuncindeestosdatos,comparanlatasadeanomalasfetalesentres grupos de mujeres: A: expuestas a estatinas durante el primer trimestre de la gestacin; B:expuestasaotroshipolipemiantes,fibratosocidonicotnico;yC:aquellas expuestas a estatinas entre 1 ao y 1 mes antes de la gestacin; con los resultados de la poblacindegestantes noexpuestas.Observanunatasademalformacionescongnitas del4.69%enelgrupodegestantesexpuestasaestatinas,del21.43%enaquellas expuestasafibratosocidonicotnicoydel10.45%enaquellasexpuestaaestatinas antesdelagestacin.Latasadeanomalasenelgrupocontrolfuedel6.97%.Este estudionodetectaunpatrnespecficodeanomalascongnitasniencuentraun incrementodelriesgoenrecinnacidosvivos(noseregistraronlasmalformaciones presentesenabortosomortinatos)trasexposicinmaternaaestatinasdurantela gestacin. Diferenciasentreestatinas:todoslosefectosadversosenhumanos,publicados hastalafecha,seasocianalaexposicinaestatinaslipfilas(cerivastatina, simvastatina,lovastatinayatorvastatina)quealcanzanunaconcentracin embrio-fetalsemejantealamaterna.Estegrupohademostradoenestudios animalesefectoteratgenosobreelesqueletoaxial,vscerasySNC.Las estatinaslipfilas(pravastatinayrosuvastatina)tienenunamenorpenetracin tisularynohaydescritosefectostxicosenanimalesnicomunicadas malformaciones en fetos expuestos. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 27 Conclusin: el nmero de mujeres en edad frtil tratadas con estatinas, aunque se vaya incrementando, sigue siendo pequeo, por tanto existen pocos datos sobre su empleo durante la gestacin. Se han publicado defectos del sistema nervioso centralyenextremidadesenrecinnacidosexpuestosaestatinasintratero. Variaspublicaciones,refierenmalformacionessimilaresque,porotrolado,son muyrarasenlapoblacingeneral.Losestudiosdetoxicidadenanimales tambinhandemostradosuteratogenicidad.Aunquelosdatosnoson concluyentesyhastadisponerdemsinformacin,lasestatinasdebenser evitadasdurantelagestacinylalactancia.Aquellasgestantesexpuestasa estatinasdebenserestrechamentemonitorizadas.Enestoscasosdeexposicin no deseada puede contemplarse la interrupcin de la gestacin.Laactitudcorrectaanteunamujerenedadfrtilquerequieratratamientocon estatinasdebeser:realizarunapruebadeembarazoantesdeiniciarel tratamiento;informaralapacientedelosposiblesriesgosparaelfetoencaso degestacinnoprogramaday,enconsecuencia,recomendarunaadecuada contracepcin;porltimo,evitarelusodeestatinasaltamentelipfilas (lovastatina, simvastatina y atorvastatina) porque stas alcanzan concentraciones embrio-placentariassimilaresalasmaternas.Encasodequeserequiera tratamientoconestatinaselegirlapravastatina,lamshidrfila,quehastael momento,nohamostradoefectosadversosdurantelagestacin,nisiquieraen estudios animales. 2.1.2. Otros hipolipemiantes Ezetimibe:consideradoderiesgoC.Suseguridadyeficacianoestn establecidas.Usoslosielpotencialbeneficioparalamadresuperaelriesgo Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 28 fetal. No est recomendado en la lactancia al desconocerse la excrecin en leche materna. Resinasdeintercambioinico(Colestiramina,colestipol):RiesgoC.Noexiste absorcin sistmica pero puede interferir la absorcin de vitaminas. Noexisten estudiosengestantesporloquesedebeusarconprecaucinenembarazoy lactancia. Fibratos: Riesgo C. En estudios animales se ha demostrado dao embrionario y teratogenicidad, pero no disponemos de estudios adecuados en humanos. No se recomiendan en la lactancia. Lectura recomendada: EdisonRJ,MuenkeM.Mechanisticandepidemiologicconsiderationsintheevaluationofadverse birth outcomes following gestational exposure to statins. Am J Med Genet A2005; 135: 230-1.Cai C, Thorne J, Grabel l. Hedgehog serves as a mitogen and survival factor during embryonic stem cell neurogenesis. Stem Cells 2008, Feb 28 (Epub previa a impresin) Kenis I, Tartakover-Matalon S, Cherepnin N et al. Simvastatin has deleterious effects on human first trimestre placental explants. Human Reproduction 2005; 20:2866-72. Edison RJ, Muenke M. Central nervous system and limb anomalies in case reports of first-trimester statin exposure. N Engl J Med 2004; 350: 1579-82. PollackPS,ShieldsKE,BurnettDM,OsborneMJ,CunninghamML,StepanavageME.Pregnancy outcomesaftermaternalexposuretosimvastatinandlovastatin.BirthDefectsResAClinMol Teratol 2005; 73: 888-96. Ofori B, Rey E, Brard A. Risk of congenital anomalies in pregnant users of statin drugs. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:496-509. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 29 2.2. Aspirina (AAS) Losantiinflamatoriosnoesteroideosentrelosqueseencuentralaaspirinaseusan ampliamente en procesos inflamatorios, dolorosos y febriles. La aspirina se usa tambin comoprevencindeeventosvasculares.Ademssehapreconizadosuusoenla prevencindepreeclampsiaenpacientesderiesgo.Estohacequeseaunodelos frmacos ms usados en el embarazo. 2.2.1. Mecanismo de accin: acta mediante el bloqueo de la enzima de ciclooxigenasa (COX),queregulalasntesisdeprostaglandinasytromboxanos.Laenzimatiene2 isoformas:COX-1,queparticipaenlaproduccinfisiolgicadelasprostaglandinas,y la COX-2, que media en la respuesta a procesosinflamatorios. Losefectosanalgsicoyantipirticoseproducenperifricamenteacausadela inhibicindelasntesisdeprostaglandinas,loqueimpidelaestimulacindelos receptoresdeldolorporlabradiquininayotrassustancias.Asimismo,esposibleque tenga efectos centrales sobre el hipotlamo. El cido acetil saliclico inhibe la formacin de tromboxano A2, por la acetilacin de la ciclooxigenasa de las plaquetas. Este efecto antiagregante es irreversible, por lo que se mantiene durante la vida de las plaquetas. 2.2.2. Farmacocintica: la absorcin es completa tras su administracin oral.El cido acetilsaliclicopresentaunavidamediamuycorta,de15a20minutos,puesse hidroliza a cido saliclico en un primer paso heptico, un proceso dosis independiente. El cido saliclico es el principal metabolito activo; alcanza su concentracin plasmtica mxima al cabo de 1 a 2 horas. Ambos se unen parcialmente con las protenas sricas, especialmente con la albmina, y se distribuyen ampliamente en tejidos, atravesando las Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 30 barreras placentaria y hematoenceflica. El cido saliclico a dosis altas, pasa a la leche materna.Elcidosaliclicoeseliminadoprincipalmentepormetabolizacinheptica, presentandounacinticadedeliminacindosis-dependiente;porello,lavidamedia varadesdelas2a3horasabajasdosishastalas15horasconaltasdosis.Seexcreta por el rin por filtracin glomerular y secrecin tubular. 2.2.3.Indicaciones:aliviosintomticodedoloresocasionaleslevesomoderadosde cualquiertipo.Estadosfebriles.Sehaindicadosuusotambin,adosisbajas,como prevencinsecundariadeeventoscardiovasculareseictusyenpacientesderiesgo vascular alto, en prevencin primaria. Tambinsehautilizadoparalaprevencindepreeclampsia.Bajolahiptesisdequedosis bajas de aspirina (60 a 150 mg al da) podran prevenir o retrasar el desarrollo depreeclampsia en embarazos de riesgo, se realiz una revisin Cochrane en el ao 2004, que lleg a la conclusin de que el uso de aspirina en dosis bajas presentaba beneficios moderados cuando se utiliza para la prevencin de la preeclampsia y sus consecuencias. En estas pacientes, se observ una disminucin del 17% del riesgo de preeclampsia, con unaumentosignificativodereduccinderiesgoabsolutoenaquellasgestantescon factoresdealtoriesgo,encomparacinconlaspacientesconriesgomoderado.Los antiplaquetariosseasociaronconunareduccindel8%enelriesgorelativodeparto prematuro, una reduccin del 14% de muertes fetales o neonatales, y una reduccin del 10% de los recin nacidos pequeos para la edad gestacional. En un editorial del Lancet del ao 2007, a raz de la publicacin en ese mismo nmero delmetaanlisisdeLisaMAskieycols.,seconcluyequeelusodeaspirinaest Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 31 justificadoenpacientesconembarazodemuyaltoriesgodepreeclampsia,comolas gestantesquelahantenidopreviamenteenmsdeunembarazo,oquepresentan hipertensincrnicaconpreeclampsiaprevia.Enotrosgruposderiesgomenorcomo pacientes con hipertensin crnica, diabetes mellitus pregestacional, gestacin mltiple, o eclampsia en un embarazo previo, el balance riesgo-beneficio es difcil de establecer. EnelmetaanlisisdeKozerycols.seevaluaronlosefectosdelconsumodeaspirina duranteelembarazoencuantoaseguridadyresultadosperinatales.Lasgestantes tratadasconaspirinatuvieronmenosriesgodepartopretrmino,peronohubo diferenciaenlamortalidadperinatalnienlatasaderecinnacidospequeosparala edad gestacional. Aunque persisten dudas acerca del tipo de pacientes a las que beneficiara la terapia con bajasdosisdeaspirina,cundoempezareltratamientoycualessonlasdosisms adecuadasparaello,losgruposmsrelevantesdeexpertosproponenlassiguientes indicaciones: ElColegioAmericanodeObstetriciayGinecologanoaconsejaelempleode dosisbajasdeaspirinaparagestantesconbajoriesgodepreeclampsia,pero aquellas con riesgo alto (preeclampsia previa de inicio precoz o historia de ms deunapreeclampsiaenembarazosanteriores)sebeneficiarandesu administracin. LaguaNICErecomiendaelusodedosisbajasdeaspirina(75mg/da)para mujeresconalmenosunfactorderiesgoaltodepreeclampsia(hipertensin arterialcrnicaoenfermedadrenal,diabetesmellituspregestacional, Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 32 enfermedadesautoinmunesehipertensinenembarazoprevio),yenaquellas gestantescondosomsfactoresderiesgomoderado(edadmayorde40aos, primigestas,gestacionesmltiples,periodointergensicomayorde10aos, ndice de masa corporal > 35 kg/m2 o historia familiar de preeclampsia). La mayora de los grupos de expertos recomiendan el empleo de dosis bajas de aspirinaparamujeresconriesgomoderadooaltodepreeclampsiadadosu posiblebeneficioconunriesgomnimo.Lasindicacionesmsclarasparasu empleo son: gestacin previa con preeclampsia precoz y mal resultado perinatal, diabetesmellitustipo1concompromisovascular,sndromeantifosfolpidoe hipertensin arterial crnica con control defeciente. Sisedecidesuuso,eltratamientodebeempezarentrelas12-14semanasde gestacin,encualquiercaso,antesdelasemana16.Laadministracinde aspirina se contina hasta 5 10 das antes de la fecha prevista para el parto, con elfindedisminuirelriesgodesangradoduranteelmismo;noobstante,nose handemostradoefectosadversosmaternosofetalesrelacionadosconla administracin de bajas dosis de aspirina en este aspecto. La dosis ptima est an por determinar, probablemente se encuentre entre 75 y 100 mg/ da. 2.2.4.Riesgofetalduranteelembarazo:elcidoacetilsaliclicoatraviesalabarrera placentariaporloquelaaspirinaesconsideradaporlaFDAclaseC/Dadosisaltas. Estudiosanimaleshanmostradoclaramentefetotoxicidadenratas,fundamentalmente defectosdecierredelaparedabdominaltipogastrosquisis/herniaumblilical,hernia diafragmticaypaladarhendido.Tambinenalgunosestudiossehandescrito malformacionescardiacasydefectosdeltuboneural.Enhumanoshahabido Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 33 controversiassobreestetema.Laseguridaddelusodebajasdosisdeaspirinaen segundoytercertrimestredelembarazoestbiendocumentada,peropersistendudas acerca de su empleo en el primer trimestre. Un estudio de caso-control publicado en el ao2005,concluyqueelusodeaspirinaaliniciodelembarazonoseasociabacon aumento del riesgo de defectos del tubo neural, gastrosquisis o paladar hendido. 2.2.5.Efectossecundariosgenerales:losefectossecundariosson,engeneral, infrecuentesaunqueimportantesenalgunoscasos.Seproducenporunaprolongacin de su accin farmacetica, y afectan principalmente al aparato digestivo. El 5-7% de los pacientes experimenta algn tipo de efecto adverso. No se debe administrar en caso de: Hipersensibilidadalossalicilatos,antiinflamatoriosnoesteroideos,oala tartrazina (por reaccin cuzada). lceragastroduodenalactiva,crnicaorecurrente;molestiasgstricasde repeticin. Antecedentesdehemorragiaoperforacingstricatraseltratamientocon antiinflamatorios no esteroideos.Asma.Trastornos de la coagulacinInsuficiencia renal o heptica grave. 2.2.6.Conclusiones:suindicacinfundamentalenelembarazoseraenaquellas mujeresconmuyaltoriesgodepreeclampsia.Elusodeaspirinaadosisbajas(75a 100 mg al da) parece razonablemente seguro en el embarazo, en cuanto a fetotoxicidad u otras complicaciones. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 34 Lectura recomendada: Duley L, Henderson-Smart JD, Mehher S, King JF. Antiplatelet agents for preventing preeclampsia anditscomplications.(updateofCochraneDatabaseSystRev2004;(1):CD004659; PMID014974075) Cochrane Database Syst Rev 2007:004659. Askie LM, Duley L, Henderson-Smart JD, Steward LA, PARIS Collavorative G. Antiplatelet agents for prevention of preeclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2007; 369:1791-8. Kozer E, Costei AM, Boskovic R et al. Effects of aspirin consumtion during pregnancy on pregnancy outcomes: meta-analysis. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2003; 68-70. Bujol E, Roberge S, Lacasse Y, Bureau M, Audibert F, Marcoux S et al. Prevention of preeclampsia andintrauterinegrowthrestrictionwithaspirinstartedinearlypregnancy:ameta-analysis.Obstet Gynecol 2010; 116:402-14. VillaPM,KajantieE,RikknenK,etal.Aspirininthepreventionofpre-eclampsiainhigh-risk women:arandomisedplacebo-controlledPREDOTrialandameta-analysisofrandomisedtrials. BJOG 2013; 120:64. AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologistsTaskForceonHypertensioninPregnancy. Hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2013; 122:1122. VisintinC,MugglestoneMA,AlmerieMQ,etal.Managementofhypertensivedisordersduring pregnancy: summary of NICE guidance. BMJ 2010; 341: c2207.

Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 35 CAPTULO 3: Insulina y anlogos de insulina durante la gestacin Rosa Corcoy, Jos Luis Bartha y Domingo Acosta Revisado Jos Antonio Rubio 7/12/13 3.1. Introduccin Aunquenoseconocanensayosclnicoscontrolados,losbeneficiosdeltratamiento glucmico intensificado en la gestacin fueron evidentes, bastante antes de que hubiera unainformacinsimilarparapacientesconDM1oDM2fueradelembarazo.Sesabe queunadecuadocontrolmetablicoduranteelembarazoreducelascomplicaciones tantomaternascomofetalesdelagestacindiabtica,yestdemostradoqueun adecuado controlglucmicomaternoantesdelaconcepcinyaliniciodeesta,reduce lafrecuenciademalformacionescongnitas,locualsuponelamayorcausade mortalidadymorbilidadseveraenloshijosdemadresdiabticas.Losnivelesde glucemiaydehemoglobinaglicada(HbA1c)quesehandeconseguirantesdela concepcinyquesehandemantenerduranteelembarazo,talcomorecomiendala AmericanDiabetesAssociation,precisanunaautomonitorizacinintensivadelos niveles de glucemia y una terapia insulnica optimizada, para as conseguir optimizar el control glucmico con el menor nmero de episodios hipoglucmicos. Porotrolado,esnecesariosaberqueelembarazosecaracterizaporcambiosenlos requerimientosinsulnicos:elpasoplacentariodeglucosaylossustratos gluconeognicosaumentanelriesgodehipoglucemiamaternaenelprimertrimestre, especialmente durante la noche. A lo largo del segundo y tercer trimestre, el incremento progresivo de produccin placentaria de hormonas contrainsulares va dando lugar a un incrementodelosrequerimientosinsulnicos.Esporello,queduranteelembarazo,el controlglucmicopuedehacersemsinestable,conunatendenciaaunaglucemiaen Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 36 ayunasmsbaja,picosdeglucemiaelevadosdespusdelascomidasyepisodiosde hipoglucemianocturna.Todoellocondicionaajustesfrecuentesalolargodela gestacindeladosisdeinsulinadeaccinrpidaparacubriradecuadamentelas comidasydeladosisdeinsulinaintermediaodeaccinprolongada,quenecesitaser finamenteajustadaparagarantizarunptimocontrolbasalsinepisodiosde hipoglucemia.

Por lo tanto,todos los instrumentos que faciliten este control son bienvenidos siempre que no ocasionen otros efectos indeseables. Dado que el tratamiento con mltiples dosis deinsulinaregularyNPHquedabastantelejosdelasecrecinfisiolgicayqueel tratamientoconinfusincontinuadeinsulinaimplicalaadquisicindenuevas habilidades, no est exento de limitaciones y problemas, y adems resulta bastante ms caro,enlosltimosaossehandesarrolladolosanlogosdeinsulina,tantolosde accinrpida(lispro,asprtica,glulisina)comodeaccinprolongada(glarginay detemir), que facilitan la consecucin de un mejor control metablico, siendo razonable pensar que la utilizacin de estos anlogos de insulina, tanto los de accin rpida como prolongada,despierteintersentrelosprofesionalesinvolucradoseneltratamientode mujeres gestantes con diabetes. As, con la finalidad de mejorar el control metablico y simular lo ms posible el patrn fisiolgicodesecrecininsulnica,muchasmujeresenedadfrtilpuedenestaren tratamientoconestasnuevasinsulinasyquedarseembarazadas.Porotrolado,ydado queenlaactualidadquedabastanteclaroqueduranteelperiodopreconcepcional,los valores de HbA1c deben mantenerse en el rango ms prximo posible a la normalidad, conlafinalidaddeevitarcualquiertipodeanomalasdurantelaembriognesis,es Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 37 posible plantearse que muchas mujeres podranbeneficiarse durante la gestacin de las ventajasqueestasinsulinasofrecenencuantoalamejoradelcontrolmetablico,sin olvidarotrosposiblesefectosquepuedanirseobservandonoespecialmente relacionados con el control glucmico, sino por su terico potencial mitognico debido a su mayor afinidad por los receptores de IGF-1. Sesabequelamodificacinmoleculardelainsulinaparalaobtencindeanlogos condiciona cambios en su accin o afinidad por los receptores de IGF-1, lo cual puede conferirle ciertos riesgos potenciales embriotxicos. En la Tabla 3 se resume los datos sobre potencial metablico, mitognico y de afinidad al receptor de IGF-1 de los anlogos de insulina tanto de accin rpida como retardada. Sin embargo, no todos los datos obtenidos de los procesos de investigacin han llegado a los mismos resultados, observndose que en clulas de msculo esqueltico humano, la insulina regular humana y la insulina glargina son comparables en cuanto a su unin a receptor y efecto metablico, no observndose ningn incremento de efecto mitognico. Dado que globalmente no existe una clara superioridad demostrada derivada del empleo deinsulinaglarginafrentealempleodeNPHduranteelembarazoencuantoa consecucindeunmejorcontrolmetablico,yquenoexistensuficientesensayos clnicosqueproporcionendatosrotundossobrelaseguridadyeficaciadelempleode anlogosdeinsulinadeaccinprolongadaenelembarazo,lascuestionesadiscutir antes de su utilizacin son las siguientes: Ventajasenrelacinalcontrolglucmicoyalamorbimortalidadmaternofetal derivada de la hiperglucemia durante el embarazo. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 38 Posibilidaddeefectossecundariossobreelfeto,especialmentela teratogenicidad. Posibilidad de efectos secundarios sobre la madre: efecto de la glargina sobre la retinopata. 3.2. Anlogos de insulina de accin retardada (glargina y detemir) 3.2.1. Insulina glargina Ventajasenrelacionalcontrolglucemicoymorbimortalidadderivadadela hiperglucemiaduranteelembarazo:lainsulinaglarginatieneunperfil farmacocintico de 24 horas de persistencia de su accin. Su accin prolongada ylaausenciadeefectopicocondicionaunmenorriesgodehipoglucemia nocturnayunperfilglucmicomsestablealolargodelda.Lareduccinde hipoglucemias nocturnas y graves as como la consecucin de glucemias basales msbajasatravsdelusodelainsulinaglarginapuedesuponerventajas importantes en el control metablico de la mujer diabtica, no slo ya durante el periodo preconcepcional sino durante la gestacin. Sin embargo, la informacin clnicasobregestantesexpuestasdemanerainadvertidaodeliberadaainsulina glarginaaunquehaidoaumentandoalolargodelosaosprocedede comunicacin de casos aislados y estudios retrospectivos observacionales. Hofmannetal.examinaronlaseguridadyeficaciadevariasdosisdeinsulina glarginaenmodelosanimales,comparndolaconlainsulinaNPH,analizando tantolaposibletoxicidadreproductiva,surepercusinmaternacomoembrio-fetal,suposibleaccinembriotxicayobservaronquedichatoxicidadestaba excluasivamenterelacionadaconelefectohipoglucemiantedelainsulina,sin Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 39 que el uso de insulina glargina directamente tuviera ningn otro efecto negativodirecto en la reproduccin, desarrollo embriofetal o desarrollo post-natal. Desde su comercializacin se han publicado inicialmente casos aislados de exposicin ainsulinaglarginadurantelagestacinyposteriormentediversosestudios observacionalessobrelautilizacindelainsulinaglarginadurantelagestacin sin que se haya objetivado una mayor incidencia de efectos adversos. Otrarevisinsobreanlogosdeinsulinaenelembarazo,llevadaacaboenel ao2005,enrelacinalempleodeglarginaconcluaquehabraqueser prudente, incluso evitar su uso, al no contar con datos suficientes para garantizar su seguridad de uso. Algunosautoresanalizanlosresultadosdelempleodeinsulinaglarginaenmujeres con DM1 y con DMG, comparando los resultados con un grupo pareado demujeresenlasqueseempleinsulinahumanadeaccinintermedia,no observndosediferenciasenelndicedemacrosomaniincrementoenla morbilidad neonatal,teniendoen cuentaqueenestos casos,el tiempodeinicio del la insulina glargina en el embarazo ha sido diferente en relacin al tiempo de embriognesis.Tambiensepublicalosresultadosenunpequeogrupode mujeresconDM1tratadasconinsulinaglarginaduranteelperiodo embriognicoydurantetodoelembarazo,comparandolosresultadosconun gruposimilarenelqueseusNPH,ylosdatosnohanhechomsqueir confirmando aspectos de seguridad del uso de insulina glargina en el embarazo, consiguindoseuncontrolmetablicosimilarynohabiendodiferenciasenel nmero problemas obsttricos,abortos o malformaciones. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 40 En el mismo sentido van los datos obtenidos por otros autores, cuyos resultados muestran que el empleo de insulina glargina antes y durante el embarazo ayuda a laconsecucindeunadecuadocontrolmetablico,sinqueexistanefectos adversossobrelamadreoelfetodebidosalempleodelainsulinaglargina. RecientementeelmetaanlisisdeLepercq,queengloba8estudiosde gestacionesfundamentalmenteenmujeresconDMtipo1,331coninsulina glarginay371coninsulinaNPH,nodemostrdiferenciasrespectolos resultadosmaternos-fetales.Nuestraexperienciapropiasobreelempleode insulinaglarginaenembarazosnoplanificadosnoevidenciatampoconingn problemaespecialmenteadjudicadoadichainsulina,pudiendoafirmaradems traselanlisisdelosresultados,quelorealmenteproblemticoesladificultad deconseguirunadecuadocontrolmetablico,detalmaneraqueeltipode insulinapuede pasar a un segundo lugar, considerndose la ms adecuada la que ms ayude a la consecucin de dicho control. Lacasusticamslargadelusodeinsulinaglarginaduranteelembarazoen mujeres con diabetes mellitus tipo 1 deja constancia que el uso de esta insulina durantelagestacinnocondicionningnefectomaternalnifetaladverso inesperado(Gallenetal);seanalizaronlosresultadosde109recinnacidosde 115embarazosdemujeresconDM1.El69%delasmujeresestabansiendo tratadasconinsulinaantesdelagestacin,un30%inicieltratamiento insulnico durante el embarazo y una mujer dejo de ser tratada con esta insulina al confirmarse el embarazo. En este grupo de mujeres, como insulina prandial se us aspart en el 45%, lispro en el 42% e insulina regular en el 8%. En relacin al Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 41 controlmetablico,laHbA1cmejor(de8,10,2%alinicioa6,50,1% duranteeltercer trimestre).Seobserveldesarrolloderetinopatadiabticano proliferativa de fondo en una paciente, hubo un empeoramiento de la retinopata previamenteexistenteensietepacientesysenecesitadministrartratamiento con lser en tres pacientes. Un 12% de las mujeres desarrollaron preeclampsia y un14%delasmujerestuvieronmsdeunepisodiodehipoglucemiasevera. Hubo 109 recin nacidos vivos, 6 abortos y no hubo ninguna muerte neonatal. El tiempo medio de finalizacin de la gestacin fue a la 37,5 semanas, con un peso mediodelrecinnacidode3500grs.Hubotresniosconmalformaciones congnitas(ndicedemalformaciones:28/1000),dosdeellosenmujerescon empleodeinsulinaantesydurantelagestacin(locualsuponeunndicede malformacionesde18/1000).As,encuantoamalformaciones,sicomparamos estosresultadosconotrasseries,enlasquesehanusadoinsulinas convencionalesobservamosqueelndicedemalformacionesesmenor(Tabla 4).Seobservhipoglucemianeonatalenel46%ehiperbilirrubinemiaenel 22%. Se trata de un estudio observacional en el cual no se recoge ninguna mayor propensinaldesarrollodecomplicacionesmaternasofetalescuandoseusa insulinaglargina,msbienalcontrario,aunquelainterpretacindeestosdatos ha de estar condicionada por las limitaciones del estudio. EstudiosretrospectivosenmujeresconDM1,durantecuyosembarazos siguierontratamientorgimenbolo-basalusandoglarginaoinsulinaNPH, tampocoobservaronningunadiferenciaencuantoacontrolmetablico, parmetrosobsttricos,resultadosmaterno-fetales,ndicedeabortos, malformacionesoincidenciadecomplicaciones. EnestalneaelGEDErealiz Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 42 unestudiomulticentricoanalizandoelcursodelagestacinascomolos resultados maternos-fetales de 1371 mujeres con DM1 segn el tipo de insulina basal: 783 con NPH, 321 con glargina y 267 con ISCI, y que estuvieron con esa insulina basal desde el periodo preconcepcional y durante toda la gestacin. No sedetectdiferenciasenelgradodecontrolglucmico,hipoglucemiasseveras maternasyresultadosmaternofetalesentrelasqueestabanconNPHvs glargina. Un aspecto importante a analizar son los fenmenos hipoglucmicos. Una de las potencialesventajasdelainsulinaglarginaenelembarazoessucapacidadde reducirelriesgodehipoglucemiasnocturnas,locual,comohemosdicho,es frecuentesenmujeresgestantesconDM1.Silainsulinaglarginaescapazde conseguirelmismogradodecontrolmetablico,reduciendoelnmerode hipoglucemias, hemos de considerar ese valor aadido para el posible empleo de este anlogo de insulina durante la gestacin. Hemosdetenerencuentaquetodoslosestudiosqueanalizanlaeficaciayla seguridaddelosdistintostiposdeinsulinaduranteelembarazotienenmuchas limitaciones,relacionadasconelgradodecontrolyadiestramiento preconcepcional de las mujeres, as con el grado de control durante el embarazo, la coexistencia de complicaciones, el tiempo de inicio de determinadas insulinas o pautas de insulina, etc. Hasta la fecha, los resultados publicados con el empleo de insulina glargina han sidosimilaresalosobtenidosconotrasinsulinas.Noobstante,hemosdetener Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 43 encuentaqueaquellaspacientesenlasquesehallegadoausarpautasen rgimenbolo-basalconinsulinaglarginaeinsulinaprandialalolargodel seguimientodesudiabetessonaquellasquetieneunciertocomportamientode inestabilidadmetablica,unamayortendenciaalasdescompensacionestanto hiper como hipoglucmicas, etc, debindose considerar como un factor positivo paraunadeterminadainsulinaconseguirlosmismosresultadosenungrupode pacientesmsinestables.Ellonospermiteproponerdemaneramsespecialy comounaopcinmaselusodeterapiainsulnicaenrgimenbolo-basalcon insulinaglarginacomoanlogodeaccinprolongadaenfasedeprogramacin deembarazoocomotratamientoduranteelmismoparaaquellasmujeres diabticasenedadfrtilconunciertogradodeinestabilidadmetablica,con marcada tendencia a hipoglucemias nocturnas o fenmenos de alba y que, por la razn que fuese, no se considere el tratamiento con infusora subcutnea contnua de insulina. Posibilidaddeefectossecundariossobreelfeto,conespecialhincapiesobrela mitogenicidad y teratogenicidad: antes de plantearse el uso de insulina glargina antesyduranteelembarazo,esnecesariovalorarelaportequepuedasuponer sobre la situacin metablica y otros posibles efectos colaterales, de tal manera que en la actualidad pueden existir algunas dudas sobre el empleo de la insulina glarginaduranteelembarazo,basadasenparteensumayorafinidadporel receptordeInsulin-likegrowthfactor1(IGF-1)ysumayorcapacidad mitognicaenmodelosdecultivoscelularesusandoclulashumanasde osteosarcoma.IGF-1sehacorrelacionadoconeldesarrollodetumores mamarios,seos y ovricos, as como con un empeoramiento de la retinopata. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 44 Conlafinalidaddevalorarestosdatos,estudiosinicialesrealizadosen experimentacinanimaldemostraronqueelempleodeinsulinaglarginano supona ningn incremento de riesgo carcinognico. Conlaexcepcindelefectotxicodelahipoglucemia,lainsulinaglarginano tieneningnefectonegativodirectosobrelareproduccin,desarrolloembrio-fetalyevolucinpostnatalenratas,locualtambinvieneavaladoporlos resultadosdelosdistintosestudiosobservacionalespublicadoshastalafecha, detalmaneraquedelasseriesrevisadasdemujeresgestantestratadascon glargina,enningunasehaobservadodesarrollotumoralalguno,ascomo tampocohahabidounmayornmerodemalformaciones,abortosni macrosomas en los nios de mujeres tratadas con glargina durante la gestacin. Tambinhabraquequeaadirlacasinulatransferenciaalfetodelainsulina glargina a travs de la placenta. Posibilidad de efectos secundarios sobre la madre (efectos de la insulina glargina sobrelaprogresiondelaretinopatiadiabtica): lamayorcapacidadde uninal receptordeIGF-1delainsulinaglargina(6,5vecesms)hahechoquese estudienoslosucapacidadmitognicasinotambinsuposiblerepercusin especficanegativasobrelaevolucindelaretinopatadiabtica.Elanlisisde losestudiosmulticntricosdepacientesentratamientoconinsulinaglarginaen elqueseobservqueenalgunodeelloshubounamayorprogresindela retinopata, y en algn otro estudio una mayor incidencia de edema macular, dio lugaraldesarrollodeunestudiorandomizadoprospectivo,enelcualnose observ ninguna diferencia en el desarrollo de retinopata en relacin a pacientes Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 45 tratadosconNPH,concordanteconotrasobservacionesenlosgruposde pacientes que han ido recogindose en la literatura. Si bien los datos recogidos en relacin a la progresin de retinopata en las series demujeresgestantessonmuyescasos,enningunadeellassehadetectadoun desarrollo o empeoramiento de la situacin ocular achacable explcitamente a la insulinaglargina,sinoquesehaasociadoaungradodeafectacinocular importante preexistente y/o a la elevacin de las cifras de presin arterial durante elembarazo,ascomoalpropiofenmenotransitoriodemejoradelcontrol metablico sobre una afectacin retiniana previamente existente. 3.2.2. Insulina Detemir La Insulina detemir es otro anlogo de accin prolongada, cuya afinidad por el receptor IGF-1es15vecesmsbajaquelapropiainsulinahumanaysuefectopromotorde crecimiento celular es mucho ms bajo que la insulina regular. Estudios en animales no han evidenciado ninguna diferencia entre insulina detemir e insulina regular en lo que se refiereaembriotoxicidadyteratogenicidad.Recientementesehapublicadounestudio prospectivorandomizadocaso-controlcomparandolainsulinaDetemirconlainsulina NPH,cuyosresultadossustentanquelainsulinadetemiresigualmenteeficazquela insulinaNPH,siendocapazdeconseguirunaglucemiabasalsignificativamentems baja, sin incrementar el nmero de hipoglucemias, con un control metablico similar, lo quehacedeestainsulinaunaposiblealternativateraputicaeneltratamientodela mujergestante con diabetes, quedando probada su eficacia.Respecto los resultados de seguridad,recientementesehapublicadodatosdemalformacines,perdidasfetales, Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 46 mortalidad perinatal y morbilidad neonatal, no observando diferencias entre los tratados con insulina NPH vs detemir. 3.2.3. Recomendaciones Enrelacinalempleodelosanlogosdeinsulinadeaccinprolongadaduranteel embarazo, aquellas mujeres en edad frtil que estn en tratamiento con insulina detemir o glargina y deseen planificar una gestacin, se plantean tres posibilidades:a)CambioainsulinaNPHadministradadostresvecesalda, preferiblementeantesdelembarazooenlaprimeravisitaprenatal,lo cual suele conllevar cierto grado de desestabizacin. b)Plantear tratamiento con bomba infusora subcutnea contnua de insulina. c)Mantener tratamiento con los anlogos de insulina glargina o detemir,de talmaneraqueelempleodeglarginapuedeestaravaladoporestudios observacionales,dondenosehaobservadoningnefectoadverso metabliconitampocoefectonegativodeseguridad,ylainsulina detemirestavaladaporestudioaleatorizado,siendocomparablelos resultados de eficacia y seguridad a la NPH. En estos momentos lainsulina glargina est catalogada como Categora C y la insulina detemircomoCategoraBporFDA,EMEA,yseaceptaelusodeambassies necesario, pueden ser usadas en el embarazo si el beneficio potencial sobre la madre y el control de la situacin metablica justifica los potenciales riesgos sobre el feto. Porotrolado,ambasinsulinasestnsiendoempleadasenelmanejodepacientescon mayorgradodecomplejidadteraputicaparaconseguirunadecuadocontrol Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 47 metablico,locuallasavalaparasuempleoenelembarazodelamujerdiabtica mientras no haya ningun problema asociado a la seguridad. 3.3. Anlogos de insulinas de accion rpida De los tres anlogos de insulina rpida que estn comercializados, slo existe suficiente experienciadurantelagestacinconlainsulinalisproyconlainsulinaaspart,siendo mayor en la prctica clinica con la insulina lispro al llevar ms tiempo comercializada. Ambastienenbajainmunogenicidadycomparablealainsulinahumana,perfil farmacocintico superponible, baja transferencia al feto a travs de la barrera placentaria ynosehaevidenciadoteratogenicidad.Losestudiosquemuestranestosdatosenel casodelainsulinalisproprocedenensumayorpartedeestudiosobservacionalesen DM1fundamentalmente,pocosconpacientesconDM2yalgunosconDGydeRCT con bajo nmero de participantes (30-70) tanto en DM1 como DG con pauta de insulina en multidosis (MDI). En el caso de la insulina aspart, los estudios son menos nmerosos peroprocedendeunRCTqueincluaungrannmerodemujeres(268)conDM1y dosis multiple de insulina (MDI) y de 2 RCT con un bajo nmero de participantes (25-60).Conambosanlogosnoseobservdiferenciasrespectolosresultadosmaterno-fetalescuandosecomparaconlainsulinahumanaregular.Tambinseobservcon ambos anlogos de accin rpida algunas ventajas respecto la insulina regular, como un mejorcontroldelaglucemiaposprandial,aunquenosetraduceenunamenorHbA1c. En el caso de la insulina aspart, en el nico RCT publicado, se demostr tamben menor nmerodehipoglucemiasseveras(OR0,72coninsulinaaspartvsregular)yuna tendencia a un menor nmero prdidas fetales (14/137 con aspart y 21/131 con regular), si bien estos dos ltimos aspectos no han sido comprobados con posterioridad. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 48 Tantolisprocomoaspartseprefierencomoinsulinadeaccinrpidaenlugardela insulinaregularhumanaduranteel periodopreconcepcionalyenlagestacin,dado su perfildeseguridad(similaralainsulinaregular)ypotencialesventajasrespectoun mejorcontroldelaglucemiaposprandial(mejoradaptacinalaselevaciones glucmicasposprandiales,yportanto,mejorsustitucinfisiolgicadelasecrecinde insulina). Recomendaciones:respectoelusodeanalgosdeinsulinadeaccinrpida, considerandoperfildeseguridadyunaadecuadoperfilfarmacocinticoquese ajustamejoralasnecesidadesdeinsulinaenelperiodoposprandial,tanto insulina lispro como aspart, son preferibles a la insulina regular humana tanto en laclinicapreconcepcionalcomodurantetodalagestacin.Enestosmomentos tantolainsulinalisprocomoaspartestcatalogadacomocategoraBporla FDAylaEMEAnorestringesuusodurantelagestacin,porlotantoambas pueden ser usadas en el embarazo. Lectura recomendada: JovanovicI,PetersonCM,SaxenaBB,DawoodMY,SaudekCD.Feasibilityofmaintainingnormal glucose profiles in insulin-dependent pregnant diabetic women. Am J Med 1980; 68 (1): 105 112. Fuhrmann K, Reiher H, Semmler K, Fischer F, Fischer M, Glockner E. Prevention of congenital malformations in infants of insulin-dependent diabetic mothers. Diabetes care 1983; 6 (3): 219 - 23 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Eng J Med 1993; 329: 977 86. UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.IntensiveBloodGlucosecontrolwith sulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcomplicationsin patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352 (9131): 837 53. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 49 AmericanDiabetesAssociation.Preconceptioncareofwomenwithdiabetesinpregnancy. Diabetes Care 2004; 27. Suppl 1: S76 -8. AmericanDiabetesAssociation.Preconcepcincareofwomenwithdiabetes(Position Statement). Diabetes Care 2003; 26: S91 S93. ZibIandRaskinP.Novelinsulinanaloguesanditsmitogenicpotential.DiabetObesMetab 2006; 8: 611 620. Ciaraldi TP, Carter L, Seipke G, Mudaliar S, Henry RR. Effects of the long-acting insulin analog glargineonculturedhumanskeletalmusclecells:comparisonstoinsulinandIGF-1.JClin Endocrinol Metab 2001; 86: 5838 47. Cochrane Database Syst Rev 2007; CD005613 Bolli G, Owens DR: Insulin Glargine. Lancet 2000; 356: 443-445. HomePD,AshwellSG.Anoverviewofinsulinglargine.DiabMetabResRev2002;18:S57-S63. HofmannT,HorstmannG,StammbergerI:Evaluationofthereproductivetoxicityand embryotoxicityofinsulinglargine(LANTUS)inratsandrabbits.IntJToxicol2002;21:181-189. Di Cianni G, Volpe L, Lencioni C, Chatzianagnostou K, Cuccuru I, Ghio A, Benzi L, Del Prato S.UseofInsulinGlargineduringthefirstweeksofpregnancyinfivetype1diabeticwomen. Diabetes Care 2005; 28: 982 - 983 LapollaA,DalfrMG,FedeleD.Insulintherapyinpregnancycomplicatedbydiabetes:are insulin analogs a new tool?. Diabets Metab Res Rev 2005; 21: 241 52. Corcoy R. Evidencias actuales sobre el uso de anlogos de insulina en la gestacin diabtica. Av Diabetol 2005; 21: 198 205. TorloneE,GennariniA,RicciNB,BolliGB.Successfuluseofinsulinglargineduringentire pregnancy until delivery in six type 1diabetic women. Eur J Obstet GynecolReprod Biol 2007; 132: 238 23. Palma S; Acosta D; Moreno E; Pomares MA; Gonzlez I; Lpez M et al.Resultados obsttricos y metablicos del uso de anlogos de insulina lenta (glargine) en 40gestaciones de mujeres con diabetes tipo 1 .Av Diabetol 2008; 24 (Supl 1) CO 38: 39-40. GallennIW,JaapA,RolandJM,andChirayathHH.Surveyofglargineusein115pregnant women with type 1 diabetes. Diabet Med 2008; 25: 165 - 169Stammberger I, Bube A, Durchfeld-Meyer B, Donaubauer H and Troschau G. Evaluation of the carcinogenic potential of insulin Glargine (Lantus) in rats and mice. Int J Toxicol 2002; 21: 171 - 179 PetersK,GargSK,JacksonWE,etal.Diabeticretinopathyinpatientswithtype1diabetes treated with insulin glargine or NPH. Diabetes 2001; 50: A443 KurtzhalsP,SchafferL,SorensenA.Correlationsofreceptorbindingandmetabolicand mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes 2000; 49: 999 - 1005 Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 50 MathiesenER,HodM,IvanisevicM;Duran-Garca,S.;BrondstedL;JovanovicLetal. Maternalefficacyandsafetyoutcomesinarandomized,controlledtrialcomparinginsulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2012; 35: 201217Hod M, Mathiesen ER, Jovanovi L, McCance DR, Ivanisevic M, Durn-Garcia S e tal. Arandomizedtrialcomparingperinataloutcomesusinginsulindetemirorneutralprotamine Hagedorn in type 1 diabetes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014; 1:7-13. Lepercq J, Lin J, Hall GC, Wang E, Dain MP, Riddle MC, Home PD. Meta-Analysis of Maternal and Neonatal Outcomes Associated with the Use of Insulin Glargine versus NPH Insulin during Pregnancy. Obstet Gynecol Int. 2012;2012:649070. LpezLpezJ,VegaGuedesB,CodinaMarcetM,CortzarGalarzaA,RubioGarcaJA, BalsellsCocaMetal.Malformacionescongnitasymortalidadperinatalengestantescon Diabetes tipo 1 segn el tipo de insulina basal (estudio GEDE). XXIII Congreso de la Sociedad Espaola de Diabetes. Vigo, 19-21 de Abril de 2012. Av Diabetol 2012; 28 (Espec Congr): 9. HerranzL,BellartJ,GonzlezRomeroE,AcostaDelgadoD,MegiaColeteA,Gonzlez Gonzlez Net al. Control glucmico inicial y durante la gestacin en mujeres con diabetes tipo 1segnelTipodeinsulinabasal(estudioGEDE).CongresodelaSociedadEspaolade Diabetes. Vigo, 19-21 de Abril de 2012. Av Diabetol 2012; 28 (Espec Congr): 80-81. PollexEK,FeigDS,LubetskyA,YipPM,KorenG.Insulinglarginesafetyinpregnancy:a transplacental transfer study.Diabetes Care. 2010, 33:29-33. Blumer I, Hadar E, Hadden DR,Jovanovi L, Jorge H. Mestman JH, Murad MH et al. Clinical Practice Guideline: Diabetes and Pregnancy: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline . JCEM 2013 98: 4227-4249. Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med. 2005;352(2):174-83. Wyatt JW, Frias JL, Hoyme HE, Jovanovic L, Kaaja R, Brown F et al. Congenital anomaly rate in offspring of mothers with diabetes treated with insulin lispro during pregnancy. Diabet Med. 2005;22(6):803-7. AydinY,BerkerD,DirektrN,UstnI,TtncYA,IikSetal.Isinsulinlisprosafein pregnant women: Does it cause any adverse outcomes on infants or mothers?. Diabetes Res Clin Pract. 2008; 80:444-8. Hod M, Damm P, Kaaja R, Visser GH, Dunne F, Demidova I et al. Fetal and perinatal outcomes intype 1 diabetespregnancy:arandomizedstudycomparinginsulinaspartwithhumaninsulin in 322 subjects. Am J Obstet Gynecol 2008;198:186.e1-186.e7. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 51 MathiesenER,KinsleyB,AmielSA,HellerS,McCanceD,DuranSetal.Maternalglycemic controlandhypoglycemiaintype1diabeticpregnancy:arandomizedtrialofinsulinaspart versus human insulin in 322 pregnant women. Diabetes Care. 2007; 30:771-6. LambertK,HoltRI.Theuseofinsulinanaloguesinpregnancy.DiabetesObesMetab.2013; 15:888-900. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 52 CAPTULO 4: Antidiabticos Orales e inyectables no insulnicos en la gestacin Ana Chico y Ana Mega Eltratamientofarmacolgicotradicionalmenterecomendadoparalasgestaciones complicadas con diabetes mellitus cuando la dieta fracasa es la insulina, y la utilizacin delosantidiabticosoraleshasidohabitualmentedesaconsejada.Elriesgode complicacionesmaternasyfetalesacortoylargoplazorelacionadasconelpaso transplacentariodelosfrmacosoralesylaexposicinintraterodurantela embriognesisy/oeldesarrollofetalhansidolosfactoreslimitantesparasuuso.Sin embargo,enbasealasimilarfisiopatologadelaDMGyDM2,algunosautoreshan propugnadosuutilizacin.Enlosltimosaossehanpublicadoestudios observacionales y ensayos clnicos randomizados en los que se evala la utilizacin de antidiabticosdurantelagestacin,fundamentalmenteglibenclamidaymetformina.A continuacinserevisarcadaunodelosgruposdefrmacosyseexpondrnlosdatos ms relevantes publicados hasta la actualidad. 4.1. Sulfonilureas Sonfrmacosqueestimulanlasecrecindeinsulinaporelpncreas.Seunenaun receptorespecficoenlasclulaspancreticas(subunidadSUR1),queproducela inhibicindeloscanalesdepotasioyunadisminucindelpotencialdemembrana. Todoelloprovocalaaperturadeloscanalesdecalcioyunaumentodelcalcio intracelular,queinducelaliberacindeinsulinaalmacenada.Losdatosdisponibles sobrelacapacidadteratgenadeestosfrmacossoncontrovertidos,sibienalgunos estudiosrealizadosenanimalesexpuestosasulfonilureasdeprimerageneracin sugeranunamayortasademalformaciones,otrosnohanpodidoevidenciarlo.En Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 53 humanos,noexistenestudiosclnicosadecuadosquepermitanextraerconclusiones acercadelefectoteratgenodelassulfonilureas,aunquelamayoradeestudios retrospectivosylasevidenciasclnicaspublicadasnohandemostradounaumentode malformaciones en hijos de madres tratadas durante el primer trimestre de gestacin. Es ms, en aquellos estudios en los que se han observado, el mal control glucmico previo alagestacinoenelperiodopericoncepcionalpareceserelresponsabledeste aumento. Laexposicinasulfonilureasenelsegundoytercertrimestredegestacinseha asociadoconhipoglucemianeonatalsevera,porestimulacindelaproduccinde insulinaporelpncreasfetal.Estacomplicacinestaenrelacinconelpaso transplacentariodelfrmaco,quedependedelascaractersticasfarmacolgicasyfarmacocinticaspropiasdecadacompuesto.Medianteunmodelodeperfusinde cotiledoneshumanosinvitro,sehanpodidoestablecerdiferenciasimportantesenel pasotransplacentariodealgunassulfonilureas.Mientraslassulfonilureasdeprimera generacincruzanlaplacentaconciertafacilidad(latolbutamidaun21,5%, clorpropamidaun11%),lasdesegundageneracinlohacendeformalimitada (glipicida un 6,6% y glibenclamida un 3,9%). Debido a este bajo paso transplacentario delaglibenclamida,enlosltimosaosexisteuninterscrecienteporsuutilizacin para el tratamiento de la DMG. 4.1.1.Clorpropamida:categoraCdelaFDAdurantelagestacin.Sulfonilureade primera generacin. Se absorbe de forma rpida tras su administracin va oral, inicia su accinenlaprimerahorayseprolongahasta36horas.Atraviesalaplacentacon facilidad y estudios realizados en embriones de ratones han mostrado malformaciones y Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 54 alteracionesenelcrecimientotraslaexposicinalfrmaco.Enhumanos,noexisten datos concluyentes sobre su posible efecto teratogno, aunque evidencias de las que se disponesugierenquenoexisteasociacin.Lautilizacindeclorpropamidadurantela gestacin se ha acompaado de hipoglucemia neonatal severa (4-10 dias),por lo que se aconseja en caso de utilizarse suspenderla un mes antes del parto. 4.1.2. Tolbutamida: categora C de la FDA. Sulfonilurea de primera generacin de vida mediacorta(7h).Atraviesalaplacentaconfacilidadypuedeinducirhiperplasiadel pncreas fetal. Se ha observado un aumento de mortalidad y malformaciones oculares y seasenratasalasqueseleshaadministradotolbutamidaadosissuperioresalas teraputicas. En humanos no existen estudios adecuados bien controlados. A pesar de su vidamediacorta,sehaasociadoconhipoglucemiasneonatalesseverasporloque debera ser suspendida al menos 2 semanas antes del parto. 4.1.3.Glibenclamida:categoraCdelaFDA.Sulfonilureadesegundageneracin.Su absorcinesrpidadurantelaprimerahoratrassuadministracin,conunpico aproximadamentealas2-4horas.Suvidamediaesdeaproximadamente10-12horas. Su eliminacin es va renal y biliar. La baja tasa de paso transplacentario observada in vitro ha sido corroborada in vivo mediante la determinacin de glibenclamida en sangre decordnysueromaternoenmujeresembarazadastratadasconestefrmaco, observndosenivelesdeglibeclamidaindetectablesensangredecordnmientrasque losnivelesensangrematernaerancuantificables.Estebajopasosehaatribuidoauna tasadeuninaltaaprotenasplasmticas,unavidamediacortayunposiblebombeo retrgrado de la glibenclamida desde el feto a la madre por parte de la placenta. Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 55 Estudiosenratas,handemostradoquelaglibenclamidapuedeafectarlamaduracin sea de cras de ratas expuestas a dosis superiores a las teraputicas, pero este efecto no seprodujodurantelaembriognesis.Enhumanos,noexistenestudiosbiendiseados que permitan conocer su riesgo teratgeno. Un primer estudio realizado en mujeres con DM2expuestasaglibenclamidacomparadoconnoexpuestas,observunaumentode malformacionesenlasquefueronexpuestas(50%vs15%,respectivamente).Unmal controlglucmicopericoncepcionalfueconsideradoresponsabledelaaltatasade malformaciones,aunquealgunasdelasmalformacionesobservadasenelgrupo expuestonofueronlastpicasdelaembriopatadiabtica(25%presentaban malformacionesenodo).Estudiosprospectivosyretrospectivosposterioresque englobanmsde500pacientesexpuestasduranteelprimertrimestreaglibenclamidano han objetivado una mayor tasa de malformaciones. En relacin al tratamiento durante segundo y tercer trimestre, se han realizado 3 ensayos clnicosrandomizadosenlosquesecomparalautilizacindeglibenclamida(2,5-20 mg/dia)coninsulinaenmujeresconDMGnocontroladacondietayejercicio.El ensayo que englob mayor nmero de pacientes realizado por Langer et al incluy ms de 400 mujeres, 201 en tratamiento con glibenclamida y 203 con insulina y no detect diferenciasenelgradodecontrolglucmicoentreambosgrupos(82%delasmujeres tratadas con glibenclamida frente al 88% en las tratadas con insulina), ni en relacin a la tasademacrosomia,pre-eclampsia,hipoglucemianeonatal,anomalascongnitas, determinacindeinsulinaensangredecordnenlatasadecesrea.Esteestudioha sido cuestionado ya que el tamao de la muestra estudiada no tena el poder estadstico suficientecomoparadocumentarseguridadperinatalydehecho,lafrecuenciade hipoglucemiaehiperbilirrubinemiafueun50%mayorenelgrupotratadocon Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 56 glibenclamida. En los otros dos ensayos publicados (Anjalakshi et al, 13 pacientes con insulinavs10conglibenclamida,yBertinietal,27pacientesconinsulinay24con glibenclamida)elgradodecontrolglucmicotambinfuesimilarentreambosgrupos, sinembargoeltrabajodeBertinidetectunamayortasademacrosomaydenios grandesparaedadgestacionalenelgrupotratadoconglibenclamida.Losestudios observacionaleshanmostradoresultadosalgomscontrovertidos.Jacobsonetalno observaron diferencias en relacin al peso del recin nacido en un estudio retrospectivo casocontroldepacientesconDMGtratadasconinsulinavsglibenclamida,aunquesi una mayor tasa de fototerapia. Este estudio presentaba un sesgo en las caractersticas de losgrupos,lasmujeresincluidasenelgrupotratadoconinsulinatenanunndicede masacorporalsuperiorynivelesdeglucemiabasalenelmomentodelacurvams altos,sugiriendounamayorseveridaddelaDMG.Elmismogrupo,enuntrabajo retrospectivoposteriorobservunamayortasadehipoglucemiaymacrosomiaenlos hijosdemadrestratadasconglibenclamidacomparadoconaquellastratadascon insulina.Unmeta-anlisisde5estudiosretrospectivosenlosqueseevaluabaen tratamiento con glibenclamida en mujeres con DMG (n=504) no objetiv diferencias en relacin al control glucmico y la tasa de complicaciones perinatales, aunque seal la existenciadeunatendencianosignificativaaqueloshijosdemadrestratadascon glibenclamidapresentasenhipoglucemianeonatalehiperbilirrubinemiaconmayor frecuencia que los tratados con insulina. Recientemente, dos estudios retrospectivos han analizadolaevolucindelasgestacionestratadasconglibenclamidafrenteadieta insulina. Joy et al observaron en una serie de ms de 7000 pacientes, de las cuales 873 fueron tratadas con glibenclamida, 3918 con dieta exclusivamente y 2229 con insulina, quelaspacientestratadasconglibenclamidapresentabanunamayorincidenciade hipertensin e hiperbilirrubinemia. Chen et al en revisaron 10682 mujeres, de las cuales Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 57 2073siguierontratamientoconglibenclamidayobservaronqueloshijosdemujeres tratadas con el frmaco oral tenan un riesgo mayor de macrosoma y de ser ingresados en cuidados intensivos perinatales. 4.1.4. Glimepirida: categora C de la FDA. Es la sulfonilurea ms moderna. Se absorbe con rapidez y produce su efecto hipoglucemiante mximo a las 2-3 h, aunque ste sigue siendoevidentealas24horas.Noproduceefectosteratognicosenratasoconejos expuestasadosissuperioresalasteraputicas.Sehaasociadoamortalidadfetal intrateroenratascuandoseadministraadosiscapacesdeinducirhipoglucemia materna.Noexistenestudiosadecuadamentecontroladosenmujeresembarazadas.Se hadescritouncasodehipoglucemianeonatalseveraenelhijodeunamadreexpuesta hasta la semana 26 de gestacin. 4.1.5.Glipizida:categoraCdelaFDA.Esunasulfonilureadeaccincorta,conuna semividade2a4horas.Absorcinrpidatrassuadministracinybiodisponibilidad completa.Atraviesalaplacentayenestudiosrealizadosenratasyconejosnosehan observadosefectosteratognicos.Enanimales,sehaobservadotoxicidadfetalen relacinconsupoderhipoglucemiante.Enhumanos,noexistenevidenciasdesu utilizacin durante la gestacin. 4.1.6. Gliclazida: categora C de la FDA. Frmaco de absorcin rpida. Pico de accin 3-4horas.Vidamedia12horas.Enestudiosenanimalesnosehanobservadoefectos teratognicos. Es capaz de atravesar la placenta. Se le atribuyen los riesgos de grupo de lassulfonilureasconunmayorriesgodehipoglucemianeonatal.Enhumanos,existen dos casos publicados con evolucin normal de la gestacin tras exposicin a gliclazida Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 58 durante la embriognesis. En el primer caso se utilizaron 60 mg/dia hasta la semana 8 de gestacin y en el segundo 30 mg hasta la semana 16. 4.2. Meglitinidas Son frmacos secretagogos de insulina no sulfoniluricos. Interaccionan en un lugar de uninespecficodelasubunidadSUR-1,distintoaldelassulfonilureas. Producenuna liberacin de insulina ms rpiday la duracin de la accin es ms breve que la de las sulfonilureas. Existe poca informacin sobre su utilizacin en la gestacin. 4.2.1. Repaglinida: categora C por la FDA durante la gestacin. Se absorbe con rapidez porvaoral.Suconcentracinmximasealcanzaalos45-50minutosdespusdesu administracinysuactividaddesaparecealas3-4horas.Larepaglinidaescapazde atravesarlabarreraplacentaria,perosupasoeslimitado.Estudiosenratasnohan observadoalteracionesenlaorganognesisencrasderatasexpuestas,perosi alteracionesseveraseneldesarrollodehuesoslargossilaexposicinesposterior.No existen estudios realizados en humanos. Pocos datos se conocen sobre la exposicin en mujeresembarazadas,peronosehanevidenciadoefectosteratgenosen3mujeres expuestas a repaglinida durante el primer trimestre de gestacin. 4.2.2.Nateglinida:categoraCdelaFDA.Seabsorbedeformarpidatrassu administracinvaoral.Noexisteevidenciadeteratogenicidadenratastratadascon dosisdenateglinidahasta60vecessuperioresalasdosisteraputicasutilizadasen humanos. Sin embargo, conejos expuestos a dosis de 500 mg/kg (aproximadamente 40 vecessuperioresalasdosisutilizadasenhumanos)hanpresentadoalteracionesenel Monografa GEDE: Uso de frmacos en diabetes y embarazo / 2014 59 desarrolloembrionariodelavesculabiliar.Noexistenestudiosbiencontroladosen humanos, por lo que su uso durante la gestacin no est indicado. 4.3. Biguanidas Frmacosqueactanestimulandolaaccindeinsulina,aumentanlautilizacin perifrica y heptica de la glucosa y disminuyen la produccin heptica de glucosa. Han sidoutilizadosdesdehacemsde50aos.Enlaactualidad,lanicabiguanida disponible en el mercado es la metformina. 4.3.1. Metformina: categora B durante la gestacin por la FDA. Es una biguanida oralque acta disminuyendo la produccin heptica de glucosa e incrementa la sensibilidad perifricaalainsulina.Enmujeresconsndromedeovariopoliqustico(SOP)puede normalizarlafuncinreproductiva.Trassuadministracinseabsorbedeforma incompletaylenta,conunabiodisponibilidaddel50-60%.Losnivelesplasmticos mximossealcanzanalas1-2horastrassuadministracin,noseuneaprotenas plasmticasytieneunasemividade1.5a4.9horas.Sueliminacinesrpidaporel rin(90%en12horas),sinmetabolizarse.Unefectoadversograveinfrecuenteesla acidosis lctica (0,03 casos/1000 pacientes ao). Estudios de reproduccin realizados en ratonesnohansidoconcluyentessobreelriesgodeteratogenicidad.Mientrasunosno hanobservadoaparicindemalformacionesadosissuperioresalasteraputicasen humanos,otroshandescritounpequeoaumentodelaincidenciademalformaciones. Untrabajorecienteencultivosdetejidotesticularinvitroeinvivoenr