Molécula señalizadora se une a receptor para producir respuesta

Especificidad:La molécula señal encaja en

el sitio de unión en su receptor complementario.

Otras señales no encajan

Receptor para un ligando diferente de X

No unión a X, no hay respuesta celular

No unión a X, no hay respuesta celular

cDNA para receptor para ligando X

Transfección con vector de expresión y selección de células transformadas

Receptor para ligando X

Unión a X, respuesta celular normal

Impermeables a solutos polares o cargados

Glicolípido

Bicapalipídica

Esterol

FUERA

DENTRO

Proteínaperiférica

Proteína integral(atravieza variasveces membrana)

Proteína periféricaanclada x lípidos

Proteína integralatravieza 1X memb

Oligosacáridosen glicoproteína

Cabeza polarde fosfolípido

Acidograso nopolar

Moléculas señalizadoras de acuerdo a su solubilidad

•Lipofílicas pequeñas: difunden por la membrana; receptor intracelular hormonas esteroideas, tiroxina, retinoides

•Hidrofílicas: hormonas polipeptídicas, productos bacterianos

•Lipofílicas con receptores en membrana celular: prostaglandinas, LPS

Caso especial: gases (NO)

Tipos de Hormonas • Hormonas Esteroideas - derivadas de colesterol-

regulan metabolismo, balance de sal/agua, inflamación, función sexual

• Hormonas Derivadas de Aminoácidos - epinefrina, etc.- regulan músculo liso, presión sanguínea, tasa cardíaca, lipolisis, glicogenólisis

• Hormonas Peptídicas - regulan muchos procesos en todos los tejidos – incluyendo liberación de otras hormonas

CH3

CH3—+N—CH2CH2O—C—CH3

CH3

Acetilcolina

COO- H3

+N—CH CH2

COO-

Glutamato

Tipos de Receptores

• Receptores en membrana celular– Asociados a proteínas G – Con un región TM (actividad

quinasa )– Canales iónicos

• Receptores intracelulares– Factores de transcripción

Tipos de Receptores en Membrana

• Receptores con 7 regiones transmembrana– sitio extracelular para hormona (ligando)

– sitio intracelular para proteína G

• Receptores con una región transmembrana– sitio extracelular para hormona (ligando)

– dominio catalítico intracelular - tirosin quinas

• Canales iónicos oligoméricos

(a) (b) (c) Reposo Excitado Desensibilizado (canal cerrado) (canal abierto) (canal cerrado)

Características Básicas de un GPCR:

GPCRs pueden tener modificaciones postraduccionales:Oligosacáridos, puentes disulfuro,Porciones acílicas, grupos fosfato.Algunas de estas modificaciones tienen gran efecto en su función.Además, el ambiente lipídico que rodea al receptor también tiene efecto en su comportamiento funcional.

oligosaccharides

Kenakin, TP. (1997) Pharmacologic Analysis ofDrug-Receptor Interaction. Third Edition.Lippincott-Raven. Chapter 3.

Proteínas G Heterotriméricas

Un modelo para su actividad

• Unión de la hormona al receptor en la membrana desencadena disociación de GDP y la unión de GTP a subunidad de la proteína G

• Complejo G-GTP se disocia de G y migra a los sitios efectores, activándolos o inhibiéndolos

• G también funciona como señalizador

Receptores 7-TM

Receptores que interaccionan con proteínas G

• Siete segmentos putativos transmembrana alfa hélice

• Dominio extracelular interacciona con hormona

• Dominio intracelular interacciona con proteínas G

• Típico: Receptores adrenérgicos

• Desensibilización por fosforilación, por ARK o por protein quinasa A

Proteínas G

• Dos tipos : “proteínas G heterotriméricas" y "proteínas G pequeñas"

• Estructuras de la difracción de rayos X para varias de ellas están disponibles

• Estructuras dan luz sobre posibles funciones

Proteínas G Heterotriméricas

Un modelo para su actividad

• Unión de la hormona al receptor en la membrana desencadena disociación de GDP y la unión de GTP a subunidad de la proteína G

• Complejo G-GTP se disocia de G y migra a los sitios efectores, activándolos o inhibiéndolos

• G también funciona como señalizador

Señalización mediante GLista parcial

• Canales de potasio

• Fosfolipasa A2

• Protein quinasa Ste20 de levaduras (apareamiento)• Adenilato ciclasa • Fosfolipasa C • Canales de calcio

• Quinasas receptoras

G Estimulatorias e InhibitoriasProteínas G pueden estimular o inhibir a un

efector. • En caso de adenilato ciclasa, la proteína G

estimulatoria es conocida como Gs y la G inhibitoria es Gi

• Gi puede actuar a través de la subunidad Gi que se une a AC, o por el complejo Gi

• Toxina de cólera y toxina de pertussis