MIRABEGRON · 2020. 8. 28. · la vejiga hiperactiva (VH) y de hiperactividad del detrusor (HD)....

Con la opinión de los doctoresSergio Durán UrólogoJorge Moreno UrólogoArturo García Mora Urólogo

MIRABEGRON

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Mirabegron es un fármaco potente y selectivo

de los receptores adrenérgicos β3-AR que

inhibe las contracciones involuntarias del

músculo detrusor de la vejiga y mitiga los

impulsos aferentes vesicales. Pertenece a una

nueva clase de medicamentos indicados para

el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Su

eficacia en la disminución de la incontinencia

urinaria y la frecuencia miccional ha sido

sustentada por diversos estudios científicos,

en los que también se ha comprobado su

mayor tolerabilidad en comparación con los

antimuscarínicos, fármacos tradicionales de

primera línea para el tratamiento de la vejiga

hiperactiva.

En este trabajo se presenta un amplio panorama

sobre los antecedentes que sustentan su

desarrollo, incluyendo sus principales

características que lo posicionan como una

de las más novedosas opciones para el

tratamiento de la vejiga hiperactiva.

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ANTECEDENTESRegulación de la actividad vesical

HISTORIA Y DESARROLLO

MECANISMO DE ACCIÓNEfecto de los agonistas β3-AR en la función vesicalEfecto de los agonistas β3-AR en la sensación de la vejiga (aferente)

FARMACOCINÉTICA

EFECTIVIDAD PARA EL COSTO COMPARADO CON LOS ANTIMUSCARÍNICOS

ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

EFICACIA Y TOLERABILIDADEficaciaTolerabilidad

SEGURIDAD

CONCLUSIONES

LA OPINIÓN DE LOS EXPERTOS

Referencias

Índice

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ANTECEDENTES

Regulación de la actividad vesical

Evidencia reciente sugiere que el mecanismo mediado por el receptor muscarínico (RM) tiene un papel importan-te en la función sensorial urotelial, así como en la detona-ción de las contracciones locales de la pared de la vejiga, las que contribuyen a generar señales aferentes, además de su repercusión en la transmisión del estímulo motor en el músculo detrusor.

Mecanismos relacionados con el urotelio1

En los últimos tiempos, el papel del urotelio y los miofi-broblastos suburoteliales en la activación aferente se convirtieron en incógnitas de gran interés. Se sabe que el urotelio vesical libera muchas moléculas de señalización (ATP, prostaglandinas, etc.) que pueden activar la fibra C aferente en la capa suburotelial de la pared vesical.1 En este sentido, la liberación de óxido nítrico (ON) desde la mucosa vesical podría tener múltiples funciones y desempeñar un papel en los mecanismos patológicos, como sucede en el intestino. Trastornos como la cistitis intersticial, que puede ir acompañada de inflamación, también se relacionan con anomalías en la producción de ON y cambios en la permeabilidad urotelial. Asimismo, la inflamación crónica de la vejiga aumenta la expresión de ON en las neuronas aferentes de la vejiga. Dado que el ON ejerce efectos directos mínimos en el músculo detrusor de la rata, pero tiene efectos en las neuronas sensoriales,

6 | PERSPECTIVA CIENTÍFICA

el ON liberado en la vejiga puede modular la micción al in-fluir en la excitabilidad de los nervios vesicales aferentes.2 Además, se identificó una capa suburotelial de miofibro-blastos (células intersticiales) en la pared de la vejiga. Estos miofibroblastos se encuentran yuxtapuestos a los nervios no mielinizados (nervios aferentes de fibra C), por lo que podrían permitir una amplificación del sistema aferente en respuesta a mediadores estimulantes. Los nervios de la lámina propia han sido implicados en la respuesta de la vejiga al estiramiento, y dada su frecuente relación íntima con los miofibroblastos es posible que funcionen juntos en este papel. La terminal del axón podría actuar como un mecanorreceptor a través de su contacto cercano con los miofibroblastos, y responder a un estímulo mecánico de estiramiento o contracción de éstos. Además, la proxi-midad descrita entre los miofibroblastos y las várices ner-viosas que contienen sólo vesículas agranulares sugiere que podrían proporcionar un suministro eferente a los miofibroblastos. Por lo tanto, es posible que los miofibro-blastos y sus varicosidades axónicas unidos funcionen en conjunto como un receptor de estiramiento de la vejiga, de manera análoga al huso muscular del músculo volun-tario. La inervación colinérgica propuesta podría explicar por qué la medicación anticolinérgica aumenta la capaci-dad de la vejiga y reduce las sensaciones de urgencia, una observación que es difícil de explicar únicamente por la acción de los anticolinérgicos sobre la inervación parasim-pática del músculo detrusor.3

La acetilcolina (ACh) es una de estas moléculas de señali-zación urotelial. Varios estudios demostraron la presencia de enzimas que sintetizan ACh en el urotelio. Mediante la técnica de microdiálisis, Yoshida et al. descubrieron una liberación basal de ACh en la vejiga humana y que la ACh

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liberada no es de origen neuronal, sino que al menos en parte la produce el urotelio. También se demostró que esta liberación no neuronal de ACh aumentaba cuando tiras aisladas de vejiga se estiraban, lo que sugiere que la distensión de la vejiga durante la fase de almacenamiento provoca una liberación de ACh del urotelio.

La liberación de ACh desde el urotelio activa los RM y los receptores nicotínicos (RN) uroteliales de forma autocrina. La activación de estos receptores uroteliales puede liberar ATP, que a su vez activa los receptores P2X3 en las termina-les nerviosas aferentes para provocar una descarga neural (Fig. 1). Además, la ACh y el ATP liberados del urotelio pue-den activar los receptores RM y P2Y, respectivamente, en los miofibroblastos (Fig. 1).

Urotelio M

M

M M

M

ATP

P2YP2X3

ATPACh

ACh

ACh ACh

Figura 1. Mecanismo muscarínico de activación aferente.

Miofibroblastos

Nervios

Nervio aferente A delta

Neurona colinérgica posganglionar

Fibra C aferente


La regulación al alza de estos mecanismos relacionados con el urotelio podría aumentar la actividad de los ner-vios aferentes y contribuir al desarrollo de los síntomas de la vejiga hiperactiva (VH) y de hiperactividad del detrusor (HD). Por lo tanto, es probable que los antimuscarínicos puedan disminuir la actividad aferente de la vejiga al blo-quear los RM en el urotelio y los miofibroblastos suburo-teliales, con lo cual mejoran los síntomas de VH (Fig. 1), y no sólo al reducir la actividad del músculo detrusor.

Mecanismos relacionados con el músculo detrusor1

Brading y Turner han enfatizado que el cambio miogénico (con prescindencia de su etiología) puede contribuir a la fisiopatología de la HD idiopática. Con base en el hecho de que la desnervación es un hallazgo frecuente en mues-tras de biopsias del detrusor de pacientes con diversas formas de hiperactividad del detrusor no neurogénica, propusieron que la desnervación parcial del detrusor po-dría alterar las propiedades del músculo liso, y conducir a una mayor sensibilidad a la ACh (supersensibilidad por desnervación).

En afecciones como la VH, la liberación de ACh desde fuentes neuronales y no neuronales (urotelio) podría au-mentar. Así, junto con un aumento en la sensibilidad del músculo liso del detrusor a la ACh, podría esperarse que el incremento en la liberación de ésta indujera contrac-ciones locales de pequeñas unidades del detrusor. Estas contracciones se denominan micromoción y no conducen por fuerza a un aumento de la presión intravesical. Sin embargo, se demostró que las contracciones locales en la

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pared vesical generan señales aferentes que precipitan la sensación de urgencia y la hiperactividad del detrusor.

Agonistas del adrenoceptor β3 (β3-AR)1

La vejiga urinaria está inervada por los sistemas nervio-sos simpático y parasimpático. La activación de los ner-vios simpáticos contribuye al almacenamiento de orina al relajar el músculo detrusor a través de la activación de los β-AR. En la actualidad, los β-AR se clasifican en los sub-tipos β1, β2 y β3. A continuación se describe la expresión y función del β3-AR, el subtipo predominante en la vejiga, y sugiere el potencial terapéutico de los agonistas β3-AR para el tratamiento de la VH. Además, también se des-criben algunos datos clínicos de un agonista β3-AR (mi-rabegron).

Expresión de los subtipos de β-AR en la vejiga1

Se ha informado la expresión de β1-AR, β2-AR y β3-AR por medio del mRNA en la vejiga de rata. Los estudios en la vejiga humana también han detectado el mRNA corres-pondiente de los tres subtipos de β-AR.

Figura. Estructura de mirabegron: 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-[2

-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil] amino] etil] fenil] acetamida.


Sólo hay un estudio que ha determinado la abundancia relativa de los subtipos de β-AR en la vejiga humana a ni-vel del mRNA. Mediante una reacción en cadena de la po-limerasa con transcripción inversa cuantitativa en tiempo real, dicho estudio demostró que, de todos los mRNA de β-AR, el 97% estuvo representado por el β3-AR, y sólo el 1.5 y el 1.4% por el β1-AR y el β2-AR, respectivamente. Si la cantidad de mRNA de subtipo es fiel reflejo de la pobla-ción de proteínas receptoras, el β3-AR es el subtipo más abundante en el músculo detrusor humano.

Subtipos de β-AR que median la relajación muscular del detrusor1

En el músculo detrusor humano, ni la dobutamina (un agonista β1-AR) ni el procaterol (un agonista β2-AR) pro-dujeron una relajación significativa. Por el contrario, los agonistas β3-AR selectivos BLR37344, CL316243 y CGP12177A produjeron una relajación dependiente de la concentración. Además, la relajación inducida por el iso-proterenol fue inhibida por los antagonistas selectivos de β3-AR (SR58894A), pero no por los antagonistas selectivos de β1-AR atenolol y CGP20712A, ni por los antagonistas selectivos de β2-AR butoxamina. En total, estos hallazgos sugieren que la relajación inducida por la estimulación adrenérgica β del detrusor humano depende en particu-lar de la activación del β3-AR. Por lo tanto, este subtipo es el más importante para la relajación de la vejiga durante la fase de almacenamiento del ciclo de micción.

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HISTORIA Y DESARROLLO4

En la última década del siglo XX, un equipo de investiga-dores conformado por japoneses y un sueco comunicaba a la comunidad médica internacional un trabajo pionero en la identificación del receptor adrenérgico β3 en la veji-ga humana. El trabajo se publicó en la revista British Jour-nal of Pharmacology, y se denominó “Evidencia biológica funcional y molecular de un posible adrenoceptor β3 en el músculo detrusor humano”. Algunos de sus hallazgos más relevantes fueron los siguientes.4

El estudio, que combinó investigaciones biológicas funcio-nales y moleculares, proporcionó información inequívoca de la existencia del β3-AR en el músculo detrusor huma-no. También sugirió que el que tenía más probabilidad de ser el principal subtipo de β-AR involucrado en la re-lajación del músculo liso del detrusor humano observado ante la estimulación adrenérgica no era el β1 ni el β2-AR, sino el β3-AR.

Esa fue la conclusión final, pero para acceder a la misma recurrieron a estudiar las potencias relativas con las cua-les las catecolaminas endógenas y sintéticas relajaron el músculo detrusor humano, luego probaron las potencias con las que los agonistas selectivos para los subtipos β-AR relajaron el músculo detrusor humano, y a continuación exploraron los efectos relajantes de los agonistas β3-AR selectivos BRL37344A, CL316243 y CGP-12177A.


La confirmación del papel predominante de β3-AR en el detrusor humano se obtuvo en la investigación de las po-tencias con las que varios antagonistas de β-AR contra-rrestaron la relajación inducida por la isoprenalina y por el SR58894A. Los hallazgos sugirieron que los β-AR funcio-nales en el detrusor humano no pertenecen a los subtipos β1 ni β2-AR, y en cambio sí a algún otro subtipo (β3 o β4).

Para obtener un correlato biológico de la evidencia far-macológica de un β3-AR funcional en el detrusor humano, utilizaron un ensayo de PCR para estudiar la expresión del mRNA de cada uno de los diversos genes de β-AR. El aná-lisis del secuenciador de DNA realizado posteriormente confirmó que cada secuencia de estos productos de PCR se identificó con su secuencia informada, y con ello se constituyó como el primer informe de una distribución de mRNA de β3-AR en la vejiga urinaria humana.

Tomados en conjunto, los resultados del estudio farmaco-lógico y los del análisis del mRNA confirmaron la presen-cia del β3-AR en el detrusor humano. También sugirieron que la relajación del detrusor humano que produce la es-timulación adrenérgica depende en especial del β3-AR.4

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MECANISMO DE ACCIÓN

Efecto de los agonistas β3-AR en la función vesical1

Los efectos in vivo de los agonistas β3-AR en la función vesical se han estudiado en modelos de rata conscientes de hiperactividad de la vejiga. Estos estudios demostraron que los agonistas β3-AR (FK175, CL316243) aumentaron significativamente la capacidad de la vejiga y prolongaron el intervalo entre micciones sin afectar la presión de eva-cuación ni el volumen residual posevacuación. Además, el agonista β3-AR CL316243 no produjo efectos secundarios cardiovasculares significativos. De manera similar, la cis-tometría en ratas anestesiadas con uretano mostró que cuando se comparó con otros agentes (isoproterenol, verapamilo y atropina), el CL316243 también aumentó la capacidad de la vejiga sin modificar el volumen residual. De los compuestos analizados, CL316243 tuvo los efectos secundarios cardiovasculares más débiles, de acuerdo con la evaluación de la frecuencia cardiaca y la presión arterial.

Los estudios antes mencionados muestran que la activa-ción de β3-AR aumenta la capacidad de la vejiga sin influir en la contracción del órgano durante la fase de evacua-ción y sin afectar el volumen de orina residual posterior a la evacuación. Esto puede explicarse por el acoplamiento funcional posunión entre los receptores muscarínicos M2 y los β-AR en el músculo detrusor. Así, durante la fase de evacuación, la ACh liberada de los nervios parasimpáticos activa los receptores muscarínicos M3 de la vejiga, que


producen la contracción del detrusor. Al mismo tiempo, la ACh también activa los receptores muscarínicos M2, en-cargados de inhibir la actividad de la adenililciclasa que se incrementa por la estimulación de los β-AR. En relación con esto, se demostró que los receptores muscarínicos M2 cancelan la relajación del detrusor inducida por los β-AR en la vejiga de rata. Por lo tanto, bajo el efecto del agonista β3-AR, la activación del receptor muscarínico M2 puede suprimir la relajación del músculo detrusor en la fase de vaciado, lo que sugiere que el agonista β3-AR tiene poco riesgo de causar la retención urinaria que se observa con los agentes antimuscarínicos. Sin embargo, debe con-siderarse si este concepto obtenido del estudio de ratas es extrapolable al sistema β3-AR de la vejiga humana.

Efecto de los agonistas β3-AR en la sensación de la vejiga (aferente)1

Hace poco tiempo, Thomas et al. identificaron la presen-cia de mRNA de β1-AR, β2-AR y β3-AR en el urotelio de la vejiga humana. En células uroteliales de rata, también se demostró que la activación de los β-AR por el isoprotere-nol puede desencadenar la producción y liberación de ON como resultado de un aumento del Ca2 + intracelular des-pués de activarse la vía de la adenililciclasa en las células uroteliales. Debido a que el ON sólo tiene efectos relajan-tes mínimos en el músculo liso de la vejiga, se sugiere que puede deprimir la hiperactividad de la vejiga al suprimir la excitabilidad de los nervios aferentes de la misma.2 En consecuencia, la activación del β3-AR en el urotelio podría tener efectos inhibidores sobre la actividad aferente de la vejiga (Fig. 2).

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Como base miógena de la VH, Brading y Turner propu-sieron que la desnervación parcial del detrusor podría al-terar las propiedades del músculo liso (supersensibilidad a la desnervación), y conducir a contracciones locales de pequeñas unidades de este músculo (micromoción). Se ha demostrado que estas contracciones locales en la pared vesical desencadenan una sensación de urgencia e hipe-ractividad del detrusor. Por lo tanto, los agonistas β3-AR podrían suprimir las contracciones locales miogénicas a través del β3-AR en el detrusor, lo que debería mejorar el síntoma de urgencia (Fig. 2).

Urotelio

No No

Miofibroblastos

Nervios

Nervio aferente A delta

β3

β3

β3

β3

β3

Neurona colinérgica posganglionar

Fibra C aferente

Figura 2. Sitio de acción del agonista B3-AR.


FARMACOCINÉTICA6

Después de la administración oral de la tableta de mi-rabegron OCAS, las concentraciones plasmáticas máxi-mas se alcanzaron tras alrededor de 4 h, con un tiempo de retraso insignificante. Después del pico, tanto para la administración oral como para la IV, las concentracio-nes plasmáticas disminuyeron de forma exponencial a la fase terminal después de casi 16 h.5 Las estimaciones medias de t 1/2 fueron similares después de la adminis-tración oral (rango de valores medios, 37.7-42.9 h des-pués de 25-150 mg) y de la administración IV (38.6-40.2 h después de 7.5-30 mg), al igual que los valores de la de-puración renal (CLR) (11.2-16.4 l/h y 10.4-15.7 l/h, respec-tivamente), lo que sugiere que el proceso de eliminación de mirabegron no depende de la dosis o la vía de admi-nistración. Alrededor del 23% de la dosis IV se excreta sin cambios en la orina, mientras que para la dosis oral esto varió de 5 a 10% para 50-150 mg. La corrección de la dosis para la biodisponibilidad absoluta (F) mostró que alrededor del 20% de la dosis absorbida se excreta.5

El volumen de distribución en estado estable (Vss) pro-medio ponderado fue de ~ 1.670 l después de la adminis-tración IV, indicativo de una amplia distribución. La depu-ración de mirabegron fue en promedio de ~ 57 l/h después de la administración IV. La depuración renal representó cerca del 25% de la depuración total del plasma.

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Después de la administración oral de 25-150 mg de mi-rabegron, la F aumentó con la dosis. Esto provocó un au-mento más que proporcional a la dosis en la Cmax y el área bajo la curva (ABC) promedio. Como la farmacociné-tica de mirabegron era esencialmente lineal después de la administración IV, la falta de proporcionalidad de la dosis después de la administración oral quizá se debe a factores relacionados con la absorción. Mirabegron es un sustrato para el transportador de flujo intestinal P-gp in vitro (datos no publicados). El P-gp desempeña un papel importante en la absorción y disposición de fármacos. Un mecanismo postulado para el aumento de la biodisponibilidad abso-luta (F) con el aumento de la dosis oral es el de la acción de los transportadores intestinales de flujo (sobre todo P-gp), que reducen la biodisponibilidad de mirabegron. La capa-cidad de flujo de estos transportadores puede saturarse con dosis más altas, lo que reduce la capacidad de la P-gp para limitar la biodisponibilidad. Es poco probable que la saturación de las enzimas metabolizantes de primer paso intestinales o hepáticas explique la farmacocinética su-praproporcional que se observa con mirabegron, ya que en el estado estable se observaron aumentos mayores en la exposición al metabolito de forma similar a lo que su-cede con el fármaco original mirabegron. Aunque se sabe que la P-gp desempeña un papel importante en la secre-ción tubular renal, el CLR fue independiente de la dosis, lo que sugiere que las concentraciones plasmáticas eran demasiado bajas para inhibir en forma significativa la P-gp tubular.5

Se observó una mayor variabilidad entre sujetos en la Cmax y el ABC∞ (~ 40-60%) después de la administración


oral en comparación con la administración IV (~ 20%), lo que indica que la principal causa de variabilidad se rela-ciona con el proceso de la absorción. En parte, esto podría atribuirse a la variabilidad entre sujetos en la expresión intestinal de P-gp.5

La diferencia de género en la farmacocinética de mirabe-gron fue más pronunciada después de la administración oral en comparación con la administración IV. Después de dosis IV únicas de 7.5 mg, 15 mg o 30 mg de mirabegron, la Cmax media y el ABC fueron ~ 20 y 27% más altas en las mujeres que en los varones en todos los niveles de dosis, mientras que después de la administración oral de 25 mg, 50 mg o 100 mg de mirabegron fueron ~ 49 y 64% más altas en las mujeres que en los varones. El aumento de la exposición en las hembras se reflejó en disminuciones co-rrespondientes en la depuración plasmática total (CL) y la depuración plasmática aparente (CL/F). La corrección de las diferencias en el peso corporal eliminó casi por com-pleto las diferencias sexuales en la CL y redujo mucho la magnitud de las diferencias sexuales en la CL/F.5

La seguridad cardiovascular (CV) de mirabegron se eva-luó en una población de estudio representativa de la po-blación general con VH, lo cual incluyó una prevalencia similar o mayor de las dos principales comorbilidades CV (hipertensión y diabetes).

En toda la población de pacientes con VH de una pobla-ción de 12 semanas en fase 3 agrupada, 50 mg de mi-rabegron causaron pequeños aumentos de la presión sanguínea y la frecuencia del pulso frente al placebo de

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alrededor de 1 mm Hg y 1 lpm, respectivamente, que fueron reversibles tras la interrupción del tratamien-to. No hubo un aumento en las tasas de hipertensión secundaria al tratamiento con mirabegron al compa-rarlo con el placebo o la tolterodina, y una proporción baja (<5%) de los pacientes experimentó taquicardia. Se observaron resultados similares con mirabegron de 25 mg. Es de destacar que los estudios agrupados de 12 semanas utilizaron un método consistente y riguroso y que ningún otro fármaco para la VH fue nunca investigado en forma tan extensa para la seguridad CV.6


EFECTIVIDAD PARA EL COSTO COMPARADO CON LOS ANTIMUSCARÍNICOS7

El UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) recomienda el entrenamiento de la vejiga y la ase-soría sobre el estilo de vida como tratamientos de prime-ra línea para la VH, seguido de la farmacoterapia primaria con agentes antimuscarínicos o mirabegron. Asimismo, desarrolló un modelo de Markov para analizar la rentabi-lidad de mirabegron en comparación con los agentes an-timuscarínicos orales para el tratamiento de adultos con VH desde la perspectiva del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido (NHS, National Health Service).

El modelo predice que la proporción máxima de pacien-tes que permanecen en tratamiento con mirabegron después de 5 años fue del 6.2%. Los valores del incre-mento del cociente de costo-efectividad oscilaron entre £ 367 y £ 15 593/QALY en comparación con 10 mg de solifenacina y 10 mg de oxibutinina IR, respectivamente. Todos estuvieron por debajo del umbral de disposición para pagar de £ 20 000/QALY obtenido.

Este análisis muestra que, desde la perspectiva del NHS del Reino Unido, mirabegron es rentable en comparación con los agentes antimuscarínicos orales que se usan de manera habitual para el tratamiento de la VH en el adul-to. Esto es resultado de una mayor persistencia y de la calidad de vida de los pacientes que usaron mirabegron debido al menor riesgo de efectos adversos (EA).

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ADHERENCIA AL TRATAMIENTO8

En un estudio retrospectivo, longitudinal, observacional, de cohorte de pacientes que recibieron una receta de un medicamento para controlar la VH en la práctica clínica del Reino Unido, el objetivo principal fue comparar la per-sistencia en el tratamiento entre mirabegron y tolterodina ER. Los objetivos secundarios incluyeron la comparación de la persistencia y la adherencia entre mirabegron y otros antimuscarínicos, y describir las características del paciente que afectaron la persistencia y la adherencia. To-dos los pacientes fueron seguidos durante 12 meses.

Desde el punto de vista estadístico, la persistencia fue significativamente mayor con mirabegron que con tolte-rodina ER. La mediana del tiempo hasta la interrupción de mirabegron fue de 169 días en comparación con 56 días con tolterodina ER (HR ajustado 1.55, IC del 95% 1.41–1.71; p <0.0001). La persistencia a los 12 meses también fue significativamente mayor para mirabegron (38%) que para tolterodina ER (20%; OR ajustado 0.48; IC del 95%: 0.40-0.58; p <0.0001). Ambos puntos finales de persis-tencia fueron significativamente mayores con mirabe-gron que con tolterodina ER en todas las subcohortes predefinidas (sin tratamiento previo, con experiencia en el tratamiento y ≥65 años; p <0.0001 para todas las com-paraciones). La media del índice de posesión de la medi-cación fue significativamente mayor con mirabegron que


con tolterodina ER en todos los pacientes, y en las subco-hortes sin tratamiento previo y con ≥65 años (todas las comparaciones p <0.0001).

En general, estos hallazgos sugieren que la persistencia y la adherencia con mirabegron son estadísticamente supe-riores a las de otros antimuscarínicos en una gran pobla-ción de atención primaria del Reino Unido.

Estas observaciones son consistentes con otros estudios recientes del mundo real que compararon mirabegron con los agentes antimuscarínicos en diferentes sistemas de atención médica en EE. UU., Japón y Canadá, los cua-les informaron una persistencia significativamente mejor con mirabegron. En los estudios de América del Norte, los cuales se basaron en datos retrospectivos de reclamacio-nes, el riesgo relativo de interrupción del tratamiento con mirabegron en comparación con tolterodina ER fue simi-lar al presente estudio (HR: Canadá, 1.44; Estados Unidos, 1.64; Reino Unido, 1.56). La persistencia con mirabegron frente a tolterodina también fue mayor en cohortes sin tratamiento y con experiencia en ambos estudios, como en el presente estudio. El estudio japonés, más pequeño y basado en registros médicos, informó una tasa de persis-tencia de 12 meses significativamente mejorada con mira-begron en comparación con tolterodina (38 frente a 20%), como en el presente estudio (38 frente a 20%).

En otro estudio,9 Chapple et al. encontraron que la inte-rrupción de los antimuscarínicos era menos común entre los hombres que entre las mujeres y en general se produ-cía en 1 a 3 meses, en comparación con una mediana de 5.6 meses con mirabegron. Las razones de la interrupción

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han sido debatidas por varios investigadores. En una en-cuesta de dos fases, Benner et al. examinaron las razones para interrumpir la farmacoterapia de la VH, y las justifica-ciones más importantes fueron las expectativas sobre la eficacia del tratamiento (46.2%) y los efectos secundarios (21.1%). Otros factores como el costo y la falta de voluntad para seguir un tratamiento a largo plazo pueden contri-buir. No parece que haya diferencias sustanciales en la eficacia entre mirabegron y los antimuscarínicos, lo que significa que las diferencias en el perfil de efectos adver-sos podrían ser una causa determinante.


EFICACIA Y TOLERABILIDAD10

El alivio de los síntomas clave de la VH producidos por 50 mg de mirabegron es significativamente mejor que el placebo, y es similar a una gama de antimuscarínicos co-munes, con el beneficio de muchos menos efectos secun-darios anticolinérgicos molestos, como la sequedad de la boca. El tratamiento combinado de 5 mg de solifenacina más 25 o 50 mg de mirabegron parece proporcionar un beneficio en la eficacia comparado con el de 50 mg de mi-rabegron solo, con los efectos secundarios previsibles de los antimuscarínicos individuales.

Eficacia10

Frecuencia miccional. El análisis se basó en 42 estudios (n = 34 992). La eficacia de 50 mg de mirabegron no difirió significativamente de la de los otros tratamientos activos, a excepción del de 10 mg de solifenacina en monoterapia y 5 mg de solifenacina más 50 mg de mirabegron (combi-nación), los cuales fueron más eficaces que el de 50 mg de mirabegron solo (cambio promedio: –0.37 [ 95% CrI: –0.62, –0.13] y –0.59 [95% CrI: –0.87, –0.30], respectivamente). Además, 50 mg de mirabegron fueron significativamente más eficaces que el placebo (0.71 [CrI 95%: 0.55, 0.87]).

Incontinencia urinaria de urgencia. Se incluyeron 37 estudios (n = 25 494). La eficacia de 50 mg de mirabegron no difirió significativamente de la de los otros tratamien-tos activos, excepto el de 5 mg de solifenacina más 25 o 50 mg de mirabegron (combinaciones) y el de 8 mg de

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fesoterodina, todos los cuales fueron más eficaces que el de 50 mg de mirabegron en monoterapia. Los 50 mg de mirabegron fueron significativamente más eficaces que el placebo (0.40 [CrI 95%: 0.26, 0.54]).

Tasa seca. El análisis se basó en 22 estudios (n = 19 442). La eficacia de 50 mg de mirabegron no difirió significativamen-te de la de otros tratamientos activos, excepto el de 5 mg de solifenacina más 25 o 50 mg de mirabegron (combina-ciones), 60 mg de trospio, 10 mg de solifenacina y 8 mg de fesoterodina, todos ellos más eficaces que el de 50 mg de mirabegron. Este último fue significativamente más efi-caz que el de placebo (OR: 0.72 [CrI 95%: 0.64, 0.82]).

Reducción de 50% de los episodios de incontinencia. Se incluyeron 10 estudios (n = 9 379). No se observaron dife-rencias significativas con 50 mg de mirabegron comparado con otros tratamientos activos, excepto con el de 5 mg de solifenacina más 25 o 50 mg de mirabegron (combinacio-nes), los cuales fueron más eficaces que el de 50 mg de mirabegron solo (OR: 1.48 [95% CrI: 1.20, 1.81] y 1.38 [95% CrI: 1.10, 1.72], respectivamente). El tratamiento de 50 mg de mirabegron fue significativamente más eficaz que el de placebo (OR: 0.67 [CrI del 95%: 0.57, 0.79]).

Incontinencia. Mirabegron fue significativamente más eficaz que el placebo; no se observaron diferencias signifi-cativas en comparación con otros comparadores, excepto el de 5 y 10 mg de solifenacina en monoterapia y las com-binaciones de solifenacina/mirabegron (todas ellas más eficaces que mirabegron solo).


Tolerabilidad10

Boca seca. El análisis se basó en 60 estudios (n = 41 863). El riesgo de sequedad en la boca con 50 mg de mirabe-gron fue similar al del placebo (OR: 0.82 [CrI del 95%: 0.65, 1.03]) y significativamente menor en comparación con todos los demás tratamientos activos, excepto con el de 5 mg de oxibutinina de liberación inmediata (IR) (OR: 2.99 [95% CrI: 0.68, 13.75]).

Estreñimiento. Se incluyeron 54 estudios (n = 40 854). El riesgo de estreñimiento fue significativamente menor con 50 mg de mirabegron comparado con nueve tratamientos activos (7.5 y 15 mg de darifenacina, 8 mg de fesoterodina, 20 mg de propiverina, 5 mg de solifenacina combinados con 25 o 50 mg de mirabegron, 5 y 10 mg de solifenacina, y 60 mg de trospio). El riesgo de estreñimiento con 50 mg de mirabegron fue similar al del placebo (OR: 0.79 [CrI del 95%: 0.60, 1.05]).

Visión borrosa. El metaanálisis con datos de la red se basó en 26 estudios (n = 25 796). No se observaron di-ferencias significativas entre 50 mg de mirabegron y nin-gún otro tratamiento, incluido el placebo (OR: 0.83 [CrI del 95%: 0.43, 1.63]).

Hipertensión. Dieciocho estudios (n = 20 712) informaron datos de hipertensión. El riesgo de hipertensión de 50 mg de mirabegron fue similar al del placebo (OR: 0.97 [95% CrI: 0.76, 1.25]) y al de todos los otros tratamientos.

Retención urinaria. Se incluyó un total de 17 estudios (n = 22 137). Mirabegron de 50 mg tuvo una frecuencia signifi-cativamente menor de retención urinaria en comparación

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con siete tratamientos activos (4 y 8 mg de fesoterodina, 9 mg de oxibutinina IR, 10 mg de solifenacina, 5 mg de solifenacina combinados con 25 o 50 mg de mirabegron, y 60 mg de trospio). No se observaron diferencias signifi-cativas frente a los 50 mg de mirabegron por parte de los cuatro comparadores restantes (placebo, 20 mg de pro-piverina, 5 mg de solifenacina y 4 mg de tolterodina ER).

Otros resultados de tolerabilidad. No se observaron di-ferencias significativas en comparación con 50 mg de mi-rabegron por infección del tracto urinario o taquicardia; para los otros resultados de tolerabilidad informados, mi-rabegron fue significativamente mejor tolerado en com-paración con la oxibutinina IR para el retiro por cualquier motivo (OR: 2.14 [95% CrI: 1.36, 3.37]) y que el placebo para el retiro por falta de eficacia (OR: 1.95 [95% CrI: 1.21, 3.24]).

Con base en los mismos intereses clínicos y de salud pú-blica, se efectuaron dos ensayos de fase II y seis de fase III con 10 500 pacientes que padecían VH. Siete de ellos fue-ron estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo; uno careció de control con placebo. Todos los ensayos reclutaron pacientes masculinos y femeninos mayores de 18 años que habían experimentado sínto-mas de VH durante un mínimo de 3 meses antes de co-menzar el estudio.11

Con respecto a la tolerabilidad, los datos sugirieron que los pacientes que toman mirabegron sufren una tasa si-milar de eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) que los que toman placebo solo, mientras que la tasa en aquellos que toman antimuscarínicos es mayor.11


SEGURIDAD12

En un análisis agrupado preespecificado de tres estu-dios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas, se evaluó la eficacia y seguridad de 25 mg de mirabegron una vez al día (análisis de seguridad), 50 o 100 mg de mirabegron una vez al día (análisis de eficacia y seguridad) y 4 mg de tolterodina ER (análisis de seguridad) para el tratamiento de los síntomas de la VH. El análisis de seguridad incluyó informes de eventos adversos (EA), evaluaciones de laboratorio, ECG, volumen residual pos-miccional y signos vitales (presión arterial, frecuencia del pulso).

La incidencia general de EAET fue similar entre los grupos de tratamiento y no hubo evidencia de una relación do-sis-respuesta entre los grupos de tratamiento con mira-begron para las tasas generales de EAET: placebo (47.7%), mirabegron de 25 mg (48.6%), 50 mg de mirabegron (47.1%), 100 mg de mirabegron (43.3%), mirabegron total (46.0%) y 4 mg de tolterodina ER (46.7%). Los EAET más co-munes informados en ≥3% del grupo de mirabegron total fueron hipertensión, nasofaringitis e infección de las vías urinarias. La incidencia de hipertensión e infección de las vías urinarias disminuyó a medida que la dosis de mira-begron aumentó de 25 a 100 mg. Los EAET más comunes relacionados con los fármacos en los grupos de mirabe-gron fueron la hipertensión y la cefalea, que tuvieron una incidencia similar con el placebo y tolterodina, con la ex-cepción de la boca seca, que mostró valores similares al placebo para mirabegron, pero fue de mayor magnitud en el grupo de tolterodina. La mayoría de los EA fueron de

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gravedad leve o moderada en todos los grupos de trata-miento (Tabla 1).

La proporción de pacientes que suspendieron el fármaco del estudio debido a los EAET fue baja y similar en cada grupo: placebo (3.3%), mirabegron de 25 mg (3.9%), mi-rabegron de 50 mg (3.9%), mirabegron de 100 mg (3.7%), mirabegron total (3.8%) y tolterodina ER de 4 mg (4.4%). La incidencia de EA graves también fue baja y similar entre los grupos de placebo y de mirabegron: place-bo (2.1%), mirabegron de 25 mg (1.6%), mirabegron de 50 mg (2.1%), mirabegron de 100 mg (2.8%), mirabegron total (2.3%). %) y tolterodina ER de 4 mg (2.2%). Se infor-maron tres muertes en este análisis combinado de segu-ridad de 12 semanas: en el grupo del placebo, una mujer de 76 años falleció como resultado de un paro cardiaco 56 días después de la última dosis del fármaco del estu-dio; en el grupo de 100 mg de mirabegron, una mujer de 66 años murió a causa de cáncer de colon metastásico 30 días después de la última dosis del fármaco del estu-dio (ninguno de los casos se consideró relacionado con el fármaco del estudio) y en el grupo de 4 mg de tolte-rodina ER un hombre de 74 años falleció a causa de la rotura de un aneurisma cerebral en el día 70 (tratamien-to urgente), 10 días después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio, y se consideró que su relación con el fármaco del estudio era posible.


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En cuanto a las mediciones de los signos vitales con res-pecto a la presión arterial y la frecuencia del pulso, la di-ferencia media ajustada en comparación con el placebo para el cambio desde el inicio hasta la visita final en la PAS y la PAD (mediciones matutina y vespertina) fue in-significante y comparable en cada grupo de mirabegron y de tolterodina ER de 4 mg. La diferencia media ajustada con respecto al placebo del cambio desde el inicio hasta la visita final en la frecuencia del pulso (medidas matu-tina y vespertina) aumentó de una manera dependiente de la dosis en 0.6 a 2.3 lpm en los grupos de mirabegron y en 1.0 a 2 lpm en el grupo de la tolterodina ER de 4 mg. La ocurrencia general de episodios de taquicardia basa-dos en EAET o en observaciones de frecuencias del pulso ≥100 lpm anotadas en el diario del paciente fue inferior al 5% en cada grupo de tratamiento y comparable con el placebo. Los hallazgos del ECG no revelaron una propen-sión evidente en la tendencia central o valores atípicos ca-tegóricos para la evaluación del intervalo QTc en todos los grupos de tratamiento. Los cambios en los datos hemá-ticos y de la química del suero, incluidos los parámetros renales, fueron pequeños y comparables entre los grupos de tratamiento.

Con respecto a otros hechos de interés, la incidencia de retención urinaria fue poco frecuente en los estudios y menos aún en pacientes tratados con mirabegron que con placebo o en pacientes tratados con tolterodina: pla-cebo (n = 7; 0.5%), 25 mg de mirabegron (n = 0), 50 mg de mirabegron (n = 1; 0.1%), 100 mg de mirabegron (n = 0), mirabegron total (n = 1; <0.1%) y tolterodina (n = 3; 0.6%).


El cambio promedio desde el inicio hasta la visita final en el volumen residual posmiccional (VRP) no fue nota-ble en ninguno de los grupos de tratamiento: placebo (−1.6 ml), mirabegron de 25 mg (−3.0 ml), mirabegron de 50 mg (−0.9 ml), mirabegron de 100 mg (−0.7 ml) y tolterodina ER de 4 mg (+ 0.1 ml). La proporción de pa-cientes que experimentó un cambio ≥150 ml desde el inicio en el volumen de VRP fue menor en los grupos de mirabegron comparados con el placebo y la tolterodina: placebo (0.7%), mirabegron de 25 mg (0%), mirabegron de 50 mg (0.3%), mirabegron de 100 mg (0.4%) y tolterodina ER de 4 mg (0.8%).

Por último, un metaanálisis reciente y un estudio de fase III sugieren que mirabegron tiene una eficacia comparable y una mejor tolerabilidad en comparación con los antimus-carínicos, por lo que es una opción terapéutica atractiva en pacientes que suspenden la terapia antimuscarínica.13

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CONCLUSIONES

Los pacientes que reciben mirabegron perma-necen en tratamiento por mucho más tiempo y tienen una mejoría a 12 meses y mejores tasas de adherencia en comparación con tol-terodina ER y otros antimuscarínicos para VH de prescripción común en el Reino Unido. Mirabegron ofrece una opción de tratamien-to alternativo para la VH, con el potencial de aumentar la persistencia del tratamiento. Ésta es una consideración importante para los mé-dicos a la hora de controlar enfermedades crónicas, así como para los que hacen el pago del costo cuando se consideran las implica-ciones económicas de los tratamientos dispo-nibles para la VH.

En conclusión, 50 mg de mirabegron pro-porcionan una eficacia total comparable con las monoterapias antimuscarínicas de uso común para varias medidas de resultado de eficacia en la VH. Mirabegron de 50 mg pa-rece tolerarse mejor que los antimuscaríni-cos en varios resultados, como sequedad de boca, estreñimiento y retención urinaria. En general, los datos indican que 50 mg de mi-rabegron tienen un equilibrio favorable de


eficacia y tolerabilidad, y representan una opción de tratamiento alternativa a las mo-noterapias antimuscarínicas para pacientes con VH. El tratamiento combinado de 5 mg de solifenacina más 25 o 50 mg de mirabe-gron parece proporcionar una ventaja en la eficacia comparado con los 50 mg de mirabe-gron solos, con los efectos secundarios espe-rados de los antimuscarínicos individuales. La solifenacina más mirabegron combinados pueden ser una opción de tratamiento efi-caz en pacientes que responden de manera inadecuada al tratamiento farmacológico de primera línea y reduce potencialmente el nú-mero de pacientes que pasan a opciones de tratamiento invasivo (p. ej., administración de toxina botulínica intravesical).

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La opinión de Los expertos | MIRABEGRON

La vejiga hiperactiva se define como la presencia de urgencia urinaria, acom-pañada por frecuencia y nocturia con o sin incontinencia de urgencia, en la ausencia de infección urinaria u otra patología obvia. Es una enfermedad que afecta de forma importante la calidad de vida de los pacientes que la sufren. De su correcto diagnóstico se deriva un tratamiento adecuado y efectivo cu-yos objetivos son: disminuir la urgencia y frecuencia miccional, así como evitar los episodios de incontinencia urinaria. Los anticolinérgicos han sido parte importante en el arsenal terapéutico en el control de los síntomas de esta enfermedad.

Mirabegron es un agonista adrenérgico β3, reconocido mundialmente en múltiples estudios clínicos, como un eficaz agente terapéutico en pacientes con vejiga hiperactiva. Entre sus características únicas que le confiere su me-canismo de acción, diferente totalmente a los anticolinérgicos, destaca la ac-tivación de los receptores β3 vesicales generando una relajación del detrusor efectiva en la fase de almacenamiento, lo que provoca un control adecuado de los episodios de urgencia y frecuencia miccional, así como la disminución eficaz de los episodios de incontinencia urinaria sin afección de la función de vaciamiento vesical. Además de considerarse un medicamento terapéu-ticamente efectivo, no produce los efectos adversos, como son la sequedad de boca y el estreñimiento que padecen los pacientes que usan anticolinér-gicos y que provocan, en muchos casos, la suspensión del tratamiento. Con base en su mecanismo de acción diferente, esto tiene trascendencia ya que el cumplimiento terapéutico es mayor con mirabegron, logrando la mejoría de los pacientes en forma efectiva y segura.

Dr. Sergio DuránUrólogo



Mirabegron es un agonista β3 adrenérgico indicado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva (VH). Este padecimiento está caracterizado por el aumento en la frecuencia y nocturia acompañada de urgencia. Se estima que de modo global, la prevalencia es del 12 y 7% en mujeres y varones respectivamente. Los síntomas de almacenamiento suelen ser los más molestos para nuestros pacientes. Una buena historia clínica que comprenda el uso de cuestionarios validados, así como un diario miccional, suele ser suficiente para llegar a un diagnóstico adecuado.

El tratamiento de primera línea consiste en establecer medidas de hi-giene de la micción y el reentrenamiento vesical, en caso de que exista una respuesta parcial, el uso de fármacos es considerado como segunda línea, teniendo dos grupos de medicamentos con mecanismos de acción distintos. Los antimuscarínicos han demostrado ser un tratamiento efectivo para la VH; la mayoría de ellos tienen eficacia y tolerabilidad comparables, sin embargo el cumplimiento es relativamente pobre y la mayoría de los pacientes aban-donan el tratamiento después de varios meses. En países donde ya se cuenta con mirabegron se ha demostrado que la adherencia al tratamiento es mayor si se compara con todas las sales antimuscarínicas.

Mirabegron es un agonista β3, único en su clase, que al estimularlo inhibe las contracciones involuntarias del detrusor durante la fase de almacenamien-to. Los estudios con mirabegron iniciaron en 2001, más de 5 000 pacientes recibieron el tratamiento durante los estudios fase II y fase III, para ser final-mente aprobado por la FDA en el año 2012.

Este medicamento ha demostrado tener una buena eficacia para el tra-tamiento de los síntomas de almacenamiento, en dosis de 50 mg, el 70% de los paciententes disminuyen los episodios de incontinencia de urgencia en al menos un 50%. Existen resultados similares en eficacia para pacientes >65 años, y hay evidencia de que no afecta la fase de vaciamiento. Tener un mecanismo de acción totalmente distinto a los antimuscarínicos permite que los efectos indeseados, como boca seca y estreñimiento, sea menor. Existe evidencia de que el uso de este medicamento en aquellos pacientes que tie-nen hipertensión controlada es seguro.

¿Cuál será el camino ahora con esta nueva opción? Para aquellos pacien-tes receptivos al tratamiento cualquiera puede ser una decisión correcta, hay que considerar comorbilidades, polifarmacia, edad, costos y la preferencia personal. En pacientes que han fallado a antimuscarínicos ésta se vuelve la alternativa.

Con la introducción de este medicamento nuestro armamentario para el tratamiento de la VH ha cambiado y representa una nueva opción para nues-tros pacientes.

Dr. Jorge MorenoUrólogo

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Pronto tendremos en nuestro país una nueva clase farmacológica para tratar la vejiga hiperactiva. Aproximadamente, una de cada cuatro mujeres pade-cerá este problema a lo largo de su vida en mayor o menor medida. Desde hace más de 20 años, el único tratamiento farmacológico específico para esta condición fueron los antimuscarínicos, de los cuales contamos hoy con cuatro opciones en nuestro país: oxibutinina, tolterodina, solifenacina y darifenacina. Estos fármacos nos han ayudado enormemente a mejorar este problema de salud que deteriora significativamente la calidad de vida de los pacientes que la padecen, sin embargo, la tasa de abandono llega a ser hasta de un 70% ya sea por falta de eficacia o por poca tolerabilidad a los efectos adversos, prin-cipalmente boca seca y estreñimiento. Además de esto, recientemente se ha estudiado el papel que pudiera tener en el deterioro cognitivo a largo plazo, particularmente oxibutinina y tolterodina, ya que por su tamaño molecular y estructura cruzan la barrera hematoencefálica. Con la llegada de este nuevo fármaco, los médicos tendremos la oportunidad de brindar un tratamiento igualmente eficaz, pero con un perfil de seguridad completamente diferente, ya que los eventos adversos relacionados al fármaco son mucho menores, y el riesgo de presentar dicho deterioro cognitivo desaparece. Este nuevo fár-maco no debe ser usado en pacientes con hipertensión descontrolada, pero fuera de esto, tiene un perfil de seguridad amplio que nos permitirá tratar a un gran número de pacientes que abandonaron o no pudieron recibir ma-nejo con antimuscarínicos. Esto también hará que la cantidad de pacientes que requieran pasar a una tercera línea de tratamiento, ya sea con toxina botulínica o neuromodulación sacra sea menor, ya que hasta el día de hoy, al presentar falla al manejo con al menos dos antimuscarínicos, éste era el camino a seguir.

Esto no quiere decir que debamos enterrar en la memoria a los que fue-ron nuestros aliados por tantos años, ya que hay estudios que demuestran que algunos pacientes presentarán una mejor respuesta a los antimuscaríni-cos, y además el costo de los mismos será más accesible, un punto muy im-portante a tomar en cuenta en pacientes que recibirán un manejo por largo tiempo.

Conforme vayamos creando mayor experiencia en nuestro país y el mun-do tendremos perfiles de pacientes para cada grupo farmacológico, que nos permitirán tomar una mejor decisión acerca de cómo iniciar el manejo indivi-dualizado. Por lo pronto, en mi muy personal punto de vista, seguiré usando los antimuscarínicos como una primera alternativa, reservando mirabegrón para aquellos pacientes que fallaron, no toleraron o presentan alguna contra-indicación para recibir este grupo farmacológico, eligiendo entre ellos solife-nacina o darifenacina por su mayor perfil de seguridad.

Dr. Arturo García MoraUrólogo


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MIRABEGRON · 2020. 8. 28. · la vejiga hiperactiva (VH) y de hiperactividad del detrusor (HD)....

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