METASTASES CEREBRALES

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

D.I.U. de Neuro-Oncologie

Pr Emmanuelle Uro-Coste

CHU Toulouse

plan

• Le diagnostic morphologie et

immunohistochimie

• les tests « compagnon » des thérapeutiques

ciblées

• le tropisme de certaines tumeurs pour le

SNC: cadre des méningites tumorales

TOPOGRAPHIE

• Lésion tissulaire

supra-tentorielle (80%)

cérébelleuse (15%)

intra-médullaire

• Lésion méningée

• Intérêt du LCR

ETIOLOGIE

Métastases cérébrales

• Appareil respiratoire (poumons+++) 50%

• Sein : 15%

• Peau/mélanome : 11%

• Origine indéterminée : 11%

OMS 2007

DIAGNOSTIC • Macroscopie: mucoide ?, pigmenté?

• Aspects cytologiques

- cellules mucisécrétantes = adénocarcinome

- cellules pigmentées= mélanome

• Aspects architecturaux

- nappes ou travées cohésives

- ilots isolés

- formations tubulaires et/ou papillaires

- tourbillons dyskératosiques et kératinisation

- délimitation nette

ADENOCARCINOME

T primitives imitant des métas?

• Glioblastome avec aspects pseudo-épithéliaux

méta d ’un carcinome indifférencié

• Carcinome des plexus choroïdes

méta d ’un adénocarcinome papillaire

ovaire, poumon etc...

• Hémangioblastome, méningiome

méta adénocarcinome rénal à cellules claires

• Lymphome, PNET

méta de tumeur indifférenciée, à cellules

rondes (sarcome etc..): bio mol, CGH array

IMMUNOHISTOCHIMIE

• Diagnostic positif de métastase :éliminer

une tumeur primitive du SNC

marqueurs épithéliaux, neuro-gliaux,

mélaniques, conjonctifs

• Diagnostic d’origine

marqueurs spécifiques ou faisceaux

d’arguments

IMMUNOHISTOCHIMIE

• EMA, Cytokératines : CK7, CK20, CK5/6

carcinomes

• TTF1, Thyroglobuline

carcinomes poumon thyroide

• PSA prostate CD10 rein

• Récepteurs hormonaux, cerb2

origine gynécologique

• PS100, Melan-A, HMB-45 mélanomes

• CD3, CD20 lymphomes

Mélanome

HE x40

HE x40

Mélanome

• Immunoréaction :

Negative pour TTF1

Positive pour HMB45 et Melan A

• Recherche Génotypique :

Positive pour la mutation BRAFV600E

(immunohistochimie)

Arbre décisionnel des carcinomes

TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules

CK7+, CK20 – Carcinome du sein

CK7 -, CK20 + Adénocarcinome colo-rectal

CK7-, CK20 – Carcinome à petites cellules du poumon

synaptophysine, chromogranine, CD56

CK7-, CK20 –

CD10 +

Carcinome rénal

CK5/6 +

Carcinome malpighien

HMB45, Melan A, PS100 +

Mélanome

CD3, CD20 +

Lymphome

Carcinome hépato cellulaire

(Hépar1 + et ACE canaliculaire)

Carcinome rénal (VIM+)

Carcinome prostatique (PSA)

Carcinome épidermoïde CK5/6)

Carcinome neuroendocrine

Carcinomes colo-rectaux

Carcinome de Merckel

(synapto+, chromo+)

CK7-

Poumons (TTF1+)

Carcinome mammaire (et RE RP)

Carcinome de l’endomètre

Carcinome non mucineux de

l’ovaire

Carcinome thyroïdiens (TTF1,

Thyroglobuline)

Cholangiocarcinome(CK19, ACE)

Carcinome pancréatique

(ACE)

Carcinome gastrique (ACE)

Carcinome biliaire (ACE)

Adénocarcinome mucineux de

l’ovaire

Carcinome urothéliaux

CK 7+

CK20- CK20+ Profil CK/

diagnostic

suggéré

Tumeur à petites cellules

TTF1

Synaptophysine

Prudence, il ne faut pas être trop catégorique en

utilisant l’immunohistochimie :

- TTF1 : pulmonaire, thyroide et…. 5% des ADK

du sein…K de la vésicule biliaire

- les carcinomes épidermoïdes sont parfois CK7+

- les carcinomes mammaires ne sont pas seuls à

exprimer les récepteurs hormonaux (RE RP)

Comment conclure le CR?

Le profil immunohistochimique CK7, CK20,

TTF1, CK5/6 évoque en premier lieu une

origine X

Confronter au contexte clinique...

mais ne pas toujours être uniciste:

attention à un deuxième (voire troisième) cancer:

poumon+ vessie

sein+glioblastome

= Caractérisation immunohistochimique de la

méta même si un primitif est déjà connu.

Diagnostic posé

Orienter la thérapeutique?

Métastase d’un carcinome mammaire

Immunohistochimie

Récepteurs hormonaux

Récepteurs aux

estrogènes Récepteurs à la

progestérone

Thérapeutique ciblée?

• Herceptine:passe la BHM+++

• Anticorps anti récepteur à l’egfr2

Cette cible est elle surexprimé par les

cellules?

Test compagnon

1+(négat

if)

2+(à

vérifier)

3+(positif

)

Her2 non

amplifié

Her2

amplifié

Sondes fluorescentes qui reconnaissent le gène

Métastase d’un adénocarcinome

Métastase d’un adénocarcinome

pulmonaire

TTF1

Multiples cibles

Essais cliniques

CIBLES AMM

PREMIERE

LIGNE CBNPC

AMM EUROPE

ATU France

2e LIGNE CBNPC

MUTATIONS EGFR GEFITINIB

ERLOTINIB

REARRANGEMENTS ALK CRIZOTINIB

Thérapeutique ciblée des CBNPC en 2013 Dr Isabelle Rouquette, CHU Toulouse

Cancer bronchique non à

petites cellules:

>70% des patients

métastatiques

au moment du diagnostic

X25

X40

0

Analyse morphologique

Etapes « pathologie moléculaire »

• Extraction de l ’ADN à partir de coupes ou de blocs

en paraffine

• Qualité de l ’ADN: fragmenté autour de 100 à 200 pb

si fixation Formol Tamponné: adaptation des amorces

PCR

• Dégradation totale fréquente avec certains fixateurs

(Boin Dubosq AFA) ou temps de fixation >48h

• Possibilité de travailler sur du tissu congelé. Sanitaire

pour : Sarcomes, T pediatriques, lympomes

Contrôle

morphologique

Extraction d’ADN

Amplification ADN

Sur la plateforme

Techniques

On n’identifie que la cassure d’ALK

(partenaire?)

Technique FISH

Formol neutre tamponné: fixateur de référence

Congélation possible

Bouin Dubosq à proscrire car acide picrique

Impact du préanalytique

Eviter AFA pb meta osseuse car décalcifiant = acide

Contrôler la durée de fixation : 24 à 48h

Biomarqueurs émergents

Cancer du poumon Taux d’altérations observées

(%)

Les taux d’altérations moléculaires observés sont

constants depuis le début du programme

Pourcentage de résultats non interprétables

Biomarqueurs émergents Cancer

ADN non amplifiable Bloc épuisé

% de cellules tumorales < seuil de détection

Les taux de résultats non interprétables ont légèrement

diminué depuis le début du programme

Taux de NI élevé pour le test ALK en FISH (14%)

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

14,0%

16,0%

EGFR act EGFR res KRAS BRAF PI3KCA HER2 ALK (FISH)

Recommandations pathologistes gestion des

blocs • Diagnostic initial:

Ne pas trop dégrossir les blocs

Bleu alcian, TTF1, P63, CK5/6 (recommandations classification

IASLC/ATS/ERS)

Réserver une biopsie pour l’analyse moléculaire

• Plateforme: lames blanches stockées à 4°C avant extraction

• Archivage: blocs protégés de la lumière et des variations de

température

• Renseignements cliniques +++

• Diagnostic, thérapeutique

• Biologie moléculaire :

paraffine versus congélation,

recommandations INCa

• Contraintes médico-économiques

Diagnostic possible par LCR

Atteinte méningée parfois exclusive

sans masse parenchymateuse

Méningite carcinomateuse :

Mais comment ces cellules

tumorales sont elles arrivées là !

1) par l ’intérieur

Par où?!

1-Rupture de métastases

cérébro-spinales

• Dans les ventricules ou les espaces sous-

arachnoidiens

• 50 % des atteintes méningées

carcinomateuses ont une

métastase SNC

2- Extension de métastases

osseuses

• par contiguïté

de métastases

osseuses

vertébrales

2) par l’extérieur

Par où?!

• Vaisseaux arachnoïdiens ou plexus choroïdes

• Cellules tumorales circulantes

3- Hématogène (artériel)

Cellules tumorales circulantes

•Passage de la barrière

endothéliale •Restent en circulation

Implantation (soil)

méninges, racines

nerveuses, névraxe,

essaimage LCR

Dormance

Mort cellulaire

Cellules tumorales circulantes

Cellules tumorales circulantes

et pronostic

• Sein prostate poumon colon ORL

• Potentiel invasif de certaines cellules

circulantes

• Transition epithélio-mesenchymateuse

• Rapport avec les cellules souches:

résistantes

Notion de « niche »

- Zones hypoxiques

ou hyperoxiques

-VZV

-Bulbe olfactif

- Soit les cellules vont partout et ne restent

que là où les conditions sont favorables

(soil)

- Soit il y a un tropisme comme lors de

l ’embryogenèse avec un gradient de

facteur de croissance

4-Voie veineuse rétrograde

•Cancers ovariens

et prostatiques:

Moëlle lombaire

atteinte par voie

rétrograde: plexus

veineux de Batson

dépourvus de valve

5-Voie lymphatique rétrograde

• Lymphatiques péri-vasculaires et péri-

nerveux à partir de ganglions lymphatiques

et de vaisseaux axiaux via les foramen

craniaux et intervertebraux.

6-Voie nerveuse rétrograde

• une invasion centripète via les racines

nerveuses qui sont en contact avec le tissu

sous-arachnoïdien

Pourquoi certaines tumeurs

plus que d ’autres ?

Affinité ? Adhésion? Tropisme?

Voie d ’entrée?

• Mélanome malin++++

• Carcinome pulmonaire à petites cellules+++

(voie sanguine, méta SNC)

• Leucémies++

• Adénocarcinome du sein +

Pourquoi certaines atteintes ?

Tropisme? Adhésion? Voie

d’arrivée?

• Carcinomes : nerf optique, nerfs moteurs

oculaires

• Leucémies : nerf facial.

Relative spécificité de certaines

atteintes:

Conclusion