METABOLISMO DEL HIERRO

Bioq. Mariana RaviolaCátedra de Hematología-Servicio de Hematología.Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas.

FE

Su capacidad para donar y aceptar electrones hace del hierro un componente excelente de los grupos prostéticos de numerosas proteínas y enzimas que participan en distintos procesos del metabolismo celular.

Es uno de los metales mas abundantes en la naturaleza

FUNCIONES METABÓLICAS DEL HIERRO

CompuestoFUNCIÓN

Ribonucleot-redutasaSíntese de DNA

Xantina-oxidaseInativac de radic O2 nocivos

Succinato-desidrogenaseRespiración mitocondrial

Mioglobina

HemoglobinaTransporte de oxigeno

Catalasa, peroxidasa

Citocromo P450

Citocromos a,b,c

Producción oxidativa de energía

FE

Esta misma propiedad lo hace sumamente toxico puesto que los radicales libres de oxígeno causan daño oxidativo al interactuar con moléculas biológicas como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos.

La facilidad de perder o ganar e- hace que, en presencia de oxigeno, genere radicales libres

Fe 2+ + O2 Fe 3+ + O2*

Fe 2+ + H2O2 Fe 3+ + OH + OH*

PARADOJA DEL HIERRO

El Hierro es un elemento esencial que ingresa al organismo únicamente con los alimentos.

Fe Hemoglobina Mioglobina Citocromos Catalasas Peroxidasas Desarrollo, diferenciación, proliferación celular.Inactivación de drogas y toxinas

El Hierro es tóxico

FeRadicales libres

de OxígenoDaño de membranas

lipídicas,proteínas,

ácidos nucleicos.Daño

multiorgánico

• Por esta razón los organismos deben regular cuidadosamente sus niveles de Fe, proveyendo a las células la cantidad suficiente del metal para no desarrollar mecanismos de toxicidad.

• Para mantener la homeostasis del Fe, los organismos deben ser sensibles a los cambios en sus niveles y responder a ellos alterando los procesos de absorción y almacenamiento del mineral.

PARADOJA DEL HIERRO

DISTRIBUCION DEL HIERRO EN EL ORGANISMO

0,1% unido a la Transferrina

CICLO DEL HIERRO

With permission from Pietrangelo A. N Engl J Med. 2004;350:2383-2397.

3- 4mg

1000 mg

2400 mg

90-98% proviene de reservas (macrófagos de bazo, hígado y MO)

2-5% proviene de la absorción intestinal

REQUERIMIENTOS DIARIOS

•Varían con la edad y el sexo.

•Aumentan con el crecimiento corporal

• Por efecto de la menstruación

•En el embarazo y la lactancia.

REQUERIMIENTOS DIARIOS DE HIERRO:

HIERRO (mg)

NIÑOS 1.5 – 2

HOMBRE 1

MUJER EN EDAD FERTIL

2

MUJER EMBARAZADA 3-5

LA DIETA PROPORCIONA: 10-20 mg

ABSORCIÓN

La absorción del hierro tiene lugar en duodeno, y primera porción del yeyuno

está estrictamente controlada, no obstante la excreción del mismo

no es controlada.

ABSORCIÓN

REGULACION +

• Disminución pH• Agentes reductores• Aumento de los requerimientos• Disminución del Fe de depósitos• Aumento de eritropoyesis medular• Bioviabilidad de la dieta

CON MAYOR CONTENIDO:

Carne de vaca, pollo, pescado, vísceras (hígado y riñón). Embutidos en base a sangre animal, yema de huevo.

CON ALTO CONTENIDO (menor que el hem):

Verduras y hortalizas, legumbres, cereales, el grano integral, frutos secos.

ALIMENTOS QUE CONTIENEN HIERRO

Factores Que Modifican La Absorción Del Hierro

Disminuyen la absorción del hierro no Hemo

• El calcio (lácteos),los fosfatos (presentes en gaseosas y huevo: fosfoproteínas tanto en la clara como en la yema),oxalatos, polifenoles y pectinas (éstas últimas abundantes en las frutas), Tanatos (té y café), forman complejos insolubles con el hierro y este es el mecanismo por el cual interfieren con su absorción a nivel intestinal. El único alimento con hierro no hemínico que tiene un porcentaje de absorción de 50%es la leche materna. Este privilegio se debe a que su composición química difiere de las otras leches, al tener un contenido más bajo de calcio, fósforo y proteínas, pero una mayor cantidad de lactoferrina y vitamina C

Factores Que Modifican La Absorción Del Hierro

Disminuyen la absorción del hierro no Hemo

• Fitatos (cereales diversos y la lignina de las paredes de las células vegetales), constituyen potentes inhibidores de la absorción de hierro, debido a la formación de quelatos insolubles.

• Carbonatos, fibras, proteínas vegetales y metales, capaces de competir con el hierro.

• Ciertos medicamentos antiácidos, disminuyen la acidez gástrica.

-Facilitan la absorción del hierro no Hemo

• Sustancias reductoras: Ácido ascórbico, ac. Cítrico, aminoácidos, lactato,

piruvato, succinato, sorbitol, fructosa. El ácido ascórbico favorece una condición ácida en el estómago que permite la reducción del hierro, además forma quelatos solubles con este mineral en el estómago y mantiene esta condición aún en el medio alcalino del intestino delgado,lugar donde ejercen su efecto los factores inhibidores de absorción como fitatos y taninos

-Facilitan la absorción del hierro no Hemo

•El jugo gástrico también la facilita gracias a la pepsina y otras proteínas no enzimáticas como la gastroferrina ó el efecto reductor del ácido clorhídrico.•Betacarotenos y vitamina A incrementan la biodisponibilidad del hierro no hemínico presente en los cereales, formando complejos solubles con iones férricos, lo que previene el efecto inhibidor de los polifenoles y parcialmente el de los fitatos.

-Facilitan la absorción del hierro no Hemo

•Proteínas de origen animal, específicamente La proteína de origen muscular: los aminoácidos glicina,serina,y especial la cisteína (péptidos muy estables a nivel gastrointestinal),proporcionan lugares de unión al hierro en el tracto gastrointestinal manteniéndolo soluble. Además,con respecto a las proteínas de origen vegetal,la carne logra mayor estimulación en la producción de jugo gástrico,aumentando la velocidad con que se alcanza un pH inferior a 3

HOMEOSTASIS DEL FE

• Requiere la acción coordinada de los siguientes pasos:

– ABSORCIÓN– TRANSPORTE– INGRESO INTRACELULAR– UTILIZACIÓN Y RESERVA.

Proteínas involucradas en el metabolismo del hierro

PROTEINAS INVOLUCRADAS EN LA HOMEOSTASIS DEL HIERRO, LAS CONOCIDAS Y LAS NUEVAS

FERRITINA (Principal proteína de reserva)

Proteína globular con un caparazón proteico, apoferritina y un núcleo central que puede almacenar hasta 4500 átomos de hierro.

• 1µg Ferritina sérica equivalen a 8 mg Fe de depósito corporal.

»

HEMOSIDERINAFerritina modificada exenta de apoferritina.

Se observa en MO como gránulos dorados refringentes que se tiñen color azul prusia con la tinción de Perls.

TRANSFERRINA. Tf

• Es una Beta1globulina plasmática de 79,5 KDa, única cadena con dos fragmentos glucídicos con ácido siálico.

• Gen en cromosoma 3q21 cercano al Receptor de Tf.• Vida media: 8 días.• Cada molécula de Tf. Tiene 2 sitios de unión al Fe++

+, con 2 dominios N y 2 dominios C que se pliegan sobre el Fe y lo encierran.

SATURACION DE LA TRANSFERRINA

100%

30%

Normal: No NTBI sobrecargade Fe

Subsecuente formación de NTBI

en plasma

Fe

FeFe

FeFe

FeFe

Transferrina saturada debido a frecuentes

transfusiones

Sobrecarga incontrolada de Fe en órganos, como:

NTBI: Fe no unido a la Transferrina

M2.3

Uncontrolled loading of organs occurs when NTBI species are formed in the blood

Uncontrolled loading of organs can be prevented with chelation therapy

La sobrecarga incontrolada en órganos puede ser revertida por terapia de quelación

RECEPTOR 1 DE TRANSFERRINA. RTf1

Glucoproteína integral de membrana (CD71) No se ve influenciado por situaciones inflamatorias,

no tiene variaciones interdías. Aumenta cuando disminuyen las reservas, en crisis reticulocitarias y aumento de masa eritroide.

Altamente expresados

en células conaltos

requerimientosde Fe

(PrecursoresEritroides,

Células tumurales,Linfocitos

activados).

TRANSPORTADOR DE METALES DIVALENTES. DMT

• Descubierto en 1997• Regulada por reservas de

hierro y por el Fe de la dieta.• Aumenta en estados de

ferropenia.• Disminuye en estados de

sobrecarga.

• Transporta Fe, Mn, Co, Cu, Zn, Cd, Pb.

Transportador en intestinoTransportador en precursores

Membrana apical

FERROPORTINA. MTPCaracterizada y aislada en el año 2000Proteína de transmembrana

multimérica de 571AA.

PRINCIPAL Y ÚNICO EXPORTADOR DE HIERRO

•En membrana basal de enterocitos duodenales

• macrófagos

Se expresa en Hígado, bazo, útero de embarazadas, músculo y células SNC de embriones.

De Domenico et al. 2008; 9: 72-81

Fe enterocito:

• incorporado a ferritina

intracelular perdido

descam. epitelial

• enviado a circulac.

sanguínea a través

exportador de Fe, a

ferroportina

Ferroportina

• única proteína que exporta

Fe, en mamíferos

HEFAESTINA

Proteína multimérica rica en Cu.

Gen en cromosoma Xq11

Ferroxidasa

Su expresión es elevada en intestino.

Dra. Pérez Susana Mabel 29

HEPCIDINAHORMONA REGULADORA DEL HIERRO

Acrónimo de Hepatic bacterial protein. Descubierta por Park y col.

Aislada año 2000 por Krause y col.

Estructura en horquilla, 8 cisteínas, 4 puentes di sulfuro entre 2 cadenas antiparalelas.Hepcidina bioactiva: 25 AA

Representa el mayor avance en el conocimiento de la regulación del metabolismo del hierro

HEPCIDINA

FUENTE FUNDAMENTAL

• HIGADO• ALGO EN MACRÓFAGOS• NEUTRÓFILOS ACTIVADOS POR

BACTERIAS

Bazo

hígado

Duodeno

Hepcidin

HepcidinHepcidin

Fpn

FpnFpn

PlasmaFe-Tf

CÓMO REGULA LA HEPCIDINA

Médula Ósea y otros sitiosde utilización delHierro.

Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093.Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

HEMOJUVELINA. HJVDescubierta en el año 2004

Cromosoma 1q21, mutación del gen: responsable de la Hemocromatosis juvenil

Hígado, corazón y músculo esquelético

Función fisiológica:

Participa en la vía de señalización al promotor de la Hepcidina

LA HEPCIDINA EJERCE UN

EFECTO REGULADOR NEGATIVO

SOBRE LA ABSOCIÓN INTESTINAL DELHIERRO Y SOBRE SU LIBERACIÓN DESDELOS MACRÓFAGOS, PLACENTA Y OTRASCÉLULAS

DEGRADANDO LA FERROPORTINA.

Incorporación del Hierro a la célula.

1

2

3

REGULACION DEL METABOLISMO CELULAR DE HIERRO

Hierro intracelular

IRPProteínas reguladoras

del hierro

Se unen a sitios IRE del mRNA que sintetiza:

Receptor de TransferrinaDMT1

Ferroportina-1Ferritina

ALA sintetasaAconitasa mitocondrial

REGULACION DEL METABOLISMO CELULAR DE HIERRO

Regulación de laexpresión de la Ferritina y delRTf por los IREs.

(Sysmex Journal

2009)