Metabolismo de las Lipoproteinas - Fabián Rodríguez
-
Upload
fabian-rodriguez -
Category
Education
-
view
2.541 -
download
4
Transcript of Metabolismo de las Lipoproteinas - Fabián Rodríguez
Universidad Central de VenezuelaFacultad de Medicina
Escuela de Medicina José María Vargas
Caracas, Septiembre 2012
Metabolismo de las Lipoproteínas
Fabián Rodríguez
Médico Cirujano - UCV
Contenido1. Lípidos de la dieta y su digestión
2. Características Principales de las Lipoproteínas
3. Principales Enzimas del Metabolismo de las Lipoproteínas
4. Receptores del Metabolismo de las Lipoproteínas
5. Quilomicrones
6. VLDL
7. LDL
8. HDL
9. Perfil Lipídico en plasma
10. Patologías relacionadas con el metabolismo de las LP
LÍPIDOS DE LA DIETA Y SU DIGESTIÓN
Lípidos de la dieta y su digestión
Lípidos Ingeridos en la Dieta
Triglicéridos
Colesterol libre
Colesterol esterificado
Fosfolípidos
Ácidos grasos libres
60 – 150 g de lípidos al
día
90%
Lípidos de la dieta y su digestión
Solubilización por Sales Biliares
La Función de las sales biliares es solubilizar los lípidos de la dieta.
La estructura anfipática de las
mismas les permite cumplir esta función.
La sales biliares forman micelas mixtas con los lípidos. Sobre
las micelas actúan las enzimas
digestivas.
Lípidos de la dieta y su digestiónLiberación de las Enzimas
Pancreáticas
Células Intestinales
Colecistoquinina
Vesícula Biliar Sales Biliares
Páncreas Exocrino
Enzimas Digestivas
Secretina Jugo Pancreático
La CCK es secretada por las células intestinales en respuesta a la
presencia de lípidos.
La secretina es liberada en
respuesta al bajo pH del quimo.
Lípidos de la dieta y su digestión
1. Lipasa pancreática
Triglicérido + H2O → 2-Monoglicérido + 2AGL
2. Fosfolipasa A2
Fosfolípido + H2O → Lisofosfolípido + 1AGL
3. Colesterol Esterasa
Colesterol E + H2O → Colesterol L + 1AGL
Acción de la Enzimas Pancreáticas
H2C –OH O l ll HC – O – C – R lH2C – OH
O llH2C – O – C – R l HC –OH O l llH2C – O – P – O – X l O-
La colipasa permite la inteacción de la enzima con las micelas.
Lípidos de la dieta y su digestión
Absorción de Lípidos
Formación del quimoSecreción de
Bilis y Enzimas
Pancreáticas
Formación de
Micelas
Absorción de
Lípidos
Absorción de Sales
Biliares
Regreso de Sales Biliares al Hígado por la Circulación
Enterohepática
Excreción de Sales Biliares en las heces
Los AGL y los 2-MG se captan eficientemente
Solo se absorbe el 50% del Colesterol
Los AGL de menos de 12 C son activados y se unen a FABP
Lípidos de la dieta y su digestión
Síntesis de TG, EC y FL en el Enterocito
HS-CoA
ATP AMP + PPi
H2C –OH HC –OH
H2C –OH
CMP
CDP-N
O ll R – C – SCoA HS-CoA
ATP ADP
2 HS-CoAX 2
H2OPi
O ll R – C – SCoA HS-CoA
Glucosa
Acetil CoA
QM
Apoproteínas
Glúcidos y Otros
Lípidos
H2C –OH O ll HC – O – C – R
H2C –OH 2-Monoglicérido
O ll R – C – OH
Ácido Graso
HS-CoA
Coenzima A O ll R – C – SCoA
Acil graso CoA
O ll H2C– O – C – R
O ll HC – O – C – R
H2C –OH
Diglicérido
O ll H2C– O – C – R
O ll HC – O – C – R
O ll H2C– O – C – R
Triglicérido
Glicerol
H2C –OH HC –OH
H2C –O – PO3-2
Glicerol 3-P
O ll H2C– O – C – R
O ll HC – O – C – R
H2C –O – PO3-2
Ácido Fosfatídico
O ll H2C– O – C – R
O ll HC – O – C – R
H2C –OH
Diglicérido O ll H2C– O – C – R
HC – OH
H2C –O – P – N
Lisofosfolípido
O ll H2C– O – C – R
O ll HC – O – C – R
H2C –O – P – N
Fosfolípido O ll R – C – OH
Colesterol Colesterol Esterificado
Monoglicérido aciltrasnferasa
Diglicérido aciltrasnferasa
Acil CoA Sintetasa
FABP
Glicerol quinasa
Glicerol 3P aciltrasnferas
a
Fosfohidrolasa
DGaciltransferas
a
ACAT
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Características de las Lipoproteínas
Apoproteínas•Componente proteico anfipático•Cinco clases básicas
Lípidoso Polares
•Colesterol libre•Fosfolípidos•Ácidos Grasos libres
o No Polares•Colesterol esterificado•Triglicéridos
Estructura de las Lipoproteínas
Complejos macromoleculares constituidos por distintos lípidos y
diversas proteínas unidos por enlaces covalentes y cuya función
es el transporte de los lípidos desde sus órganos de síntesis hasta los sitios de utilización
Núcleo Hidrofóbico
Características de las Lipoproteínas
ApoproteínasApoproteín
aOrigen Distribución Función
Apo A-I Hígado, Intestino
HDL, QM Cofactor de LCAT
Apo A-II Hígado, Intestino
HDL, QM Estructural
Apo A-IV Intestino QM Estructural
Apo B48 Intestino QM Síntesis y Secreción de QM
Apo B100 Hígado VLDL, LDL Síntesis de VLDL, ligando del receptor LDL
Apo C-I Hígado HDL, QM, VLDL Estructural
Apo C-II Hígado HDL, QM, VLDL Cofactor de LLP
Apo C-III Hígado HDL, QM, VLDL Inhibe la LLP
Apo D Hígado HDL Transferencia de lípidos
Apo E3Hígado HDL, QM, VLDL Ligando del receptor de
LDL y LRP
Apo E2Hígado HDL, QM, VLDL Estructural
Apo E4Hígado HDL, QM, VLDL Estructural
Características de las Lipoproteínas
1. Participan en el Mantenimiento de la Estructura de la Lipoproteína.
2. Actúan como cofactores de las enzimas del metabolismo de las lipoproteínas.
3. Son reconocidas por receptores.
4. Actúan como intercambiadores de lípidos entre las lipoproteínas.
Funciones de las Apoproteínas
Apo B48 Apo B100 Apo A
Apo C2Apo A1
Apo B100 Apo E3
Apo D CETP
Características de las Lipoproteínas
1. En base a las diferencias de densidad
2. En base a la movilidad electroforética
Clasificación de las Lipoproteínas
1. VLDL (Very Low Density Lipoprotein)
2. LDL (Low Density Lipoprotein)
3. HDL (High Density Lipoprotein)
1.Quilomicrones → En el origen
2.Betalipoproteína → LDL
3.Prebetaliporproteína → VLDL
4.Alfalipoproteína → HDL
U ltracentrifugación40.000 r.p.m , 24h, 20ºC
QM
Características de las Lipoproteínas
Características Generales
Lipoproteína QM VLDL LDL HDL
Movilidad electroforétic
a
Origen Pre-beta Beta Alfa
Principal Apo Apo B48 Apo B100 Apo B100 Apo A
Vida Media ~ 1 Hora 2 – 4 Horas 2 – 3 Días ~ 5 Días
Principal Lípido
TG exógenos TG endógenos
Colesterol Colesterol y Fosfolípidos
Sitio de Degradación
Endotelio, Hígado
Endotelio, Hígado
Interior Celular
Hígado
Proteína 2%Lípidos 98%
Proteina 55%Lipidos 45%
Proteina 24%Lipidos 76%
Quilomicrón VLDL
Proteina 10%Lipidos 90%
LDL HDL
PRINCIPALES ENZIMAS DEL METABOLISMO DE LAS
LIPOPROTEÍNAS
Enzimas del Metabolismo de las LP
Reacción Catalizada
Triglicérido + H2O → 2-Monoglicérido + 2AGL
Ubicación
Características
• Cofactor: Apo C2• Inhibición: Sales• Liberación: Heparina• Proenzima• Isoenzima Inducible por Insulina en tej. adiposo
Monoglicérido Hidrolasa
2-Monoglicérido + H2O → Glicerol + AGL
Lipasa Lipoproteíca (LLP)
QM → QMRVLDL → IDL
Apo C2
Enzimas del Metabolismo de las LP
• Isoenzimas de Corazón y Tejido Adiposo
Lipasa Lipoproteíca (LLP)
Concentración de Triglicéridos (mM)
Tejido Adiposo (Km=0.7mM)
Corazón (Km=0.07 mM)
Vel
ocid
ad d
e hi
dról
isis
de
TG
La presencia de dos isoenzimas con diferente Km garantiza que los AG sean
incorporados siempre al corazón, mientras que solo serán incorporados a Tejido Adiposo cuando exista un exceso
de TG
Enzimas del Metabolismo de las LP
Lipasa Hepática (LH)Reacción Catalizada
• Triglicérido hidrolasa• Fosfolipasa
Ubicación
Características
• Cofactor: Ninguno• Inhibición: Ninguna• Liberación: Heparina
IDL → LDLHDL 2 → HDL3
Enzimas del Metabolismo de las LP
Lecitín Colesterol Aciltransferasa (LCAT)
Reacción Catalizada
Transporte Reverso de Colesterol
Ubicación
Características
Cofactor: Apo A1
HDL Naciente → HDL3
Superficie de la HDL
Apo A1
Enzimas del Metabolismo de las LP
Acil Colesterol Aciltransferasa (ACAT) y Colesterol Esterasa (CE)
Acil ColesterolAcil Transferasa
(ACAT)
ColesterolEsterasa(CE)
La (ACAT)
Esterifica el colesterol para
obtener ésteres de
colesterol
dentro de la célula
y
La Colesterol Esterasa
degrada EC para
obtener colesterol libre
dentro de la célula
Enzimas del Metabolismo de las LP
Proteína de Transferencia de Ésteres de Colesterol (CETP)
HDL2
VLDL
LDL
TG
TG
ECCETP
Las CETP circulan unidas a HDL y realizan el intercambio de Ésteres de Colesterol y Triacilglicéridos entre la HDL2 y la VLDL y
la LDL
RECEPTORES DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Receptores de las Lipoproteínas
1. Receptor de la LDL – Receptor B/E• En la mayoría de las células (hígado ↑ concentración)• Apo B 100 y Apo E3 (Mayor afinidad)• Regulables• QMR , IDL y LDL (Principal)
2. Receptor E – Receptor LRP • Hígado• Apo E3
• No Regulables• IDL y QMR (Principal vía)
3. Receptor de HDL – Receptor SR-B1• Hígado y tejidos esteroidogénicos• Apo A1
• No hay endocitosis• HDL2 → HDL3
Receptores del Metabolismo de las LP
Apo B100 Apo E3
Apo E3
Apo A1
QUILOMICRONES
Quilomicrones
Síntesis de Quilomicrones
↑ 2-monoglicérido↑ AGL
Periodo Absortivo
RELTG, EC, CL, FL
Exógenos
RER
MTP
Apo B48
Quilomicrón naciente
Apo B48
Aparato de Golgi
Quilomicrón maduro
Apo B48
Espacio intersticia
l
Linfáticos
Lugar de Síntesis:Enterocitos
Los QM transportan además los ácidos
grasos esenciales y las vitaminas liposolubles
A, D, E y K
Quilomicrones
Catabolismo de Quilomicrones
Quilomicrones
Catabolismo de Quilomicrones
Captación de QMR por el Hígado
1. Receptor E – Receptor LRP a. QMR + PGHS → QMR-PGHS → QMR-LRP →
Internalización
b. QMR + PGHS → QMR-PGHS + LRP → QMR-PGHS-LRP → Internalización
2. Receptor de LDL – Receptor B/E
No es la vía Principal
Espacio de Disse
VLDL
VLDL
Síntesis de VLDL
RELTG, EC, CL, FL
Endógenos
RER
MTPVLDL
nacienteAparato de Golgi
VLDL madura
Espacio de Disse
Circulación
general
Lugar de Síntesis:Hepatocito
Asegura el aporte constante de TG a los
tejidos.
Apo B100
Apo B100
Apo B100Periodo Absortivo
Catabolismo de QMLipogénesis
Periodo Post-AbsortivoLipólisis
VLDL
Catabolismo de la VLDL
VLDL
Catabolismo de la VLDL
Destino de la IDL en Hígado
1. Receptor de LDL – Receptor B/E Apo E3 › Apo B100
2. Receptor E – Receptor LRP
No es la vía Principal
3. Lipasa Hepática
50%
50%
LDL
LDL
Síntesis de LDL
IDL Lipasa Hepática LDL
Apo B100
Apo E3
Apo B100
Lugar de Síntesis:Plasma
Constituida por Colesterol
Principalmente
LDL
Catabolismo y Receptor de la LDL• Funciones del receptor de LDL
a. Suministra Colesterol a las célulasb. Degradación de la LDL
• Degradación
a. Hígado 40 – 60 %
b. Tejidos extrahepáticos El resto
LDL
Regulación del Metabolismo del Colesterol por la LDL
Ante un exceso de colesterol se:
•Inhibe la síntesis de HMG CoA reductasa
•Inhibe la síntesis de receptores de LDL
•Activa a ACAT
LDL
Aterosclerosis
• Factores de Riesgo Primarios• Hipercolesterolemia• Hipertensión• Hábitos Tabaquinos
• Factores de Riesgo Secundarios• Obesidad• Diabetes• Stress• Sedentarismo• Antecedentes familiares
Trastorno arterial frecuente de tipo inflamatorio caracterizado por el
depósito de placas amarillentas de colesterol, de lípidos y de restos
celulares en la superficie interna de las paredes de las arterias. Al
formarse las placas, las paredes de los vasos se hacen más gruesas, se
fibrosan y se calcifican, estrechándose su luz, lo que da
lugar a que se reduzca la circulación en los órganos y áreas que normalmente están irrigados
por la arteria.
LDL
Aterosclerosis• Oxidación de la LDL
HDL
HDL
Síntesis de HDL
HígadoHDL
nacienteLCAT HDL3
Fosfatidilcolina
Lisofosfatidilcolina
Apo C2Apo A1
Apo E3
Apo C2
Apo A1
Apo E3
Lugar de Síntesis:Hígado
HDL
Transporte Reverso de Colesterol
HDL
Función Antianterogénica de la HDL
CL
CE
CECETG
CE CE asa ACAT
Acetil CoA
SR-B1
LCAT
CETP
LDL
Apo B100
HDL3 Apo A1
Apo C2
Apo E3
HDL2 Apo A1
Apo C2
Apo E3
VLDL
Apo B100
Apo C2
Apo E3
CL ABCA1
LDL
Apo B100
La HDL remueve el colesterol de los tejidos y en última
instancia este es transportado hacia el hígado y los tejidos esteroidogénicos
HDL
Catabolismo de la HDL – Entrega de Colesterol
• EC transferidos a otras LP
CETP
• Captación selectiva por los SR-B1
• Captada por los LRP
HDL2
VLDL
LDL
TG
TG
EC
HDL3
HDL2
CESR-B1
PERFIL LIPÍDICO EN PLASMA
Perfil Colesterol total mg/100ml
LDL Colesterol mg/100ml
HDL Colesterol mg/100ml
Col. Total/ HDL Col
LDL Col/ HDL Col
Normal <200 <130 >45 <5 <3,5
Riesgo
Límite 200 - 239 130 - 159 35 - 45 5 - 7 3,5 - 5
Alto >240 >160 <35 >7 >5
Perfil Lipídico
Relaciona la Concentración de una LP aterogénica y una
antiaterogénica
EjercicioDe los siguientes pacientes, ¿cuál posee un riesgo más elevado de presentar un evento aterogénico?
• Paciente 1:Colesterol total = 260 LDL = 165
HDL= 60
Col total/HDL= 4,3 LDL/HDL = 2,75
• Paciente 2:Colesterol total = 180 LDL = 135
HDL= 25
Col total/HDL= 7,2 LDL/HDL = 5,4
El Paciente 2 se encuentra en mayor riesgo.
PATOLOGÍAS RELACIONADAS CON EL METABOLISMO DE LAS
LIPOPROTEÍNAS
Patologías
1. Abetalipoproteinemia
Patologías con valores bajos de LP
Trastorno autosómico
recesivo raro, causado por una mutación en el gen de la MTPAusencia en plasma de QM, VLDL y LDL sin alteraciones en
las concentraciones
de Apo B
• Diarrea• Falta de crecimiento• Síndrome de
malabsorcion• Degeneración
espinocerebelosa• Retinopatia
pigmentaria• Arreflexia profunda• Acantocitosis• Dismetria• Ataxia• Ceguera nocturna
Muchas de las manifestaciones
son causadas por la ausencia de vitaminas
liposolubles, en especial la Vitamina E
Patologías
2. Hipobetalipoproteinemia Familiar
3. Enfermedad de Tangier
↓ HDL ↑VLDL ↑QM ↑LDL Ø Apo A1
Patologías con valores bajos de LP
Síntesis deficiente de Apo B o una Apo
B alterada en su tamaño o
composición.
Ausencia en plasma de QM, VLDL y LDL
Indistinguibles clínicamente de
aquellos que poseen abetalipoproteinemia
.
Manifestaciones menos severas
Patologías
3. Enfermedad de Tangier
Patologías con valores bajos de LP
Trastorno genético en el que hay bajos
niveles de Apo A1 y del transportador
ABCA1Bajos niveles de HDL en
plasma, la cual es degradada rápidamente. Niveles elevados de QM y VLDL y bajos niveles de
LDL. Depósitos anormales de colesterol
• Hepatoesplenomegalia• Amigdalas hipertróficas de color
amarillo o naranja grisáceo (patognomónico)
• Neuropatía periférica• Trastorno similar a la
esfingomielia
Patologías
• Hiperlipoproteinemia tipo I – Quilomicronemia
Hiperlipoproteinemias
Trastorno autosómico
recesivo raro, causado por una
deficiencia de LLP o Apo C2
Aumento en plasma de QM, sin
elevaciones importantes de VLDL, la cual es
degradada por la Lipasa hepática
• Vasos retinianos opalescentes
• Xantomas eruptivos en el dorso, glúteos y zonas extensoras
• Hepatoesplenomegalia
Patologías
• Hiperlipoproteinemia tipo IIa – Hipercolesterolemia familiar
Hiperlipoproteinemias
Trastorno autosómico
recesivo raro, causado por una
mutación en el gen del receptor de LDL
Aumento en plasma de LDL, por aumento en su producción como
por disminución en su eliminación
• En la forma homocigota:
• Xantomas cutáneos• Aterosclerosis
acelerada
Patologías
• Hiperlipoproteinemia tipo IIa – Hipercolesterolemia familiar
• Alternativa en el tratamiento de la forma heterocigota
Hiperlipoproteinemias
El uso de un inhibidor de la recaptación de Ácidos biliares como la Colestiramina combinado con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa como
la Lovastatina, disminuye los niveles de colesterol
Patologías
• Hiperlipoproteinemia tipo IIb – Hiperlipemia combinada
Hiperlipoproteinemias
Aumento en plasma de VLDL
y LDL
Puede ser familiar o adquirida en cuto caso un exceso en la ingesta de colesterol aumenta la
síntesis de VLDL e inhibe la captación de LDL
Patologías
• Hiperlipoproteinemia tipo III – Disbetalipoproteinemia
Hiperlipoproteinemias
Deficiencia en la producción de Apo E3, por lo que aumenta la
producción de Apo E2. Se eliminan lentamente los
QMR y la IDL
Aumento en plasma de QMR,
IDL y LDL
Patologías
Fenotipos de Fredrickson
ESTRUCTURAS BIOQUÍMICAS DE LA CLASE
Lipoproteínas
Fosfatidilserina y Fosfatidilcolina
¿Cómo reconocerlas?
• Estructura de un fosfolípido
• 2 colas hidrofóbicas
• 1 cabeza hidrofílica (polar)
• Fosfatidilcolina: cabeza polar → lineal
• Fosfatidilserina: cabeza polar → serina (estructura básica de un aa)
Fosfatidilcolina
Fosfatidilserina
• Barón, L. Estructura y Metabolismo de Lipoproteínas. Presentación en Power Point. Cátedra de Bioquímica, Escuela de Medicina José María Vargas – UCV
• Barón, L. Lipoproteínas. Cátedra de Bioquímica, Escuela de Medicina José María Vargas – UCV
• Nelson, D y Cox, M (2009). Lehninger Principios de Bioquímica, 5a Edición, Ediciones Omega; Barcelona, España; pp 71 – 117
Bibliografía
“La única manera de conservar la salud es comer lo que no quieres, beber lo que no te gusta, y hacer lo que preferirías no hacer.”
Mark Twain
Gracias