Metabolismo de la leucina
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CENTRO DE CIENCIAS BASICAS
DEPARTAMENTO DE QUIMICA
INGENIERIA BIOQUIMICA
4° semestre
Ponencia No. 8
Leucina
Angélica Elizabeth Luna Hernández
ID: 180628
Dr. José Francisco Morales Domínguez
Aguascalientes, Ags. 07 de Abril del 2014
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RESUMEN La leucina es un aminoácido esencial ramificado que se encuentra en gran variedad de
alimentos de origen tanto animal como vegetal. Se sintetiza de manera compleja como todos
los aminoácidos esenciales, la leucina en particular, tiene su punto inicial de síntesis en un
metabolito de la síntesis de valina, el cual al usar una enzima diferente a la que cataliza la
síntesis de valina (aminotransferasa) da lugar a otro metabolito que sufre otras tres reacciones
para formar leucina. Este aminoácido, además de ser bloque de construcción de proteínas, tiene
funciones como estimulante de la síntesis proteica, activando la vía mTOR que está implicada
en el control de inicio de la transcripción de ARNm, así como el crecimiento de células. El
metabolismo de la leucina es similar al de los otros aminoácidos de cadena ramificada: valina
e isoleucina sobre todo en las primeras reacciones de degradación, por lo cual, un metabolismo
anormal de este aminoácido como de la valina e isoleucina puede provocar por una deficiente
actividad de las enzimas involucradas en su metabolismo, lo que puede provocar algunas
acidurias orgánicas y leucinosis enfermedad que se caracteriza por que la orina de los que la
parecen tiene un olor a jarabe de arce. Esta enfermedad debe y puede detectarse desde los
primeros días de nacido, de lo contrario puede provocar retraso mental y en algunos casos
hasta la muerte. Varios experimentos en ratas han demostrado que los BCAA tienen un efecto
anticatabólico importante y favorecen la síntesis proteica, razón por la cual son recomendados
para los atletas de alto rendimiento.
ANTECEDENTES
La leucina (Leu, L) es un aminoácido no polar, alifático, por lo cual su
grupo alquilo (-R) no se ioniza, y no se solvata en el agua con facilidad.
Está codificado en el ARN mensajero como UUA, UUG, CUU, CUC,
CUA o CUG.
La leucina es un aminoácido esencial pues no puede ser sintetizado por
el organismo, así que tiene que ser obtenido mediante la ingesta directa
de los alimentos. Ya que independientemente de su papel como Fig 1. Leucina
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elemento de estructuras de proteínas y polipéptidos, regula vías metabólicas clave necesarias
para el crecimiento, desarrollo reproducción e inmunidad
La leucina es un aminoácido exclusivamente cetogénico, ya que puede donar su esqueleto de
carbono en forma de acetoacetato, el cual posteriormente puede transformarse en acetil-CoA o
bien degradarse directamente a acetil-CoA (Vázquez E., 2003)
FUENTES DE OBTENCION
Animal
Leche y derivados lácteos, huevos, carne (pollo, cerdo, ternera etc.)
Pescado (salmón, mero, sardina, etc.)
Vegetal
Legumbres: garbanzos, lentejas, habas, judías, cacahuates etc.
Frutos secos y semillas: avellanas, nueces, almendras, piñones etc.
Fig.2 Alimento de origen animal fuente de leucina. Fig. 3 Alimentos de origen vegetal fuente de leucina
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FUNCIÓN
Algunas de las funciones de la leucina son:
Interviene en la formación y reparación del tejido muscular, ayudando a su vez a proteger los
músculos.
Ayuda a regular los niveles de azúcar en sangre.
Actúa como energía en entrenamientos de alto esfuerzo.
Ayuda a aumentar la producción de la hormona del crecimiento.
Además, produce un efecto estimulante/regulador en la síntesis proteica. El mecanismo se hace
regulando dicha síntesis a partir de una señal intracelular para estimular el inicio de la
traducción. A través de la vía mTOR (vía de la diana de la rapamicina de mamíferos). La familia
de proteínas mTOR está implicada en el control del inicio de la transcripción del ARNm, la
formación de ribosomas, la regulación del crecimiento, proliferación y muerte celular. Pero la
función que se relaciona con la leucina, es su capacidad de detectar un exceso de aminoácidos
y como consecuencia desempeña un papel clave en la regulación del crecimiento e hipertrofia
muscular.
Aunque aún se trata de saber cómo funciona realmente este proceso, se ha descubierto que la
vía mTOR es extremadamente sensible a la leucina. Pruebas recientes han demostrado que
cuando se toma L-Leucina se activa mTOR, lo que activa la síntesis de proteínas (crecimiento
muscular) y aumenta la capacidad de una célula para crear nuevas proteínas (tejido muscular)
METABOLISMO
BIOSINTESIS
Las vías para la biosíntesis de los aminoácidos son variadas. Sin embargo, todas presentan un
aspecto en común: los esqueletos carbonados de los aminoácidos proceden de intermediarios
de la glucolisis, de la vía de las pentosas o del ciclo de Krebs (Stryer L. 1995)
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Fig. 4 Vías de formación de aminoácidos. Las etapas que no se producen en el organismo humano se representan con líneas continuas
La leucina, junto con la metionina, treonina, lisina, isoleucina y valina son aminoácidos
esenciales, sus rutas biosínteticas son complejas e interconectadas. En muchos casos las rutas
en bacterias, hongos y plantas difieren significativamente. De estos aminoácidos, la valina y la
leucina proceden de la familia biosínteticas del piruvato porque proceden de este, además están
conectadas entre sí.
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Un intermediario en la biosíntesis de valina, el α-ceto-isovalerato es el
punto de inicio de cuatro reacciones posteriores que darán lugar a la
leucina.
El piruvato que dará lugar a la valina sufre 4 reacciones antes de
transformarse en α-ceto-isovalerato, donde puede sufrir una reacción
de transaminación por la enzima valina aminotransferasa para formar
valina, o puede seguir una ruta de cuatro reacciones más para la
creación de leucina. Cuando se va a formar leucina el α-ceto-isovalerato
forma α-Isopropilmalato con la entrada de un Acetil-CoA y la acción de
la α-Isopropilmalato sintasa, después este metabolito sufre una
isomerización por la isopropilmalato isomerasa cambiando la posición
de un grupo hidroxilo dando lugar al β-Isopropilmalato en cual con la β-
Isopropilmalato deshidrogenasa se oxida a α-Cetoisocaproato con el
cofactor NAD+ liberando CO2 y NADH + H+, por último el isocaproato
sufre una reacción de transaminación por la leucina aminotransferasa
que tiene como resultado la leucina.( Nelson D. y Cox M., 2008)
Fig. 5. a La biosíntesis de la leucina comienza con un metabolito procedente de la biosíntesis de valina
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Fig. 5. b Biosíntesis de la Leucina
Fig. 5. c Enzimas involucradas en la biosíntesis de la Leucina
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DEGRADACION
El metabolismo de los aminoácidos es bastante diferente en los distintos tejidos y órganos. La
mayoría de los aminoácidos se metabolizan en el hígado, con la excepción de los aminoácidos
ramificados, que son utilizados por el músculo y los tejidos periféricos. (Devlin T.2004)
Hay reacciones capaces de separar el grupo amino de los aminoácidos y convertirlos en urea.
Mientras que los grupos carbonados forman intermediarios metabólicos principales que puedan
convertirse en glucosa u oxidarse en el ciclo del ácido cítrico.
Los aminoácidos se pueden denominar como glucogénicos o cetogénicos, según el compuesto
al que se degraden. Los glucogénicos son aquellos que pueden degradarse a piruvato, α-
Cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato u oxalacetato. Los cetogénicos son aquellos que se
degradan a acetil-CoA o acetoacetil-CoA. Muchos aminoácidos son tanto glucogénicos como
cetogénicos. Sin embargo la leucina y la lisina son exclusivamente cetogénicos.
Fig. 6 Degradación de los aminoácidos; cetogénicos o glucogénicos
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Los aminoácidos valina, leucina e Isoleucina comparten
varias características: su estructura química, que
contiene un resto alifático ramificado, su carácter
esencial y su catabolización energética preferente en el
músculo y otros tejidos periféricos
El metabolismo de los aminoácidos de cadena larga
BCAA (branched chain aminoacids) es especial y se
inicia en el musculo. Durante su metabolismo se forma
NADH, por lo que constituye una excelente forma de
energía. La BCAA aminotransferasa está presente en
el musculo a una concentración mayor que en el
hígado. (Hernández A. 2010).
La leucina se transamina al correspondiente α-
cetoácido, el α-Cetoisocaproico (requiere PLP), el cual
sufre una descarboxilación oxidativa que lo convierte en
Isovaleril-CoA, esta reacción es realizada por el
Fig. 7 Reacciones llevadas a cabo en la degradación de la leucina
complejo deshidrogenasa de α-cetoácidos de cadena ramificada (α-cetoácidos de valina e
isoleucina también). Este complejo tiene su forma más activa en el hígado en estado de
alimentación, y en el musculo en estado de inanición, reflejando el metabolismo de los BCAA
de la dieta en el hígado y de los BCAA en el musculo para suministrar energía durante el ayuno.
El complejo deshidrogenasa de los α-cetoacidos requiere TPP como cofactor.
El isovaleril-CoA se deshidrogena hasta β-metilcrotonil-CoA, reacción catalizada por la
isovaleril-CoA deshidrogenasa, en la que el aceptor de hidrogeno es el FAD. El β-metilcrotonil-
CoA se carboxila para formar β-metilglutaconil-CoA consumiendo un ATP reaccion que tiene
como catalizador a la enzima β-metilcrotonil-CoA carboxilasa (requiere biotina) . Posteriormente
β-metilglutaconil-CoA se hidrata con ayuda de la β-metilglutaconil-CoA y forma 3-Hidroxi-3-
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metilglutaril-CoA (HMG-CoA), el cual se escinde en acetil-CoA y acetacetato por la HMG-CoA
liasa.
Fig. 8 Reacciones terminales en la degradación de la leucina
El β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA es un intermediario en la síntesis citosolica de esteroides. Como
la degradación de los BCAA tiene lugar en las mitocondrias, las dos reservas no se mezclan.
En la degradación de la leucina participan 7 coenzimas: PLP en la transaminación; TPP, lipoato,
FAD y NAD+ en la descarboxilación oxidativa; FAD de nuevo en la deshidrogenación y biotina
en la carboxilación. No se conocen derivados nitrogenados funcionalmente importantes de los
aminoácidos ramificados Está claro que su destino metabólico principal es la producción directa
o indirecta de energía.
EFECTOS EN LA SALUD
Suplementos BCAA
Se aconseja una suplementación con BCAA en deportes de resistencia de larga duración
porque evita la caída de aminoácidos en el plasma y se retrasa la aparición de fatiga. Además
(Shiomura Y. y col.,) encontraron que administración de suplementos de BCAA antes y después
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del ejercicio tiene efectos beneficiosos para disminuir el daño muscular inducido por el ejercicio
y promueve la síntesis de proteínas musculares y perdida de grasa porque la estimulación de
la oxidación de ácidos grasos parece estar vinculada a un incremento de oxidación de BCCA,
que ocurren durante el ejercicio. Esto se debe a que los BCAA al ser transportados por la
sangre, al igual que el triptófano, compiten por su transportador de albumina. Si la concentración
de BCAA es mayor el organismo se encuentra en una fase de anabolismo. (Isidro F. 2007)
Beneficios de los suplementos de BCAA
Tienen un efecto anticatabólico importante
Favorecen la síntesis proteica
Favorecen la perdida de grasa en dietas hipocalóricas
Importante fuente de combustible durante los estados de agotamiento de carbohidratos
Fig. 9 Suplemento de BCAA
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Enfermedad de jarabe de maple
Dado que la leucina, isoleucina y valina se metabolizan inicialmente, de forma similar: una
transaminación seguida de una descarboxilación oxidativa por la acción del complejo
deshidrogenasa de los α-cetoácidos que es la misma para todos los aminoácidos ramificados.
Una deficiente actividad de este complejo causa la enfermedad de la orina con olor a jarabe de
arce, en la que se acumulan los tres aminoácidos y α-cetoácidos ramificados (Fejerman N.
2007) en todos los líquidos corporales (plasma, orina)
Fig. 10 Los enfermos que padecen MSUD tienen una deficiente actividad de complejo deshidrogenasa
de los α-cetoácidos
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Al acumularse, sobre todo α-cetoácidos, estos se eliminan por vía renal y aportan a la orina el
olor característico que le ha dado a la enfermedad su nombre característico. La acumulación
en la sangre produce encefalopatía neonatal grave con alto riesgo de secuelas neurológicas
permanentes y de muerte sin tratamiento adecuado.
El efecto principal de los metabolitos acumulados se produce en el cerebro, ocasionando en
efecto tóxico directo' que se traduce en disfunción y eventualmente muerte de las neuronas.
(Valladares P., 2012)
Para identificar esta enfermedad es necesario realizar exámenes de orina. En recién nacidos
lo ideal es hacer una tamiz metabólico neonatal el cual consiste en pinchar el talón del recién
nacido para extraer la sangre. Se identifica la enfermedad por espectroscopia de masas de los
α-cetoácidos o se emplean diferentes métodos como son pruebas bioquímicas, cromatografía
en capa fina, cromatografía en Tándem y cromatografía de gases acoplada a espectrometría
de masa
Es necesario diferenciar la fase en la que se encuentra el paciente (fase aguda o fase de
mantenimiento). Los objetivos en la fase de descompensación metabólica aguda se basan en
tres puntos:
Eliminar los metabolitos tóxicos: se consigue mediante diálisis peritoneal, hemodiálisis o
exanguinotransfusión
Soporte nutricional: dieta permanente pobre en BCAA
Conseguir anabolismo. Tiamina
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Otras alteraciones del metabolismo de la leucina
Tabla 1 posibles enfermedades del metabolismo de aminoácidos ramificados.
Acidosis orgánica Deficiencia enzimática Aspectos distintivos
Leucinosis Complejo
deshigrogenasa de α-
cetoacidos
Orina con olor jarabe de arce. Acidosis
y cetosis
Isovalérica Isovaleril-CoA
deshidrogenasa
Orina con olor a pie sudado
3-Metil
crotonilglicinuria
3-metilcrotonil-CoA
carboxilasa
Olor a orina de gato. Formas graves
con hipoglucemia y acidosis
3-Metil glutaconica tipo
I
3-metilglutaconil CoA
hidratasa
Retraso en el lenguaje
3-hidroxi-3-
metilglutarica
3-hidroxi-3-metilglutaril
CoA liasa
Hipoglucemia y acidosis sin cetosis.
Altera el catabolismo de la leucina y la
síntesis de cuerpos cetónicos
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Fig. 11 Catabolismo de los aminoácidos ramificados, se Indican puntos de bloqueo en los que se originan las acidurias orgánicas más frecuentes de estas vías metabólicas. 1 = enfermedad del jarabe de arce; 2 = aciduria isovalérica; 3 = aciduria 3-metilcrotónica; 4 = aciduria 3-hidroxi-3-meti glutárica; 5 = alteración de la cetolísis; 6 = aciduria propiónica; 7 = aciduria metilmalónica,
El diagnostico de estas alteraciones del catabolismo tanto de la leucina como el de los otros
aminoácidos ramificados se basa en el estudio de ácidos orgánicos en orina, ya que todas ellas
muestran un perfil característico (Arderiu X. 1998)
Fig.12 Los exámenes de orina son útiles en la diagnostico de acidurias
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BIBLIOGRAFÍA
Libros
Hernández A. (2010). Tratado de nutrición: Bases fisiológicas y bioquímicas de la nutrición.
Buenos Aires: Médica Panamericana.
Arderiu X. (1998). Bioquímica clínica y patología molecular. España: Reverté.
Fejerman N. (2007). Neurología Pediátrica. Buenos Aires: Medica Panamericana.
Stryer L. (1995). Bioquímica. España: Reverté.
Devlin T.(2004). Bioquímica libro de texto con aplicaciones bioquímicas. España: Reverté.
Nelson D. y Cox M. (2008). Lehninger Principles of Biochemistry. U.S.A.: W.H. Freeman and
Company.
Isidro F. (2007). Manual del entrenador personal. España: Ed. Paidotribo
Artículos
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Supplementation on Skeletal Muscle during Exercise. *Department of Materials Science and
Engineering, Nagoya Institute of Technology, 5. 06/04/2015, De The Journal of Nutrition Base
de datos.
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clínico en trastornos neurometabólicos: La detección precoz y manejo oportuno. Salud en
tabasco, 18, 36-41. 06/04/2015, De Redalyc Base de datos.
Páginas de internet
Vázquez E.. (04 de Octubre de 2003). Los aminoácidos cetogénicos. 03/04/2015, de UNAM
Sitio web: http://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/aminoacidos%20cetogenicos.html