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Alteraciones cuantitativasy funcionales de los neutrfilos

AUTORES/AUTHORSPedro Diz Dios (1), Antonio Ocampo Hermida (2),Javier Fernndez Feijoo (3).

(1) Profesor titular de Odontologa en Pacientes Especiales.Facultad de Medicina y Odontologa. Universidad de Santiagode Compostela. Espaa.

(2) Mdico Adjunto. Seccin de Enfermedades Infecciosas.Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario Xeral-Ces (Vigo). Espaa.

(3) Profesor asociado de Odontologa en Pacientes Especiales.Facultad de Medicina y Odontologa. Universidad de Santiagode Compostela.

RESUMEN

El neutrfilo es una clula implicada en el mantenimientode la homeostasis del organismo, con un especial protagonis-mo en el control y eliminacin de determinados microorga-nismos patgenos. Los dficits cuantitativos y funcionales delos neutrfilos pueden ser congnitos o secundarios a factoresetiolgicos extrnsecos, y se traducen en procesos infecciososrecurrentes de severidad variable. Las complicaciones oralesms frecuentes en estos pacientes son las aftas, la enfermedadperiodontal y la candidiasis. Por su elevada susceptibilidad alas infecciones y el riesgo que conllevan las manipulacionesquirrgicas, en este colectivo deben intensificarse las accio-nes de carcter profilctico (hbitos de higiene oral, fluoriza-ciones, recomendaciones dietticas, etc.). El empleo de facto-res estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSF) per-mite en algunos casos la realizacin de procedimientos odon-tolgicos hasta hace poco muy controvertidos; su administra-cin exige una adecuada seleccin de pacientes y una estre-cha colaboracin entre el mdico y el odontlogo. A pesar dela eficacia del G-CSF, el tratamiento odontolgico de lospacientes con alteraciones severas de los neutrfilos cuanti-tativas y/o funcionales debe efectuarse en medio hospitalario.En ocasiones, la progresin de la enfermedad periodontal esinevitable a pesar de un adecuado mantenimiento.

Palabras clave: neutrfilo, neutropenia, periodontitis, tra-tamiento odontolgico, G-CSF.

INTRODUCCINEntre 1880 y 1920, el neutrfilo constituy un objetivo

prioritario de la investigacin biomdica. Las tcnicas de tin-cin empleadas por Paul Elrich le permitieron identificar lasclulas polinucleares y posteriormente el zologo ruso ElyaMetchnikoff describi la fagocitosis y formul la teora de lainmunidad celular. Aunque en las dcadas siguientes huboimportantes aportaciones de autores como Karnovsky oBecker sobre la actividad inmunolgica mediada por los neu-trfilos, la informacin emergente acerca del papel primor-dial de los linfocitos y los macrfagos en la respuesta inmu-ne desplaz a los neutrfilos a un segundo plano.

Sin embargo, en los ltimos 25 aos el neutrfilo ha recu-perado una especial relevancia, fundamentada en la aplica-cin de nuevas tcnicas de bioqumica y biologa molecular,y tras el reconocimiento de una serie de enfermedades carac-terizadas por infecciones recurrentes, presumiblemente atri-buibles a una disfuncin de la fagocitosis celular.

La importancia del neutrfilo qued claramente justificadapor Dimitry Gabrilovich, uno de sus grandes investigadores,en el prlogo del libro The neutrophils: new outlook for oldcells (1): ... pero al mismo tiempo este libro trata sobre todaslas clulas humanas y sobre el organismo en s, puesto que elneutrfilo como ninguna otra clula est implicado en el man-tenimiento de la homeostasis del organismo. No es simple-mente por su abundancia (ms de 2x1010 clulas circulantes),sino porque estas clulas son capaces de realizar numerosasfunciones. Producen radicales libres, fagocitan microorganis-mos, secretan citocinas, eliminan clulas tumorales, neutrali-zan virus, etc....

CARACTERSTICAS GENERALESDE LOS NEUTRFILOS

Los neutrfilos derivan de clulas madre pluripotencialeslocalizadas en la mdula sea. Constituyen junto con losbasfilos y los eosinfilos la denominada serie granuloctica,un grupo celular con ncleos multilobulados, numerosos gr-nulos citoplasmticos de tincin caracterstica y un lugar deaccin tisular especfico.

El desarrollo de los granulocitos en la mdula sea atra-viesa dos fases bien diferenciadas, una mittica y otra nomittica. Cada fase dura aproximadamente una semana. En lamittica las clulas maduran de mieloblastos a promielocitosy mielocitos, coincidiendo con la aparicin de los grnuloscitoplasmticos caractersticos. En la fase no mittica sedesarrollan progresivamente los metamielocitos, los neutrfi-los en cayado o inmaduros y finalmente los neutrfilos madu-ros. El desarrollo morfolgico se acompaa de cambios en laspropiedades fsicas de la clula, aparicin de antgenos desuperficie especficos y maduracin funcional. Existen bsi-camente dos tipos de grnulos en los neutrfilos: Los peroxi-

Diz P, Ocampo A, Fernndez J. Alteraciones cuantitativas y funcionales de losneutrfilos.Medicina Oral 2002; 7: 206-21. Medicina Oral. B-96689336ISSN 1137-2834.

ODONTOLOGA EN PACIENTES ESPECIALES / DENTISTRY IN SPECIAL PATIENTS

Recibido: 20/07/01. Aceptado: 20/01/02.

Received: 20/07/01. Accepted: 20/01/02.

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dasa-positivos o primarios se tien de azul y son verdaderoslisosomas que contienen en su interior hidrolasas, proteasas,mieloperoxidasa, protenas catinicas, defensinas, lisozima ymucopolisacridos. Los grnulos peroxidasa-negativos,secundarios o especficos, son ms abundantes que los pri-marios y contienen lactoferrina, lisozima y protena transpor-tadora de vitamina B12. En la superficie de la clula en repo-so se han identificado receptores especficos para sustanciashumorales como IgA, IgG, C3b y varios factores quimiotc-ticos.

La produccin de neutrfilos se estima en 1011 clulas/da, locual representa una reserva 10 veces superior al requerimientodiario habitual. Durante la infeccin aguda se movilizan losneutrfilos de la mdula, cuya deplecin activa la oferta celu-lar mediante mecanismos compensadores como el aumento delas mitosis o el acortamiento del tiempo de maduracin. Lavida media intravascular de los neutrfilos es de 6 a 8 horas,mientras que en localizaciones extravasculares vara entre 7horas y 14 das. La granulocitosis, expresin de una infeccinaguda, provoca una redistribucin de los neutrfilos ms queun incremento de su produccin, liberando granulocitos de lareserva medular y del depsito marginal al circulante.

ACTIVIDAD FAGOCTICA La funcin fagoctica de los polimorfonucleares neutrfi-

los es un mecanismo complejo, que se inicia con la localiza-cin del agente patgeno y concluye con su eliminacin(Figura 1). En esta actividad estn implicados mltiples fac-tores, como las caractersticas de superficie del propio micro-organismo, la liberacin de opsoninas sricas, la activacin dereceptores de membrana especficos y los efectos modulado-res de las citocinas del hospedador y de los productos secre-tados por el germen invasor (2).

En la fase inicial de este proceso, los neutrfilos se des-plazan por va intravascular hacia el foco infeccioso, favore-cidos por la accin quimiotctica de sustancias liberadas porel microorganismo y por el propio hospedador, como C5a,LTB4 o IL-8. El neutrfilo inicia entonces un proceso deadhesin mediado por selectinas a la pared del vaso; aunqueinicialmente preserva su morfologa esfrica, despus seaplana, aumentando la superficie de contacto con las clulasendoteliales, evitando de esta forma ser arrastrado por elflujo sanguneo. Entonces se produce la adhesin firme a lapared vascular, mediada por las 2-integrinas y por las mol-culas de adhesin endoteliales (ICAM-1, ICAM-2). La trans-migracin es la fase final del trnsito del neutrfilo hacia lostejidos, y se modula por la presencia de las molculasPECAM-3 y CD31, selectivamente localizadas en las unio-nes intercelulares.

Para favorecer el reconocimiento e ingestin del microor-ganismo por los neutrfilos, aunque no es imprescindible(lectinofagocitosis) (3), ste se recubre de opsoninas termo-estables, principalmente IgG, y termolbiles, como la frac-cin C3b del complemento.

La endocitosis o ingestin es el resultado de la interaccinentre los ligandos opsnicos y los receptores de membrana,con la participacin de iones de calcio y magnesio, y la deenerga proveniente de la glucolisis anaerbica. La polimeri-zacin de los microfilamentos de actina, cercanos al lugar deunin receptoropsonina, ocasiona un flujo circunferencial dela membrana celular alrededor de la partcula opsonizada.Los pseudpodos rodean al microorganismo hasta que susextremos se funden, formando el fagosoma (Figura 2); esteproceso exige una correcta interaccin entre las protenascontrctiles del neutrfilo: la actina, la protena fijadora de laactina y la miosina. Las opsoninas adems de favorecer la for-macin del fagosoma, modifican las caractersticas antifago-cticas de la superficie de los microorganismos, al proporcio-narle un carcter ms hidrfobo.

Fig. 1.Fases de la actividad fagoctica de los polimorfonuclearesneutrfilos.Phases of phagocytic activity in polymorphonuclear neutrophils.

Fig. 2.Fagosomas constituidos por neutrfilos (n) con conidias (c) deCandida albicans en su interior.Phagosomes constituted by neutrophils carrying Candida albicans conidia.

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La activacin de las membranas plasmtica y fagosmica vaa desencadenar en pocos segundos una serie de reacciones enzi-mticas complejas, que requieren un consumo de oxgeno 100veces superior al del neutrfilo en reposo. Los productos de esteproceso metablico son formas reducidas de oxgeno molecularcon actividad germicida, como anin superxido (O2-), perxi-do de hidrgeno (H2O2), radical hidroxilo (OH-) y oxgeno sin-glete. La produccin de estas especies reactivas de oxgenoexige la transferencia de electrones, que se incorporan al oxge-no molecular desde el nicotinamida-adenn-dinucletido-fosfa-to reducido (NADPH) procedente del metabolismo de la gluco-sa, dando lugar a la produccin de anin superxido y NADP+;esta reaccin est regulada por la NADPH-oxidasa. Dos mol-culas de O2- y una de H2 originan H2O2 y OH- en presencia desuperxidodismutasa. La mieloperoxidasa, procedente de losgrnulos primarios, facilita la reaccin del H2O2 con los radica-les CL-, produciendo iones de hipoclorito (HCL-). Los radica-les libres de oxgeno producto de la actividad metablica de losneutrfilos ejercen una intensa accin citotxica; para evitardaar las propias clulas del hospedador se precisa de un meca-nismo protector regulado por enzimas como la catalasa y el glu-tatin. La importancia de este complejo mecanismo enzimticose ha corroborado clnicamente en pacientes diagnosticados deenfermedad granulomatosa crnica (4) o con dficit de mielo-peroxidasa (5). La actividad metablica de los neutrfilos secompleta con una fase oxgeno-independiente, y finalmente elproceso de fagocitosis concluye con la destruccin de los gr-menes invasores en el interior de los polimorfonucleares.

ALTERACIONES CUANTITATIVASLa neutropenia se define como un recuento absoluto de

neutrfilos perifricos inferior a 2000x106/litro, aunque estosvalores presentan variaciones segn la raza y el sexo. La apa-ricin de infecciones en pacientes neutropnicos se correla-ciona positivamente con el grado, la duracin y la velocidadde instauracin de la neutropenia (6-8). Algunos autores (9),han demostrado que la frecuencia de infecciones oportunistasgraves en pacientes neutropnicos aumenta de forma expo-

nencial (10%, 19% y 28%) a medida que disminuye elrecuento perifrico de neutrfilos (1.000, 500 y 100 clu-lasx106/litro respectivamente). En base a su etiopatogenia, laneutropenia se clasifica en congnita o intrnseca y adquirida(Tablas 1 y 2).

Las neutropenias congnitas constituyen un grupo hetero-gneo caracterizado por la disminucin de la produccin opor defectos en la maduracin de los neutrfilos en la mdu-la sea. Su severidad es variable dependiendo de la entidadque las define, y abarca desde procesos sin repercusin clni-ca como la neutropenia crnica benigna, hasta formas seve-ras, asociadas a procesos infecciosos graves, que conllevanuna elevada mortalidad.

Neutropenia severa congnita o Sndrome de KostmannInicialmente se consider una enfermedad autosmica

recesiva, pero an no se ha demostrado cul es la mutacinsubyacente. Suele diagnosticarse durante el primer ao devida, y se caracteriza por neutropenia intensa (

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demostrado un patrn familiar. Bajo este epgrafe se englobanvarios desrdenes habitualmente de curso benigno, con esca-sas complicaciones infecciosas mucocutneas en general decarcter leve (13) (Figura 3). La neutropenia suele cronificar-se, aunque se han descrito remisiones espontneas durante lainfancia (14), y en cualquier caso no precisa tratamiento.

Disgnesis reticularEs un desorden autosmico recesivo. Se caracteriza por un

defecto en la diferenciacin de las clulas precursoras enclulas mieloides y linfoides. En consecuencia, aunque eldesarrollo de la serie roja y las plaquetas es normal, existe unaalteracin importante en la produccin de leucocitos, que setraduce en un dficit de polimorfonucleares y de linfocitos By T. Los pacientes tiene un timo hipoplsico, con ausencia delinfocitos en el tejido linfoide, y en consecuencia suelen falle-cer en los primeros meses de vida por infecciones disemina-das. Algunos enfermos pueden beneficiarse de un trasplantede mdula sea (15).

Neutropenia cclicaEs una enfermedad que se transmite siguiendo un patrn

autosmico dominante. Recientemente, se han identificadoen estos pacientes mutaciones en el gen de la elastasa del neu-trfilo (ELA2) (16). Se caracteriza por neutropenia muy seve-ra (

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riana. En los pacientes con defectos de adhesin leucocitaria, laslesiones tpicamente carecen de pus y estn constituidas por teji-dos necrticos con escaso componente inflamatorio. Por el con-trario, cuando existen defectos moderados o intermitentes de lamigracin de los neutrfilos, como en el sndrome de Job, losabscesos presentan abundante celularidad (neutrfilos y macr-fagos), presumiblemente por la llegada tarda de los neutrfilosal lugar de la infeccin. Sin embargo, en los pacientes con dis-minucin de la capacidad bactericida de los neutrfilos, comoen la enfermedad granulomatosa crnica, los abscesos son difu-sos, afectando a planos profundos, y contienen granulomas cono sin material purulento. La piel y los tejidos afectados presen-tan tpicamente lesiones pustulosas con escaso componenteinflamatorio (23).

Las infecciones en los individuos con alteraciones de lafuncionalidad de los neutrfilos generalmente son producidaspor microorganismos habituales de las mucosas y la piel(Figura 3), como: Staphylococcus aureus, Pseudomonas,Candida spp. o Aspergillus spp.. Estos pacientes, a diferenciade los enfermos neutropnicos en los que son frecuentes lasbacteriemias y la diseminacin de la infeccin a tejidos pro-fundos como la mdula sea, normalmente pueden contenerla infeccin y limitarla a los ganglios linfticos y/o el hgado,resultando infrecuente la afectacin sistmica.

Dficit de adhesin leucocitaria

Es una enfermedad de transmisin autosmica recesiva. Losneutrfilos son incapaces de adherirse a la superficie del endote-lio, por una alteracin de las integrinas y/o de las selectinas. Anivel molecular se ha demostrado la ausencia o la expresin redu-cida de determinadas glicoprotenas en la superficie celular comoCD18 (dficit de adhesin tipo 1) (24) o un defecto en la fucosi-lacin de los hidratos de carbono (dficit de adhesin tipo 2) (25).Los polimorfonucleares son incapaces de emigrar hasta el focoinfeccioso, y en consecuencia aumentan los niveles de neutrfiloscirculantes, mientras la formacin de pus y la cicatrizacin deheridas estn limitadas. Se han identificado dos variedades feno-tpicas en el dficit de adhesin tipo 1: una forma severa en la quelos pacientes fallecen habitualmente en la infancia por disemina-cin de procesos infecciosos y un fenotipo moderado que secaracteriza clnicamente por infecciones frecuentes mucocut-neas y del tracto digesivo. En el rea maxilofacial son frecuenteslas celulitis, la sinusitis, la otitis recurrente y la mastoiditis. Lagingivitis y la periodontitis son una constante en estos enfermosy conducen inexorablemente a la prdida prematura de los dien-tes y del hueso alveolar (26) (Figura 4). En algunos pacientes seha aplicado con xito el trasplante de mdula sea, y en el dficitde tipo 2 la administracin de fucosa.

Sndrome de Chdiak-HigashiEsta enfermedad autosmica recesiva se caracteriza por la

presencia de grandes inclusiones intracelulares de origen liso-

TABLA 3Alteraciones de la funcionalidad de los neutrfilos

1. Defectos de la adhesin leucocitaria Tipo 1: dficit de integrina Tipo 2: dficit de la molcula de unin E-selectina2. Alteracin de la quimiotaxis Deficiencia de C5a Disfuncin de C5 (Enf. de Leiner) Sndrome hiper-IgE o de Job Factores sricos inactivadores celulares Sndrome de Chdiak-Higashi Sndrome del leucocito perezoso Hipofosfatemia 3. Defectos de la opsonizacin Deficiencia del complemento Deficiencia de anticuerpos 4. Alteraciones en los grnulos Sndrome de Chdiak-Higashi Deficiencias de grnulos especficos Dficit de mieloperoxidasa 5. Deficiencia de la actividad oxidativa Enfermedad granulomatosa crnica Deficiencias de NADPH Deficiencias de G6PD Deficiencias de glutatin reductasa y/o sintetasa

Fig. 4.Exfoliacin prematura de la denticin temporal y severa prdida deinsercin periodontal de los dientes definitivos, en una nia condficit de adhesin leucocitaria.Early exfoliation of temporal teeth and severe lost of periodontal insertionof permanent teeth in a child with leukocyte adhesion deficiency.

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somial en el interior de granulocitos, monocitos y linfocitos(27). A nivel molecular se ha detectado una mutacin en elgen LYST, que codifica una protena citoplasmtica involu-crada en la formacin de vacuolas y en el transporte de pro-tenas (28). Los neutrfilos tiene alterada la quimiotaxis y lacapacidad bactericida. Las manifestaciones clnicas ms fre-cuentes son: infecciones bacterianas por Streptococcus spp yStaphylococcus aureus, neuropata perifrica, retraso mentalmoderado, albinismo oculocutneo, disfuncin plaquetaria yenfermedad periodontal severa (27, 29). El pronstico deestos pacientes es casi invariablemente fatal (23). La fase msavanzada de la enfermedad se caracteriza por infiltracin tisu-lar linfoctica e histioctica, pancitopenia y diatesis hemorr-gica. En algunos enfermos se han obtenido respuestas favora-bles tras someterlos a trasplante de mdula y con la adminis-tracin de cido ascrbico.

Deficiencia de grnulos especficos Se trata de una entidad muy poco frecuente descrita en

1972 (30) que sigue un patrn de transmisin recesivo (31).En el interior de los neutrfilos no se detectan grnulos espe-cficos, fundamentales en los procesos inflamatorios, y encambio se observan grnulos pequeos y elongados, quecarecen de constituyentes esenciales como lactoferrina, cito-cromo b y vitamina B12 (32). En los grnulos basfilos tam-bin se han descrito irregularidades, como la reduccin detamao (33) y la ausencia de defensinas (34). Entre las ano-malas funcionales de los neutrfilos de estos pacientes des-tacan el deterioro de la quimiotaxis y de la capacidad bacteri-cida (31). Las complicaciones ms habituales son de carcterinfeccioso, producidas por Staphylococcus aureus y S. epi-dermidis, Pseudomona aeruginosa y Candida albicans, yafectan principalmente a los pulmones, piel y mucosas (23).La supervivencia de estos enfermos est supeditada bsica-mente al tratamiento precoz y agresivo de las infeccionesconcomitantes (35).

Dficit de mieloperoxidasaLa deficiencia hereditaria de mieloperoxidasa se considera

la alteracin congnita ms frecuente de los neutrfilos, conuna prevalencia de 1 caso cada 2.000 nacimientos (36). Estaenzima constituye el principal componente de los grnulosbasfilos y cataliza la formacin de hipoclorito. En la actua-lidad su diagnstico se efecta mediante citometra de flujo,pero la mieloperoxidasa tambin puede detectarse por tincinhistoqumica de extensiones de sangre perifrica. Los neutr-filos presentan una actividad metablica oxidativa exageraday conservan ralentizada su capacidad germicida. Aunque seha demostrado in vitro que el hipoclorito tiene accin bacte-ricida, el dficit de mieloperoxidasa generalmente es asinto-mtico, salvo en pacientes con otras enfermedades condicio-nantes de la respuesta inmunolgica como la diabetes, quepresentan una especial susceptibilidad a padecer candidiasisdiseminada (37).

Enfermedad granulomatosa crnicaLos primeros casos de la posteriormente denominada

enfermedad granulomatosa crnica fueron descritos porJaneway et al. (38) en 1954, al observar varios nios conhipergammaglobulinemia e infecciones severas recurrentes.La incidencia estimada de este extrao desorden es de 1 casopor cada milln de nacimientos. Se reconocen una forma cl-sica que se transmite ligada al cromosoma X, y una segundavariante, clnicamente indistinguible de la primera, autosmi-ca recesiva (39). Los neutrfilos de estos enfermos tienen undefecto en el sistema de la NADPH-oxidasa, una enzimaimprescindible para producir especies reactivas del oxgeno yen consecuencia para la destruccin intracelular de microor-ganismos. Los pacientes presentan infecciones por grmenescatalasa-positivos como Staphylococcus aureus, Serratiamarcescens o Aspergillus spp, que suelen debutar en los pri-meros aos de vida y afectan a piel, pulmones, ganglios lin-fticos y vsceras (39). Las manifestaciones clnicas ms fre-cuentes son acn severo, inflamacin persistente y dolorosade las narinas, lceras orales y formacin de granulomas quepueden originar obstrucciones del tracto genitourinario ydigestivo. El tratamiento ms utilizado para prevenir la apari-cin de infecciones oportunistas es el interfern gamma (40),aunque en la actualidad se est ensayando el trasplante alog-nico de clulas precursoras en combinacin con terapia gni-ca (41).

Alteraciones funcionales de origen extrnsecoEntre las alteraciones de la funcionalidad de los neutrfilos

de origen extrnseco, destacan las secundarias a la exposicin adeterminados virus, como: citomegalovirus, rubeola, influenza,herpes virus, hepatitis B, parvovirus, etc. (21, 42-46), que expli-caran la elevada prevalencia de procesos bacterianos consecu-tivos a ciertas infecciones virales. El mecanismo etiopatognicopor el que el virus acta sobre el neutrfilo todava no est bienestablecido. En particular, en estudios efectuados sobre el virusInfluenza A, se ha demostrado que la disfuncin leucocitariapuede ocurrir en el tejido pulmonar, incluso sin viremia (47).Estas alteraciones ocurren a los pocos minutos del contacto delos neutrfilos con el virus, e incluso se han observado con lasola presencia de determinados componentes virales como lahemaglutinina (48). Otros autores por el contrario, atribuyenesta accin a las neuraminidasas del virus (49) o a la disregula-cin de la protena G (50).

MANIFESTACIONES ORALES Y TRATAMIENTOODONTOLGICO

Las complicaciones orales ms frecuentes relacionadascon la neutropenia son las aftas (Figura 5), la gingivitis seve-ra y la periodontitis (51-59). Aunque gran parte de estasobservaciones se fundamentan en casos clnicos aislados (55,57), la mayora de los autores consideran que la prdida deinsercin periodontal y el edentulismo prematuro son hallaz-gos habituales en pacientes con dficits cuantitativos de los

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neutrfilos (60). Se ha insinuado que estos enfermos tambinpueden tener una especial susceptibilidad a presentar caries ypatologa pulpar (61).

En los pacientes peditricos con alteraciones funcionalesde los neutrfilos como la enfermedad granulomatosa crni-ca (62, 63) o el sndrome de Chdiak-Higashi (64-68), lasmanifestaciones ms comunes a nivel orofacial son las ulce-raciones de la mucosa, la sinusitis recurrente, la linfadenopa-ta cervical y la candidiasis. La periodontitis prepuberal gene-ralizada se ha definido como la expresin oral de determina-das enfermedades sistmicas, incluyendo la deficiencia deadhesin leucocitaria, y la periodontitis prepuberal localizadase ha relacionado con defectos en la quimiotaxis de los neu-trfilos (69). En este contexto, Tinanoff et al. (70) despus deefectuar un seguimiento durante 15 aos a una paciente consndrome de Papillon-Lefvre, observaron que las bacteriasperiodontopticas desaparecieron coincidiendo con la regula-rizacin de la funcionalidad de los neutrfilos. Sin embargo,en los nios con disfunciones primarias de los polimorfonu-cleares, la afectacin periodontal no parece especialmentedestacable, detectndose con cierta frecuencia otras anomal-as dentarias como hipoplasia de esmalte (18% de los casos) oretraso de la erupcin (12% de los casos) (71).

En estos pacientes la prevencin y el control de procesosinfecciosos intraorales, con el fin de minimizar la necesidad detratamiento quirrgico, constituye un pilar fundamental delabordaje odontolgico (72). Las medidas preventivas conven-cionales como la aplicacin de flor tpico, los sellados defisuras, las recomendaciones dietticas y la promocin de lasalud oral, cobran una especial importancia. En pacientes conneutropenia cclica (61) y sndrome de Kostmann (73), se hademostrado que la remocin peridica (mensual) de placa yclculo, el empleo de antispticos (clorhexidina al 0,2%) y eltratamiento periodontal ayudan a mantener la insercin perio-dontal. Sin embargo, en otros pacientes con disfuncin de losneutrfilos, la periodontitis y la movilidad dentaria progresan

inevitablemente a pesar de un adecuado mantenimiento (74).En consecuencia, hasta hace algunos aos, la ciruga perio-dontal se consideraba una prctica contraindicada (72). Otrasmedidas profilcticas relevantes para minimizar el riesgo debacteriemia son: los enjuagues con antispticos (clorhexidina)previos a cualquier manipulacin odontolgica, la administra-cin de antibiticos en los das previos y posteriores a la inter-vencin, y el cierre primario del lecho quirrgico (72).

En 1966 Bradley y Metcaf (75) descubrieron los factoresestimuladores de colonias, unas glicoprotenas que regulanla produccin y diferenciacin de las clulas progenitorasmieloides y la funcionalidad de las clulas sanguneas madu-ras. Algunos de estos factores se han caracterizado molecu-larmente y se producen, con finalidades teraputicas, aplican-do tecnologa de ADN recombinante. En particular, los facto-res estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSF), demacrfagos (M-CSF), de granulocitos y macrfagos (GM-CSF) y la interleucina 3 (IL-3), se han desarrollado comoagentes teraputicos potenciales (76, 77). El G-CSF y el GM-CSF se han aplicado en el contexto de neutropenias asociadasal Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, neutropeniainducida por quimioterapia, trasplante de mdula sea, mie-lodisplasia y anemia aplsica. Adems, el G-CSF se ha utili-zado con xito en pacientes con neutropenia congnita, ccli-ca e idioptica (78).

Fig. 5.lcera aftosa en un paciente con neutropenia crnica.Aphtous ulcer in a patient with chronic neutropenia.

Fig. 6.Paciente con prdida prematura de denticin definitiva porperiodontitis severa y subsiguiente reabsorcin de la cresta alveolar,por neutropenia asociada a glucogenolisis tipo II. Inicialmente seplanific ciruga ortogntica bimaxilar con injerto autlogo decresta ilaca y rehabilitacin protsica implantosoportada. Paraminimizar el trauma quirrgico se opt por una vestibuloplastia yprtesis mucosoportada superior, y la insercin de implantesosteointegrados en la mandbula. El proceso se efectu bajocobertura antibitica prolongada, administrando G-CSF durante los5 das previos a cada sesin quirrgica.Patient suffering from early lost of permanent teeth due to severeperiodontitis and atrophic alveolar crest due to type II glucogenolisisneutropenia. Bimaxilar orthognathic surgery with allograft of iliac crest andimplant-supported prosthesis was initially planned. In order to minimizesurgical trauma, vestibulum oris rebuilding and superior mucosal-supportedprosthesis were performed along with the insertion of osseointegratedimplants in jaw. The process was carried out under prolonged antibiotictreatment, administering G-CSF the previous five days to each surgicalsession.

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El G-CSF ha permitido en los ltimos aos la realizacinde maniobras mdico-quirrgicas diagnsticas y teraputicas,incluyendo manipulaciones odontolgicas (78, 79), enpacientes neutropnicos seleccionados. Los neutrfilos pro-ducidos en respuesta al G-CSF muestran una capacidad qui-miotctica y fagoctica normal o superior a las habituales,reduciendo la prevalencia y la severidad de las complicacio-nes infecciosas en estos pacientes. La dosis y la duracin deltratamiento estarn condicionadas por la etiologa y severidadde la neutropenia, y por la naturaleza de la manipulacinodontolgica; en consecuencia, el manejo de estos pacientesexige una estrecha colaboracin entre el odontlogo y elmdico. La dosis habitual es de 0,5 millones de unidades(5g)/Kg de peso/da, por va subcutnea o intravenosa. Enpacientes con neutropenia crnica leve o moderada suscepti-bles de tratamiento odontolgico cruento, la administracindel frmaco durante 3-5 das suele ser suficiente. El trata-miento odontolgico de pacientes con neutropenia severa (