Medio ambiente y enfermedades alérgicas
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Medio ambiente y Enfermedades Alérgicas
Dr. José Antonio Ortega MartellUniversidad Autónoma del Estado de Hidalgo
Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia
Consejo Nacional de Inmunología Clínica y AlergiaOrganización Mundial de Alergia
Viernes 12 de Febrero 2016. Hotel Fiesta Inn. Coatzacoalcos, Veracruz. México
Objetivos• Medio ambiente interno:
• Genes y epigenética
• Dieta y microbioma
• Medio ambiente externo:• Contaminación ambiental
• Conclusiones
Objetivos• Medio ambiente interno:
• Genes y epigenética
• Dieta y microbioma
Medio ambiente externo:
Contaminación ambiental
Conclusiones
Reacción alérgica
Sensibilización y memoria
Reacción inmediata Reacción tardía
Requerimientos: IL-2
TGF-b
IL-10
STAT5
Smad3
Células Dendríticas Treg
Nature Medicine 2012;18(5):736-49
Supresión de Linfocitos Th
efectores
IL-10TGF-b
Linfocitos T reguladores
Bloqueo de epitopos Secuestro de IL-2 Síntesis de TGF-b Síntesis de IL-10 Supresión por CTLA-4, PD-1 Perforinas, granzimas, Fas L
Linfocitos T reguladores
Control de respuestas:
Inflamación
Alergia
Autoinmunidad
Linfocitos T reguladores
Linfocitos T reguladores Control:
Linfocitos T Linfocitos B C. dendríticas C. cebadas Basófilos Eosinófilos Fibroblastos
Reacción alérgica
• Genes (Atopia)
• Medio ambiente
• Epigenética
Genes y Epigenética
Cromosoma g Nucleosomas g Histonas g DNA g RNAm
Epigenética
• Siglo IV A.C., Aristóteles:• Epigénesis = desarrollo de la forma
orgánica desde materia amorfa
• 1942, Conrad Waddington:• Interacciones causales entre genes que
dan origen al fenotipohttp://epigenome.eu
Epigenética• Siglo XXI:
• “Estudio de los cambios heredables y
reversibles en la función génica que se
producen sin modificaciones en la
secuencia del DNA”
• Genes + ½ ambiente expresiónhttp://epigenome.eu
Epigenética• Genética: Información en el DNA
• Genómica: Interacciones entre genes
• Epigenética: Cambios heredables sin afectar secuencia DNA
• Epigenómica: Proceso para expresar o inhibir información genes
http://epigenome.eu
La importancia del silencio
• 30,000 genes
• ¿Activos?
• ¿Apagados?
• Fenotipo de
cada célula
Epigenética• No hay
cambios en la secuencia del DNA
• Herencia de marcadores epigenéticos
• Diferente expresión de los genes
Epigenómica
Histonas
Nucleosoma
Acetilación
Metilación
Fosforilación
Micro RNA
• Heterocromatina = genes no accesibles
• Eucromatina = genes accesibles
Metilación DNA: Genes inaccesibles
No acceso a F de T
Genes inactivos
Acetil Histonas: Genes accesibles
Sí acceso a F de T
Genes activos
Enzimas que agregan modificaciones
Enzimas que quitan modificaciones
Proteínas que se unen a las modificaciones para
cambiar expresión genes
Control epigenético de Linfocitos T
Desarrollo de Th1 :
• Desmetilación del promotor de IFN-g
Diferenciación a Treg :
• Desmetilación de locus Foxp3
Desarrollo de Th2 :
• Desmetilación del promotor de IL-4
• Acetilación de histonas en GATA3The Allergy Epidemic. A Mystery of Modern Life. Susan Prescott. 2011
J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24
Silenciar: Desacetilar
Histonas Metilar DNA miRNA Metilar Histonas
Activar: Acetilar Histonas Metilar Histonas Desmetilar DNA
J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24
J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24A = Asma no alérgica COPD = EPOCAA = Asma alérgica
Microbiota y Microbioma
Microbiota• 2001, Lederberg:
• Comunidad de m-org comensales
(simbiontes o patobiontes) que
comparten espacio con nosotros
• Microbiota = bacterias, virus, hongos
• Microbioma = DNA y RNA de m-BiotaScientist 2001;15: 8
Microbioma y evolución de la Vida• Primeros organismos:
• Arqueas y Bacterias• Intercambio de DNA• Evolución por transposones
Transposón:Secuencia de DNA
que puede cambiar
su posición en el
genoma
Transposones y evolución
• Aumentan variedad genética en las células
• > 90% se inactivan con mecanismos
epigenéticos g ¿intrones? (RNAm)
• Fallas en el control epigenético:• Alergia
• Cáncer
• Autoinmunidad
Humano / m-org = 1:10Bacterias, Hongos, Virus
Piel
Génito-urinaria
Gastrointestinal
Vías aéreas
Microbiota• Colonización:
• In útero (mínima)
• Nacimiento (P vs C)
• Lactancia (Exclusiva)
• Ablactación (Edad)
• Familia (Hermanos)
• Comunidad (Rural)
Microbiota• Funciones:
• Digestión
• Competencia
• Metabolismo
• Maduración del sistema
inmunológico
Susan Prescott
• El desarrollo temprano del sistema inmunológico está determinado por múltiples factores y éste a su vez afecta otros sistemas
• Prenatal: Salud materna, Alergenos, m-bioma
• RN – 3m: Colonización, Lactancia, Alergenos
• 4 – 6m: Ablactación, Lactancia, Tolerancia
• 7 – 12m: Colonización definitiva, Tolerancia
• La salud de la futura madre es importante desde antes del embarazo (efecto transgeneracional)
Efecto transgeneracional• Durante el embarazo (F0) los cambios
ambientales afectan epigenéticamente a los
óvulos (F2) del embrión/feto (F1):
• Generación F0
• Generación F1
• Generación F2
Madre
Hija
Futura Hija
Adolescencia = 2ª Oportunidad
• Cambios epigenéticos en gametos y células inmunológicas g enfermedades inflamatorias
Enfermedades inflamatorias NCD
NCDs = Non Communicable Diseases
(crónicas no contagiosas)
• Inicio temprano:
• Inicio tardío:
• Alergia• Obesidad• Autoinmunidad• Diabetes• Cáncer• Cardiovasculares• Parkinson• Alzheimer
• Inflamación crónica g NCDs
• Desregulación• Inmunológica
• Metabólica
• Cautiverio g obesidad, síndrome metabólico, cambios inmunológicos, inflamación crónica
h Cáncer
• Cambios inmunológicos g Enf. Alérgicas g inflamación crónica g otras NCDs (CV)
Inflamación y microbiota
Olszak T, Blumberg R, et al. Science. 2012 Apr 27;336(6080):489-93.
m-biota al nacer
m-biota adulto
Inflamación en mucosas (Enfermedad Inflamatoria Intestinal /
Asma)
No Sí No Sí
Treg
NKT
Treg
NKT
Seres humanos y biodiversidad• Somos “arrecifes de coral” en donde viven múltiples microorganismos con nosotros (Microbioma)
Microbioma y efectos en la salud
Cambios ½ ambiente
Cambios en Microbioma
Cambios en la Salud
Mantener Biodiversida
d
Mantener buena Salud
Microbioma y efectos en la salud
Disbiosis • Desequilibrio en microbioma
Desregulación
• Disfunción del sistema inmunológico
J Allergy Clin Immunol 2015;135:3-13
J Allergy Clin Immunol 2015;135:25-30
• Piel, Gastrointestinal, V. Aéreas Sup.• ¿Vías aéreas inferiores?
• Chlamydophila pneumoniae• Mycoplasma pneumoniae• Moraxella catarrhalis • Haemophilus influenzae • Streptococcus pneumoniae
Microbiota
J Allergy Clin Immunol 2015;135:25-30
Exacerbación de Asma
Riesgo de Asma
Pato
bion
tes
Microbioma en Asma
• ¿Solo patobiontes?
• Microbiota pulmonar al nacer
• Activa población especial de Treg
• Dependiente de edad (ventana)
• Ayuda a control de inflamación
J Allergy Clin Immunol 2015;135:25-30
Microbioma y desarrollo tisular
Microbioma
• Desarrollo sistema
inmunológico
• Cambios metabólicos
• Desarrollo sistema nervioso
Inflamación g desarrollo del SNC
Inflamación g h IL-1b g Conducta
Sistema inmunológico g conducta
Activación Sistema Inmunológico
• Respuesta fisiológica:• h Citocinas g inflamación aguda
• i apetito
• i interacción social
• i actividad
• h sueño
• Alteración cognitiva
Activación Sistema Inmunológico
• Respuesta patológica:• hhh Citocinas g inflamación crónica
• Trastornos del apetito• Conducta antisocial• Fatiga crónica
• Trastornos del sueño• Alteraciones en aprendizaje
• Cambios en la dieta g cambios en m-bioma
• Mantener biodiversidad = mantener Salud
Cambios en 3 generaciones (1930 - )
• Dieta = “ fast food ”
• h Uso de antibióticos
• h Uso de pesticidas
Cambios en microbioma:
• i Biodiversidad g h riesgo de alergia
Células T reg:• Equilibrio y
tolerancia• Medio ambiente• Citocinas, m-bioma,
metabolitos:• Vit A, Vit D• CHO, Ac. grasos
Front Immunol 2015;61(6):1-14
Dieta, microbiota y tolerancia
Immunity 2014;40:833-42
Dieta:• Fibra• Grasas
Microbiota:• Metabolitos
S. Inmune:• Maduración• Tolerancia
Feto – Lactante:• Prenatal (placenta)
• Postnatal (lactancia)
Immunity 2014;40:833-42
Immunity 2014;40:833-42
Dieta:• Triptofano
Lactobacilos:• Metabolitos
Treg Patógenos
Ác. Grasos de cadena corta
Moco
SIgA
Reparación
Treg
Epitelio
NF-kB
Imm
unity
201
4;40
:833
-42
CHO dieta:• m-Biota
• Ac. grasos cadena corta
• Activación
de GPR y
de TLR2
• Inhiben a
HDAC
• Expresión
de FOXP3
• IL-10
Dieta• Fibra + microbiota• Ác. Grasos de cadena
corta (SCFA):• Acetato, Butirato,
Propionato• Activación receptores• C. Dendríticas (tolerancia)
DC reg IL-10
• Treg Th2 Th17
Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22
Ác. Grasos poliinsaturados w-3 Inflamación
Ácidos grasos cadena media Omega 6 Omega 3
Colesterol
Vitamina A• Célula dendrítica CD103+
• Vit A Ácido retinoico:
• Linfocitos Tgd, ILC3 IL-22
• Th2 Th17 Th1
• Treg CCR9+
• Migración a mucosas
• Tolerancia a Ag
Vitamina A• ILC3 / ILC2
• IL-5 IL-13
• Cél. Dendríticas Th2
• IL-13 TNF-a
• Th2 CCR4+ / Lig E-Selectina
• Migración a mucosas
• Tolerancia a Ag
Vitamina D• VD3 25(OH)VD3 1,25(OH)2VD3
• Macrófagos, Cél. Dendríticas, T
• Th2 Th17 Th1
• Treg
• IgE
• Migración a piel y mucosas
• Inflamación piel y vías aéreas
Microbiota• Lactobacilos, Bifidobacterias
• TLR2 permeabilidad
• TLR2 Ácido retinoico
• TLR9 DCreg IL-10
• Treg IL-10
• Migración a mucosas
• Tolerancia a Ag
¿Modificar microbioma?
PNAS 2011;108(1):4578-85
• Análisis secuencial del microbioma
• RN sano g 2.5 años (838 días)
• 60 muestras fecales ( > 300,000 genes 16S rRNA)
• 12 muestras : metagenómica ( ≈ 500,000 DNA)
Cambios secuenciales bien organizados
• RN de término sano
• Parto vaginal eutócico
• Guardería Lun – Vie: 3m g12m
• Lactancia materna 9m (134 d exclusiva)
• Fórmula infantil 9m ; Leche entera 12m
• Ablactación: 4m (cereal de arroz)
• Antibióticos: Amoxicilina, Cefdinir (Otitis)
PNAS 2011;108(1):4578-85
PNAS 2011;108(1):4578-85
• h Firmicutes:• mejor utilización lactato
• h Bacteroidetes:• mejor CHO vegetales• h Ac. Grasos cad. Corta• h Biosíntesis vitaminas• Degradación xenobiótica
PNAS 2011;108(1):4578-85
• Cambios progresivos en microbioma• h Firmicutes en lactancia• h Bacteroidetes en ablactación
Nature 2012; 486(7402): 222–227
• 531 niños y adultos• 3 comunidades diferentes:
• Amazonas (Venezuela)• Malaui (África oriental)• Filadelfia, St. Louis, (EUA)
• Variabilidad interindividual (diferentes regiones)
• Estabilidad intraindividual (con la edad)
Nature 2012; 486(7402): 222–227
• Mayor variación en el microbioma en los primeros 3 años de vida (periodo de consolidación)
Nature 2012; 486(7402): 222–227
• Mayor variación en < 3 años en la 3 regiones
• Menor variación entre Amazonas y África vs EUA (Rural vs Urbana)
Nature 2012; 486(7402): 222–227
• Mayor similitud entre adultos de Amazonas y África vs EUA (urbana)
Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• 10 adultos voluntarios sanos
• Dieta basada en plantas o animales
• 5 días de intervención (corto plazo)
• Estudio cruzado (ambas dietas)
• Evaluación de ingesta de fibra, grasa
• Efectos en microbioma y sus productos
Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Dieta basada en plantas:
• Desayuno: cereales
• Comida: vegetales cocidos, arroz, lentejas
• Cena: vegetales cocidos, arroz, lentejas
• Bocadillos: frutas frescas, frutos secos
• Líquidos: agua, té sin azúcar
Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Dieta basada en animales:
• Desayuno: huevos con tocino
• Comida: carne de res o de cerdo
• Cena: embutidos y quesos
• Bocadillos: chicharrón, queso, salami
• Líquidos: agua, té sin azúcar, café
Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Mayor ingesta de fibra en dieta basada en plantas
Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Mayor ingesta de grasa en dieta basada en animales
Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Cambios en ácidos
grasos de cadena corta
(SCFA):
• Dieta vegetariana:
• h Acetato y Butirato
• i Inflamación
• i Riesgo de Cáncer
• Dieta vegetariana:• Largo plazo g h Prevotella• i Inflamación intestinal
• Dieta con lácteos:• h Ac. Biliares• h Bilophila wadsworthia• h Inflamación intestinal
Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Comer lo más sanamente posible• Mayor cantidad de fibra y comida fresca• Cambio en estilo de vida (más Natural)
Ag en dieta y ½ ambiente
Procesamiento de Ag por sistema
digestivo materno Leche materna:• Antígenos• IgA• F. de tolerancia• F. crecimiento GI• F. para microbiota
Ag pasan por barrera intestinal
ToleranciaJulia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22
Treg
• Ag / IgG
• Célula
dendrítica
• Th0 Treg
• Ag libre
• TGF-b
• Th0 Treg
Leche humana y microbiota
Leche Humana
Diversidad microbiota
Th1
Th2 Th1 Th2
Lactobacillus Bifidobacteria Bacteroides
Treg
J Allergy Clin Immunol 2010; 125;1013–19
Riesgo de Sibilancias Recurrentes
• Estocolmo
• 3,425 niños
• Lactancia > 4m
• RN 8 años
• Ajustado para sexo,
peso al nacer,
atopia en ambos
padres, tabaquismo
materno
• riesgo sibilancias
Guideline on allergen-specic immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases Allergo J Int 2014; 23: 282–319
Objetivos Medio ambiente interno:
Genes y epigenética
Dieta y microbioma
• Medio ambiente externo:• Contaminación ambiental
Conclusiones
Clasificación de los contaminantes aéreos
Origen:• Primarios
• Contaminantes emitidos directamente a la atmósfera: SO2, NO, NO2, NH3, CO y PM.
• Secundarios• Contaminantes que se forman como resultado de reacciones químicas entre otros contaminantes: O3, NH4, H2SO4, H2O2, PM.
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Clasificación de los contaminantes aéreos
Fuente:• Intradomiciliarias
• Cocinar, material de las casas, humo del cigarrillo, productos de consumo, aseo.
•Extradomiciliarias• Industrias, automóviles, fuentes naturales
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Síndrome de edificio enfermo
Clasificación de los contaminantes aéreos
Tipo:• Gases
• SO2, NO2, NO, O3, CO, VOC (compuestos orgánicos volátiles: hidrocarburos aromáticos, dioxina, benceno, aldehídos)
• Partículas• Partículas burdas (PM10) finas (PM2.5) y ultrafinas (PM0.1). El tamaño de las partículas es medido en micrómetros.
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Partículas (PM)
Contaminación ambiental y Asma
• Efectos epigenéticos:
• Acetilación o desacetilación de histonas, inhibición de fosfatasas, hiper o hipometilación de promotores…
• Cambios metilación in útero g h respuesta Th2
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Contaminación ambiental y Asma
• Mecanismos de acción:
• Aumento de IgE, IL-13, IL-4, IL-5, IL-8, CCL11, CCL20, CCL17, actividad de CPA, producción de iRO2…
• Respuesta inflamatoria persistente postnatal
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Buenos mecanismos antioxidantes
Malos mecanismos
antioxidantesRev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
h Respuesta alérgica
h Inflamación
Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Genes y moléculas participantes
Objetivos Medio ambiente interno:
Genes y epigenética
Dieta y microbioma
Medio ambiente externo:
Contaminación ambiental
• Conclusiones
Conclusiones
• Los cambios epigenéticos son heredables y pueden ser reversibles
• Favorecidos por cambios ambientales y modulan el funcionamiento celular
Conclusiones
• La microbiota humana es una
comunidad multidiversa entre
simbiontes y patobiontes
• Necesidad evolutiva para la
maduración de muchos sistemas
Conclusiones
• El microambiente intestinal se
modifica con la dieta y con la
microbiota
• El sistema inmunológico
interactúa con este ecosistema
Conclusiones
• Los linfocitos T reguladores son una
subpoblación clave para el control de
la respuesta inmunológica y en
especial para la tolerancia hacia
autoAg y hacia Ag no dañinos
Conclusiones• La leche humana es el mejor alimento
para el RN y en los primeros 2 años
• Protección pasiva, maduración activa,
inducción de tolerancia, microbiota
• Dieta materna completa y bien
equilibrada en embarazo y lactancia
Conclusiones1. La contaminación del aire influye en el
origen y evolución de Enf. Respiratorias
2. El incremento en la frecuencia del asma en
los últimos años se asocia con aumento de
múltiples contaminantes atmosféricos,
como NO2, SO2, CO, O3 y partículas
respirables (PM2.5)Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Conclusiones3. Estudios en humanos demuestran el
efecto irritativo de contaminantes y su relación con el aumento de las exacerbaciones del asma
4. Experimentos in vivo e in vitro demuestran que los contaminantes pueden tener efectos epigenéticos en la acetilación de histonas y la metilación de secuencias CpG en el DNA
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Conclusiones5. Varios polimorfismos en humanos se
han asociado con el asma y con mayor
sensibilidad al
efecto de los
contaminantes
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Gracias
Viernes 12 de Febrero 2016. Hotel Fiesta Inn. Coatzacoalcos, Veracruz. México