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MEDICINA: ENTRE EL ASTROLABIO Y LA COMPUTADORA

PEDRO GARCÍA BARRENO

Real Academia de Ciencias

INTRODUCCIÓN

Aunque la medicina no es una ciencia, se construyesobre una base eminentemente científica. Los médicossiempre han anhelado cuantificar su práctica. Ya en el si-glo XII, la astrología fascinó a las mentes más abiertas porsu visión global de la realidad y sirvió para reorientar la me-dicina desde las artes especulativas del trivium a las em-píricas del quadrivium. Urso de Lodi remarcaba que un mé-dico ilustrado debía conocer las artes liberales, en especialla astronomía y la astrología. Para hacer un diagnóstico yplantear un tratamiento correcto, un buen médico debíaconocer con precisión el momento del nacimiento de supaciente y, si era un personaje importante, estaba obliga-do a disponer de un horóscopo exacto. Ello exigía com-plicados cálculos basados en tablas sobre la posición delos planetas e instrumentos de cálculo de los que el as-trolabio era el más utilizado. Con tal bagaje, los médicosllegaron a ser hábiles ingenieros. Siglos después, en el XVIII,en otra aproximación matemática a la medicina, Laplacepublicó un tratado sobre la teoría analítica de las posibi-lidades, sugiriendo que tal análisis podría ser una herra-mienta valiosa para resolver problemas médicos. El primermédico que utilizó métodos matemáticos en el análisiscuantitativo de pacientes y sus enfermedades fue Louis, aprincipios del siglo XIX; la publicación seminal de la mé-thode numérique influyó en toda una generación de estu-diantes cuyos discípulos consolidaron la nueva ciencia dela epidemiología, sólidamente enraizada en el método es-tadístico. En la actualidad, ese anhelo de certeza en lapráctica médica se concreta en la denominada «medicinabasada en la evidencia»; metodología que apunta las si-nergias de la medicina con la informática. Informáticaque impulsa su aplicación en forma de ayuda a la toma dedecisiones, a la vez que proporciona una poderosa herra-mienta para resolver en tiempo real el complejo trata-miento matemático de la incorporación de las nuevas tec-nologías de imagen a la práctica clínica, en especial lacirugía integrada por computadora. Por su parte, la teo-ría de dinámica de sistemas estudia los aspectos fractalesde las estructuras anatómicas, y la complejidad y el caos

interpretan diversos aspectos de la fisiología como las ac-tividades cardiaca y cerebral y aportan nuevas estrategiaspara la interpretación de la patología y su tratamiento.Por último, la modelización basada en ecuaciones dife-renciales orienta el tratamiento de enfermedades viralessobre la base de la información aportada de los ciclos vi-rales y su relación con el huésped.

MÉDICOS ASTRÓLOGOS

En el siglo V, Martianus Mineo Félix Capella escribió (ha-cia 430) uno de los libros más influyentes en la historia dela educación occidental: De nuptiis Mercurii et Philolo-gitte. Obra que en realidad corresponde a las dos prime-ras partes de un libro más extenso, el Satyricon, que constade nueve capítulos; los siete restantes están dedicados,cada uno de ellos, a una de las siete artes liberales. En él,Martianus clasificó estas habilidades intelectuales en dosgrupos: uno, el trivium, que operaba con símbolos ver-bales e incluía la gramática, la retórica y la lógica, se ocu-paba de analizar el fenómeno humano. El otro, el qua-drivium, que utilizaba símbolos y medidas numéricas yse dividía en aritmética, geometría, astronomía y música,se interesaba por los fenómenos naturales no humanos.El plan educativo de Martianus Capella sería ampliamenteadoptado en las escuelas altomedievales, pero la indife-rencia por la ciencia, tanto del paganismo romano comode la cristiandad, aupó las artes discursivas del trivium so-bre los métodos numéricos del quadrivium.

Para Isidoro de Sevilla (hacia 565 - 636), el mediáisdebe conocer aritmética para comprender la periodicidadde las enfermedades, geometría para comprender las va-riadas influencias locales sobre la enfermedad, música porsus propiedades terapéuticas y astronomía por la influenciade las estrellas y de las estaciones sobre la enfermedad.Tras interminables discusiones entre los significados dephysica (ratio) y medica (experientia) y su participación enla medicina, Hugo de St. Victor (hacia 1096 - 1141) des-gajó la medicina de las artes liberales y la incluyó entrelas siete artes mecánicas: lanificum, armatura, nauigatio,

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agricultura, venatio, medicina y theatrica. Nunca la medi-cina alcanzó menor estima.

Del trivium al quadrivium

La pasión por la astrología en el siglo XII comenzó a re-vertir esta situación. La astrología médica representó uninstrumento importante para desplazar la posición de lamedicina en las artes liberales desde las humanidades ha-cia la ciencia. La astrología fascinó a muchas de las men-tes más despiertas de la época porque proporcionaba unavisión total de la realidad, imbricando al macrocosmos enel microcosmos humano. ¿Quién podía negar que el pla-neta Sol, en su orto y en su ocaso y en sus desplazamien-tos boreales y australes anuales, influía en todos los as-pectos de la vida? Parecía también asumible que el planetaLuna originase las mareas; presumiblemente, los otros cin-co planetas proyectaban su influjo sobre los asuntos te-rrenales incluidos los humanos y, en especial, sus enfer-medades. En 1198, Urso de Lodi, un médico que enseñabaen Cremona, remarcaba que un buen médico ilustradodebía conocer las siete artes liberales, pero sobre todasellas la astronomía. Por otro lado, a diferencia de los tec-nólogos actuales, los ingenieros medievales no compren-dían que los diferentes obstáculos y problemas pudieransuperarse mediante las aplicaciones prácticas de la ciencia.La astrología, sin embargo, era muy «moderna» en espí-ritu: con elaborados métodos matemáticos que utilizabanlas leyes de una ciencia pura —la astronomía— podrían en-contrarse soluciones a los problemas terrenales. La astro-logía se comportaba como una ingeniería astronómica.

En orden a diagnosticar y a tratar la enfermedad, unmédico de esa época necesitaba fijar con precisión el mo-mento astronómico del nacimiento de su paciente. En loscasos ordinarios aquello no suponía grandes dificultades,lográndose mediante el manejo de ciertas guías. Una apro-ximación del contexto astrológico, junto con la inspec-ción de la orina, permitía al médico prescribir una dieta,baños, alguna droga y una sangría. La cosa se complica-ba cuando el enfermo era alguien importante; en tal casose exigía confeccionar un horóscopo exacto. Para ello exis-tían dos posibilidades: arduos cálculos basados en tablasque recogían las posiciones de los planetas, o medianteinstrumentos de computación de los que el astrolabio fueel más popular. Las mismas tablas, que tenían que ser rec-tificadas de acuerdo al meridiano geográfico del paciente,estaban confeccionadas sobre la base de la observacióninstrumental. En cualquier caso, el asunto era tan delica-do que los propios médicos se involucraban directamen-te en sofisticados cálculos de los que dependía su repu-tación. Con ello, la medicina se transformó en una cienciay los médicos en hábiles ingenieros. Ello porque aunqueindudablemente interesados en la instrumentación, losastrónomos, hasta donde se sabe, no se involucraron en lamedicina.

Tecnología medieval

Entre 1261 y 1264, Campanus de Novara publicó ladescripción de un sencillo planetario, pero sus editoresdudaron que tal artilugio se hubiera construido. De ma-nera similar, en el segundo cuarto del siglo XIV, el astró-nomo Juan de Lignéres escribió dos tratados que mejora-ban el diseño de Campanus y otro sobre un astrolabiosofisticado, el saphea. Por su parte, dos textos horológi-cos del siglo XIV son anónimos. Uno, Ecuatorio planeta-rio, escrito en 1391, es tan detallado que el autor -astró-logo médico o astrónomo— debió de construir el aparatodescrito. En el siglo XIV o principios del XV, el único casoclaro de un astrónomo, que no practicaba la medicina,pero que construyó y escribió sobre instrumentos, es elde Ricardo de Wallingford, abad de Saint Albans. Ha-cia 1330 construyó un geometricum instrumentum quehabía inventado para mostrar los movimientos del Sol yde la Luna y el flujo de las mareas. Todos estos astrónomosfueron benedictinos.

Entre los hombres ilustrados fuera de los claustros sólolos astrólogos médicos describieron y construyeron má-quinas. La referencia más antigua corresponde a HenryBate de Malines, quien, en 1274, escribió un tratado demedicina astrológica, De diebus criticis, donde dice haberinventado una nueva clase de astrolabio y que manu com-plevipropia. Poco después de 1300, el astrólogo médicodanés Petrus Philomena, que había enseñado matemáti-cas en Bolonia en 1291 y luego en París en 1293, inven-tó y construyó un instrumento para computar la longitudeclíptica de los siete planetas.

El caso más destacado es el de Giovanni de Dondi, hijode un astrólogo médico que había escrito sobre las ma-reas y que al parecer había construido un reloj. Giovan-ni fue profesor de medicina y de astrología en las uni-versidades de Padua y de Pavía y uno de los científicos máshonrados de su tiempo. En los dieciséis años transcurri-dos entre 1348 y 1364 fabricó un intrincado reloj astro-nómico y planetario que señalaba las horas, mostraba loscursos de los siete planetas y proporcionaba un calenda-rio perpetuo incluidas las fiestas móviles. Su texto pro-porciona tan exacta descripción y precisos diagramas queha sido posible reproducirlo en nuestros días, exhibién-dose en la Smithsonian Institution una reproducción ope-rativa (figuras 1, 2, 3).

El interés inicial de los astrólogos médicos por la me-cánica se debió a su preocupación por mejorar la instru-mentación; una preocupación que aumentó con el tiem-po. Los mejores profesionales eran contratados por lascortes, lo que, en ocasiones, les obligaba a seguir a reyesy a príncipes a los campos de batalla; aquí tuvieron laoportunidad de observar los ingenios militares y acercar-se a los ingenieros profesionales. Siéndoles familiares losinstrumentos de observación y de cálculo, los astrólogosmédicos comenzaron a interesarse por la mejora de losinstrumentos de guerra.

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Figs. 1, 2 y 3.- Reconstrucción del astrarium de Giovanni de Don-di en la Smithsonian Institution. El intrincado reloj astronómico yplanetario marca las horas, los cursos de los siete planetas y pro-porciona un calendario perpetuo incluso para las fiestas móviles.La reproducción fue posible gracias a las detalladas descripciones

proporcionadas en el Tratatus astrarii de Giovannt.

En 1335, un famoso escolar médico italiano, Guido daVigevano, en su Texaurus regís Francie exhortó al rey Fe-lipe VI a lanzar una nueva cruzada. Guido, seguramentegraduado en medicina por Pavía, sirvió como médico alemperador germano Enrique Vil y a dos reinas sucesivasde Francia, María de Luxemburgo y Jeanne de Burgundy.Escribió un tratado de anatomía sobre la base, en parte,de sus propias disecciones. Realizó experimentos farma-cológicos, en especial encaminados a encontrar el antí-doto del acónito, pócima entonces de moda para los en-venenamientos entonces también de moda. Con estosantecedentes, Guido, que conocía que las enfermedadesdiezmaban las tropas más que el enemigo, dedicó el pri-mer volumen de su Texaurus a materias médicas. El se-gundo lo dedicó a la descripción, acompañada de ilustra-ciones, de una serie de máquinas de guerra inventadas porél: una torre de asalto movida por propulsión humana opor viento, y un submarino movido mediante paletas.

Otro tratado de ingeniería militar compuesto por unastrólogo médico es el famoso Bellifortis de Conrad Kye-ser de Eichstatt. Aunque incompleto a su muerte en 1405,

llegó a ser el trabajo tecnológico más influyente elabo-rado en el norte europeo entre el Texaurus de Guido, de1335, y el De re metallica de George Agrícola, de 1556.Kyeser se graduó en Padua y participó en la cruzada con-tra los turcos; colaboró estrechamente con el rey Wen-ceslao de Bohemia, aunque el Bellifortis está dedicado a Ru-precht del Palatinado. Entre sus «creaciones» se encuentraun instrumento para castrar con lentitud, y practicaba lamagia, en cuyas prácticas empleaba velas hechas de grasahumana. Consideraba la magia como una rama de la tec-nología, y colocaba las artes theurgice como parte de las ar-tes mecánicas justo por encima de las ars militaris. Proyectóun mecanismo lanzamisiles, ofreció el primer dibujo de uncohete y su lanzadera y el primer esbozo de una ametra-lladora. Su aportación técnica más importante fue un di-seño para tensar ballestas, artilugio que luego se aplicó enel mecanismo de cuerda de los relojes y en el diseño de lla-ves de tuerca.

Contemporáneo de Kyeser en Francia fue Jean Fusoris,quien exhibía la misma combinación de medicina, astro-logia y tecnología. Nació en 1365, siendo bachiller, as-

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trólogo y doctor en medicina (1396) por la Universidadde París. Construyó y vendió dos relojes al duque de Or-leans en 1398, y astrolabios a Juan I de Aragón y a Enri-que V de Inglaterra. Construyó un reloj astronómico parael duque de Burgundy y, en 1410, presentó un astrolabioy esfera celestial al papa Juan XXII en Bolonia. Los añossiguientes, Fusoris se dedicó a perfeccionar una nueva cla-se de ecuatorio. El ecuatorio era un instrumento, opera-do manualmente, que ayudaba a acortar los cálculos de loshoróscopos basados en tablas astronómicas; ello median-te la imitación física de las combinaciones de los ciclos yepiciclos que se estimaban para las trayectorias planeta-rias en el sistema ptolomeico. El nuevo ecuatorio de Fu-soris capacitaba a los astrólogos a operar simultáneamen-te con tablas y cálculos, una operación que puede llamarseuna computadora mecánica pura. En 1423 construyó ungigantesco reloj astronómico para la catedral de Burdeos.Murió en 1436.

El modo complejo en que la astrología médica sirvió,desde el siglo XIII hasta finales del XV, para unir activida-des intelectuales que hoy nos parecen incongruentes, se ilus-tra con bastante claridad en el trabajo y trayectoria de undiscípulo de Jean Fusoris, el holandés Henry Arnault deZwolle. Arnault fue doctor en medicina y, de 1432 a 1446,médico personal y astrólogo del duque Felipe el Buenode Burgundy, para quien construyó relojes y un planeta-rio muy complejo. Después, de 1454 a 1461, sirvió al reyCarlos VII de Francia en las mismas facetas. Un hechodistintivo del trabajo de Arnault fue su interés por la mú-sica, parte integral del quadrivium y por ello íntimamen-te relacionada con la medicina, como las matemáticas y laastronomía. Diseñó laúdes y escribió el primer tratadoconocido de los mecanismos de los instrumentos con te-clado. Por otro lado, describió aparatos para pulir piedraspreciosas sobre la base de que el polvo de las gemas era útilen farmacología. Por último, diseñó aparatos para el asal-to de fortalezas. Con todo ello, Arnault fue el más ilustradoy conspicuo de los astrólogos médicos de su siglo, y es elmás famoso referente del hecho de que los tratados másimportantes de tecnología producidos en Europa duran-te el siglo XIV y la primera mitad del XV fueron hechos porastrólogos médicos.

LA CIENCIA DEL DIAGNÓSTICO

Los médicos han observado la orina durante siglos; dehecho, su examen fue el signo objetivo que dominó lapráctica médica. Los artistas, desde finales del siglo XV,han pintado la práctica de la uroscopia -observación dela orina— una y otra vez. El urinálisis se menciona, al me-nos dos veces, en las obras de William Shakespeare; la ori-na de Falstaff es tema de debate en Enrique IV, y en laDuodécima noche, la orina se utiliza para diagnosticar la lo-cura de Malvolia. Junto con su observación, otra prueba,quizá la más antigua que requirió la utilización de un apa-rato, fue medir su gravedad específica y, con ello, obtener

un número. La gravedad específica se definió como el pesode un fluido comparado con igual cantidad de agua. Ellose medía con un hidrómetro, o si el instrumento estaba di-señado específicamente para utilizar orina, un urinóme-tro. El valor obtenido proporciona un índice preciso, cuan-tificable, de salud o enfermedad; a mediados del siglo XIXse consideró tan importante que debía llevarse, junto alfonendoscopio, a las visitas domiciliarias. A finales del si-glo XIX los doctores se mostraban exultantes de su podery prestigio como descubridores y analistas de la evidenciafísica. El número y el gráfico representarían la quintaesen-cia de la medicina científica.

El número y el gráfico

El termómetro —inventado por Galileo hacia 1595—consolidó el diagnóstico instrumental y, como el estetos-copio, fue catapultado por un individuo y un libro que die-ron a conocer las posibilidades de la tecnología. En 1 868,el médico alemán Cari Wunderlich (1815 - 1877) publi-có La temperatura en la enfermedad: un manual de termo-metría clínica, que recogía la experiencia de miles de ob-servaciones termométricas (figura 4). Wunderlich establecióque en las personas sanas la temperatura es constante yque sus variaciones son un índice importante de enfer-medad; comparó la evidencia termométrica con otros sig-nos físicos de la enfermedad, como los recogidos por pal-pación, percusión o auscultación. Argumentó que frentea la subjetividad de la interpretación acústica de la fo-nendoscopia la termometría expresaba números, que pro-porcionaba un diagnóstico «incontestable e indudable,independiente de la opinión o de la experiencia y sagaci-dad del médico».

La distinción que Wunderlich hizo entre el carácter dela evidencia proporcionada por la termometría y el faci-litado por otros exámenes físicos como la auscultación,fue elaborado por otros, como Edward Seguin (1843 -1898), un médico estadounidense que también se ocupóde la termometría y que, hacia 1870, clasificó las técnicasdiagnósticas en dos divisiones: una, de diagnóstico físicocomo el estetoscopio y el oftalmoscopio, que son acceso-rios y meras extensiones de los sentidos, y otra, de diag-nóstico positivo, como el termómetro y el esfigmógrafo,que son «sustitutos de los sentidos proporcionando re-sultados automáticos, matemáticamente percibidos y porello independientes de los sentidos e inmodificables por lamente». El esfigmógrafo había sido desarrollado por E. J.Marey (1830 - 1904) para monitorizar el movimiento delsistema circulatorio, siendo el precursor de los artilugioselectrónicos del siglo XX como el electrocardiógrafo.

Marey, Seguin y Wunderlich estaban comprometidosen conseguir la mejor notación científica de los datos tec-nológicos médicos. La proliferación instrumental produ-jo cantidades, cada vez mayores, de datos; el problemafue cómo manejarlos sin sacrificar fiabilidad y precisióndiagnósticas. Wunderlich creyó que las diferentes medidas

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Fig. 4.- Un gráfico de Wunderlich que recoge el curso general de la temperatura en un paciente con sífilis. Tomado de C. A. Wunderlich,On the Temperature ¡n Diseases: A Manual of Medical Thermometry. W. B. Woodman, Londres, New Sydenham Society, 1871 (traducción

de la 2.a ed. alemana).

debían recogerse de manera secuencial y como una líneacontinua que reflejaría las oscilaciones numéricas, dandomás valor a la dinámica de la gráfica que a la cifra aisla-da. En esto, Wunderlich se aproximó al punto de vista deMarey, que vio en la gráfica una clave del diagnóstico mé-dico; sin embargo, Seguin defendió que «cartas matemá-ticas» en que los números representaban las medidas exac-tas de los parámetros estudiados eran superiores a lasgráficas. En cualquier caso, para Wunderlich, Marey y Se-guin dar a los hallazgos médicos un formato objetivo eraun medio de crear una medicina científica. Como un «mé-dico científico», Wunderlich hablaba del descubrimientode «leyes que regulaban la causa de la enfermedad». Seguinvio que tales datos hacían que el médico estuviera «más cer-ca de la física y más lejos de la metafísica» y reclamó parala medicina un lugar entre las ciencias naturales. Y Mareybarajó la posibilidad de que la fisiología y la medicina seaproximaran a las ciencias exactas mediante la represen-tación matematizada de los diferentes registros diagnósticos.

SALUD PÚBLICA Y EPIDEMIOLOGÍA

A finales del siglo XVIII surgieron una serie de aconte-cimientos que tuvieron una influencia radical en el estu-dio y en el concepto de las enfermedades de la población.Sobre todo, los matemáticos se dieron cuenta de las po-sibilidades inherentes del cálculo de probabilidades. En1812, Pierre-Simon Laplace (1749 - 1827), astrónomo ymatemático francés, publicó un tratado sobre la teoríaanalítica de las probabilidades, sugiriendo que tal análisispodría ser una herramienta valiosa para resolver problemasmédicos. Durante las décadas siguientes, sus ideas se dis-

cutieron en las academias parisinas de medicina y de cien-cias. Por su parte, las revoluciones democráticas ameri-cana y francesa asentaron nuevos principios respecto a lasalud pública. La conexión entre medio ambiente y en-fermedad requirió nuevos métodos de análisis. La com-binación del progreso en metodología matemática con eldesarrollo de la salud pública y la legislación sanitaria ini-ciadas durante la Revolución, dieron la ventaja a Franciasobre sus vecinos europeos.

El método estadístico

El primer médico que utilizó métodos matemáticos enel análisis cuantitativo de pacientes y sus enfermedadesfue el francés Pierre Charles-Alexandre Louis (1787 -1872). La aplicación seminal de la méthode numériqueensu clásico estudio de la tuberculosis influyó en toda unageneración de estudiantes, cuyos discípulos, a su vez, con-solidaron la nueva ciencia de la epidemiología, sólida-mente enraizada en el método estadístico. En las reco-mendaciones de Louis para evaluar diferentes métodos detratamiento se encuentran las semillas de los ensayos clí-nicos que se desarrollaron un siglo después. En Francia,Louis Rene Villermé (1782 - 1863) y, en Inglaterra, Wi-lliam Farr (1807 - 1883) -quien había estudiado estadís-tica médica con Louis- alzaron los primeros mapas epi-demiológicos utilizando métodos cuantitativos y análisisepidemiológicos, y Francis Galton (1822 - 1911), de lamano del darvinismo social, fundaba la biometría esta-dística.

Los primeros intentos de hacer coincidir las matemáti-cas de la teoría estadística con los conceptos emergentes

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de la infección bacteriana tuvieron lugar a comienzos delsiglo XX. Tres diferentes problemas cuantitativos fueronestudiados por otros tantos autores. William Heaton Ha-mer (1862 - 1936) propuso un modelo temporal discretoen un intento de explicar la ocurrencia regular de las epi-demias de sarampión; John Brownlee (1868 - 1927),primer director del British Research Council, luchó du-rante veinte años con problemas de cuantificación de lainfectividad epidemiológica, y Ronald Ross (1857 - 1932)exploró la aplicación matemática de la teoría de las pro-babilidades con la finalidad de determinar la relación en-tre el número de mosquitos y la incidencia de malaria ensituaciones endémicas y epidémicas. Pero el cambio másradical en la dirección de la epidemiología se debe a Aus-tin Bradford Hill (1897 - 1991): el ensayo clínico aleato-rizado y, en colaboración con Richard Dolí (1912), el épicotrabajo que correlacionó el tabaco y el cáncer de pulmón.

El cálculo de probabilidades y las técnicas estadísticas deinferencia constituyen la base del tratamiento estadísticoy de la investigación operacional de cualquier problema quese halle sometido a contingencia. Convertir el azar en algotratable científicamente constituye la grandeza del cálcu-lo de probabilidades; su flaqueza se manifiesta, sin em-bargo, en la imposibilidad de hacerlo sin error. La inves-tigación biomédica recurre en sus estudios a estas técnicasque, bien utilizadas, proporcionan valiosa información alinvestigador y le permiten, en unos casos, decidir, porejemplo sobre un diagnóstico dudoso, y, en otros, ofrecerresultados sintéticos de un problema de gran amplitud,por ejemplo la posible eficacia de un tratamiento farma-cológico.

En el ecuador del siglo XX dos hechos aparentemente in-dependientes, cada uno de ellos con una gran carga sig-nificativa, hicieron del año 1950 un referente respecto alantes y el después. El primero fue la demostración de quedos fármacos —estreptomicina y ácido para.amino salicí-lico— administrados durante largos periodos conducían ala curación del 80% de los pacientes con tuberculosis; elsegundo fue la prueba convincente de que el tabaco pre-disponía al cáncer de pulmón. Estos dos acontecimien-tos representan lo que los historiadores de la ciencia lla-man un cambio de paradigma. La incriminación del tabacoen el cáncer de pulmón indicó que la causa de esta enfer-medad podía ser tan específica como la de la tuberculo-sis. Si fumar causa cáncer de pulmón, quizá otros aspec-tos de la vida de la gente, como la dieta, podrían causarotras enfermedades. Las ramificaciones de este desplaza-miento de paradigma fueron tan amplias que no hay ra-zones para excluirlo del panteón de «momentos definiti-vos» de la historia de la medicina. Hasta 1950, la piedraangular del conocimiento médico fue su acumulación, unconocimiento retrospectivo; a partir de entonces, la apli-cación masiva del método estadístico abrió la puerta de losestudios prospectivos. La puerta la abrió, casi enteramente,una sola persona: Austin Bradford Hill, profesor de me-dicina estadística en la Escuela londinense de Higiene yde Medicina tropical (figura 5).

Fig. 5.- Sir Austin y lady Bradford Hill.

EL ANHELO DE CERTEZA

La medicina actual está cambiando drásticamente enmúltiples aspectos, y existen factores de muy diversa ín-dole que están modificando la práctica médica y la haránaún más diferente en el siglo XXI; ello soportado por elanhelo de acercar la ciencia al arte de la práctica clínica.Anhelo que, hoy, se denomina «medicina basada en la evi-dencia». El término fue acuñado en la McMaster MedicalSchool, Canadá, en la década de los años ochenta, paradenominar una estrategia clínica basada en el proceso sis-temático de búsqueda, evaluación y uso de los hallazgosde la investigación biomédica como base esencial para latoma de decisiones en la práctica clínica. Su origen va li-gado a los profundos cambios que ha supuesto la intro-ducción de nuevos métodos epidemiológicos y estadísti-cos en la investigación clínica, principalmente el ensayoclínico aleatorizado y, más recientemente, el meta-análi-sis -¿alquimia estadística del siglo XXI?-. En esa búsque-da casi desesperada, debida en parte a la crisis existenteen la identidad de la medicina, surgen constantementepseudoestrategias de evaluación de la eficacia y de la efec-tividad clínicas: rationale for systematic reviews, best evi-dence synthesis, cross desígn syntbesis... Por todo ello, exis-ten importantes sinergias científicas y pragmáticas entrela toma de decisiones en medicina y la informática médica.Informática médica que no pretende reemplazar la tomade decisiones médicas sino impulsar una confluencia deintereses entre esos campos. La informática médica es mu-cho más que la aplicación de computadoras en medicina;

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entiende del estudio de datos -en especial del procesa-miento de la imagen médica—, del conocimiento y de lainformación biomédicos, incluyendo su utilización la tomade decisiones clínicas ayudada por computadora o la ci-rugía integrada por computadora.

La medicina actual es científica, pero no es una ciencia.La práctica clínica, hecha por expertos cualificados, es va-riable; de ahí que la tasa, por ejemplo de hospitalizacióno de ciertas prácticas quirúrgicas, varíe de unas manos aotras. También el «error» médico es una constante de lapráctica clínica. Las causas de la variabilidad en la prácti-ca clínica son varias: estilos de práctica médica diferen-tes; ignorancia; diferencias en la prevalencia de las enfer-medades, en la oferta de servicios o en la estructuraorganizativa; preferencias de los pacientes, etc. Todo ellohace que se reclame la introducción en la práctica médi-ca de métodos «objetivos» de ayuda en la toma de deci-

Sistemas de ayuda en la toma de decisiones clínicas

En los últimos años aumentó de modo notable la can-tidad y calidad de información disponible en el área de lamedicina; ello, gracias a la disponibilidad de potentes sis-temas informáticos con gran capacidad de almacena-miento. Sin embargo, la evolución de las aplicaciones mé-dicas basadas en tal información lleva un cierto retraso, nosólo por la forma tradicionalmente lenta de transmitirseo difundirse los nuevos hallazgos científicos, sino tam-bién por la manera imprecisa como piensan y se comunicanlos médicos. Esta falta de precisión está siendo contra-rrestada en buena parte por algunos desarrollos alentado-res y, en particular, por la creciente aplicación por parte delos médicos de principios de evaluación crítica y por laformulación de nuevos procedimientos para el Análisisde Decisiones (AD) médico. A pesar de estos notablesavances, aún se considera que puede haber una comuni-cación deficiente en muchas situaciones; así, se ha seña-lado que los médicos tienen amplias diferencias en la inter-pretación del impacto de sus actuaciones. Existe, por ello, unademanda creciente de métodos cuantitativos.

Una ayuda que se ha mostrado importante, sobre todoen época reciente, es el AD; una técnica que constituye unavaliosa herramienta de ayuda en la toma de decisiones.Los médicos utilizan el AD básicamente de dos maneras.La primera es esencialmente indirecta, en el sentido deque tienen confianza y utilizan productos del AD desa-rrollados por otros investigadores. Un caso típico es la uti-lización de directrices prácticas; por ejemplo, aquellas ba-sadas en pequeños árboles de decisión, que pueden ser degran ayuda en la toma de decisiones directas y rápidas quedeben asumir los médicos en su práctica diaria. La se-gunda manera de utilizar el AD es más directa, pero estámucho menos extendida: la aplicación de herramientasdel AD con el propósito de tomar mejores decisiones enrelación con el cuidado y cura de los pacientes de mane-

ra individual. El número de médicos que las utilizan es aúnbastante reducido; ello, seguramente, por el escaso tiem-po de que disponen, pues su aplicación, empezando des-de cero, suele requerir una cantidad importante de tiem-po. Sin embargo, con el actual avance de la informática,en algunos casos se ha reducido ese tiempo a unos pocosminutos, lo que ha de convertir esta herramienta en algobastante atractivo. No cabe duda de la gran ayuda quepueden representar los .Sistemas de ylyuda a la .Decisión(SAD). Tres son las aplicaciones más interesantes en me-dicina: la modelización cualitativa del ciclo del AD, basa-da esencialmente en la construcción de una representa-ción gráfica del problema; la modelización cuantitativarelacionada con la cuantificación de la incertidumbre entérminos de probabilidades y de las preferencias median-te utilidades, y el análisis de sensibilidad, un aspecto ne-cesario en cualquier modelo cuantitativo para su refina-miento y estudio de la robustez.

Las dos herramientas de representación gráfica de pro-blemas de decisión más elaboradas y utilizadas actual-mente en aplicaciones del AD son los árboles de decisióny los diagramas de influencia. Los árboles de decisión, cu-yos antecedentes se encuentran en la teoría de juegos in-troducida por Von Neumann y Morgenstern en los añoscuarenta y popularizados más tarde dentro del AD porRaiffa en los años setenta, constituyen una herramienta fle-xible y expresiva de representación y evaluación de pro-blemas de decisión. Su representación gráfica se obtienedibujándolos de izquierda a derecha, con los sucesos en or-den de observación relativos a las decisiones. Así, un su-ceso observado por un decisor antes de tomar una deci-sión se dibuja a la izquierda de la decisión, mientras queun suceso que se observa después se dibujará a la derecha.En un árbol de decisión se consideran tres tipos de nodos:1) de decisión, representados mediante cuadrados, de losque emergen arcos que representan las posibles decisio-nes que pueden tomarse en ese instante; 2) de azar, re-presentados con círculos, cuyos arcos representan los es-tados posibles que se pueden dar en ese instante, y 3) devaloro terminales, representados con rectángulos, que in-dican la utilidad de las consecuencias asociadas a las su-cesiones de decisiones y estados desde la raíz hasta esenodo terminal. La representación completa del árbol setiene una vez incluida en él la información cuantitativa;es decir, las probabilidades y utilidades que modelizan lascreencias sobre la incertidumbre y las preferencias, res-pectivamente.

La figura 6 es un ejemplo de árbol de decisión que se re-fiere a un problema genérico de tipo médico: caso de unpaciente que puede presentar una enfermedad (variablediscreta binaria que puede tomar los valores Enf-SI yEnf-NO, según la padezca o no, respectivamente), quepuede influir en su calidad de vida. La enfermedad se pue-de detectar mediante un test (su aplicación la indicare-mos con Test-SÍ y, en otro caso, con Test-NO) cuya res-puesta no es completamente fiable. Además, existe laposibilidad de someter al paciente a un tratamiento (va-

179


Trat-S

24.978

[Tratamiento

Test +

76.763

Test- NO

Trat-NO

Enf-NO

1 2 4 0

78.60

8.00

82.35

12.40

78.60

8.00

82.35

12.40

78.60

8.00

82.35

Fig. 6 . - Árbol de decisión (tomado de: 5. Ríos Insúa, Análisis de decisión en medicina; en: R García Barreno, S. Ríos García y J. Girón Gon-zález-Torre (eds.) Toma de decisiones en ambientes profesionales. Instituto de España, Madrid, 2000).

riable discreta binaria con valor Trat-SI cuando se aplicael tratamiento y Trat-NO, cuando no se aplica). Se pre-sentan, por tanto, dos decisiones; la primera se refiere a siaplicar o no el test al paciente y la segunda a si tratarlo ono, una vez conocidos los resultados del test. El objetivoserá aumentar el tiempo y la calidad de vida del pacien-te. El árbol se completa con las probabilidades sobre losarcos que emergen de los nodos de azar y las utilidadesen los nodos terminales.

La evaluación de los árboles se lleva a cabo mediante elmétodo regresivo de la programación dinámica, que consisteen partir de los nodos terminales y regresar obteniendoen cada paso la decisión que corresponde a la máxima uti-lidad esperada, para alcanzar, finalmente, la raíz del árbolcon la solución deseada. En la figura 6 aparece sobre cadanodo la utilidad calculada en el proceso de evaluación delárbol, y la solución óptima viene marcada por las ramasdel árbol en trazo más grueso. Tal solución corresponde-

180


ría a «realizar el test y, si da positivo, aplicar el tratamien-to; pero si da negativo, no aplicarlo». El resultado: unaesperanza de vida con calidad ajustada de 76,763 años.

A pesar de la capacidad descriptiva de los árboles dedecisión, éstos se hacen demasiado complejos cuando au-menta el número de nodos de azar y/o de decisión. Cadanodo añadido al árbol expande su tamaño exponencial-mente de manera que sólo pueden mostrarse al nivel dedetalle problemas relativamente simples. Para superar estaobjeción y otras, se desarrollaron los diagramas de in-fluencia (DI, figura 7) en la mitad de la década de los años

setenta, como una representación formal de modelos ma-temáticos en un intento de superar los inconvenientes quepresentaban los árboles de decisión. Formalmente, un DIes un grafo dirigido acíclico con tres tipos de nodos: 1) dedecisión, representados mediante cuadrados y que pro-porcionan las alternativas de decisión bajo consideración;2) de azar, dibujados mediante círculos que representan va-riables aleatorias o de azar, y 3) de valor, dibujados comoun rombo que modelizan las utilidades esperadas. Los ar-cos representan relaciones entre pares de nodos y un arcoentre dos nodos de azar indicará la existencia de una re-

Fig. 7.- Diagrama de influencia (ídem, fig. 2).

lación o dependencia probabilística entre los respectivossucesos. Así, tendremos que el resultado del test (nodode azar «inform. del test») dependerá de si el individuopadece la enfermedad (nodo de azar «enfermedad»). Elsentido del arco, que puede invertirse en el proceso deevaluación y que, por tanto, no implica causalidad, de-terminará qué probabilidades serán asignadas como pro-babilidades condicionadas. La ausencia de un arco entreun par de nodos de azar indicará independencia, a vecesdenominada independencia condicional. Los arcos queapuntan a los nodos de azar o el arco de valor se denominanarcos condicionales.

En contraste con los árboles de decisión, en que la se-cuencia de los sucesos es obvia a partir de la estructuradel árbol, un DI subyace sobre tipos específicos de arcospara representar la secuencia de sucesos. Así, un arco queincide en un nodo de decisión desde uno de azar indica-rá que el suceso se conocerá en el momento de tomar ladecisión. En la figura 3, el arco desde el nodo de azar «in-for. del test» al nodo de decisión «tratamiento?», indicaque el decisor conoce el resultado del test en el momen-to de tomar la decisión relativa al tratamiento. Así, los ar-cos que apuntan a nodos de decisión se denominan arcosde información. Recíprocamente, la ausencia de un arco deun nodo de azar a uno de decisión indicará que el deci-sor no ha observado los resultados del nodo de azar cuan-

do toma la decisión. Por ejemplo, la no existencia de unarco desde el nodo de azar «enfermedad» al nodo dedecisión «tratamiento?», indicará que el médico no conoce suestatus de enfermedad cuando decide sobre el posibletratamiento. También, un arco que va de un nodo dedecisión a otro, como es el caso del existente entre el nodo«hacer test?» y el de «tratamiento?» indica que la decisiónen el primero se toma previamente a la del segundo. Unarco de este tipo se denomina de memoria, para recordarque un decisor no olvidará las decisiones tomadas pre-viamente. Con todo ello, el analista deberá especificarcompletamente el orden de las decisiones en el DI, y losarcos de memoria le permitirán indicar esta ordenación.En definitiva, la información asociada con un nodo que-dará determinada por el tipo de nodo y por sus predece-sores directos (figura 8).

Un caso particular de nodo de azar es el llamado nododeterminista, que es aquel que representa una variable cuyovalor es una función determinista de sus predecesores. Fi-nalmente, está el nodo de valor que en la figura 3 es «ca-lidad vida» y que contiene la información que se muestraen los nodos terminales del árbol de decisión. Los prede-cesores del nodo valor indicarán las decisiones y sucesosque afectan a la utilidad, que dependerán del modelo deutilidad considerado para el análisis. Los nodos de deci-sión y el nodo valor son los que distinguen un DI de una

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Sistemas de ayuda en la toma de decisiones

Nodos AD

decisión

de valor

Nodos DIarcos de información

arcos condicionales

Fig. 8 . - «Nodos» y «arcos» en los sistemas de ayuda a la decisión {Ídem, fig. 2).

red de creencias o bayesiana o causal que son DIs que sólocontienen nodos de azar y que se utilizan para llevar acabo inferencias probabilísticas útiles en problemas talescomo los de diagnosis médica. La evaluación de los DIsse basa en la misma idea que los árboles de decisión, es de-cir, en operaciones de teorías de la probabilidad y de la uti-lidad esperada, pero aprovechando la estructura gráficadel diagrama para obtener ventajas computacionales.

La segunda aplicación de los Sistemas de Ayuda a laDecisión es la modelización cuantitativa de un problemade decisión, que se refiere a la cuantificación numérica dela incertidumbre inherente a los diferentes sucesos queaparecen en el modelo y a la asignación numérica de va-lores de los posibles resultados. Para la primera -cuanti-ficación de la incertidumbre- se utilizan probabilidadesque, se supone, son estimaciones cuantitativas de la ve-rosimilitud de que ocurra un cierto resultado; para la se-gunda —asignación numérica de valores— se consideranutilidades que serán expresiones cuantitativas de la desea-bilidad de tales resultados. La validez del AD dependeráen buena parte de la precisión de estas estimaciones nu-méricas. Para el caso de cuantificación de la incertidum-bre se han desarrollado en época relativamente recienteenfoques alternativos a la probabilidad en un intento de

superar las posibles deficiencias de ésta, como la lógicadifusa o la teoría de funciones de creencias de Dempster-Shafer.

El objetivo de la estimación de probabilidades en unárbol o en un DI es encontrar la estimación más precisade la probabilidad de que ocurra cada suceso del mode-lo. Esto podría llevarse a cabo pidiendo al médico que ex-presara su grado de incertidumbre o certidumbre de undiagnóstico con palabras y, aunque puede resultarle másfácil que con números, tal planteamiento no está exentode notables dificultades. En todo caso, los modelos cuan-titativos demandan números y, por ello, un enfoque al-ternativo a la utilización de palabras para expresar el gra-do de incertidumbre de un diagnóstico será utilizarnúmeros que representen la probabilidad de que el diag-nóstico considerado sea el verdadero. Una probabilidades un número entre 0 y 1 que expresa la verosimilitud deque ocurra un suceso. La utilización de probabilidadespara expresar la incertidumbre de un diagnóstico tienedos importantes ventajas: 1) facilita una comunicaciónmucho más precisa que con el intercambio de expresionesverbales, y 2) existen métodos para calcular los cambios quepudieran producirse en la verosimilitud de una enferme-dad cuando se dispone de nueva información; por ejem-

182


pío, la proporcionada por el resultado de una prueba,como es la fórmula de Bayes, que debería considerarsecomo un principio fundamental subyacente a la prácticade la medicina.

Se plantea ahora cómo estimar la probabilidad de queesté presente una determinada enfermedad. Para estimarprobabilidades, debe comenzarse por buscar la mejor in-formación disponible mediante una investigación siste-mática de la literatura existente en el tema de interés, eva-luando la validez de sus resultados. En tal caso se sugierentres enfoques básicos, que son:

1. Estimación basada en la prevalencia de la enfermedaden otros pacientes con el mismo síndrome. Para poderaplicar este enfoque será necesario disponer de es-tudios sobre prevalencia de enfermedades en pa-cientes con los mismos síndromes clínicos que elpaciente en estudio.

2. Aplicación de reglas de predicción clínicas. Las reglasde predicción clínicas pueden ayudar a describir lasdeficiencias básicas que predicen una enfermedad yasí ayudar a estimar la probabilidad de que el pa-ciente la padezca. Tales reglas están basadas, típica-mente, en el análisis estadístico de datos.

3. Estimación subjetiva. Se basa en el conocimiento y ex-periencia del médico o grupo de médicos con gru-pos similares de pacientes y se estima la probabilidadcomo una creencia personal de la verosimilitud de laenfermedad en consideración.

Las estimaciones vendrán dadas por un único número,en cuyo caso se hablará de estimación precisa de una pro-babilidad. Sin embargo, este planteamiento podría ser de-masiado exigente, pues, de hecho, en muchas ocasionesexiste incertidumbre sobre la mejor estimación (precisa)para algunas probabilidades, en cuyo caso la estimaciónvendría dada por un recorrido o intervalo, teniéndose asílo que se denomina una estimación imprecisa. Frente alos tradicionales modelos precisos, recientemente se hancomenzado a considerar modelos imprecisos.

La asignación final en la construcción de un modelo dedecisión se refiere a la asignación de valores cuantitativosa las consecuencias o resultados de los tratamientos —esti-mación de utilidades— y que aparecen al final de cada ramadel árbol de decisión o en el nodo de valor del DI. Talesvalores pueden expresarse en diferentes unidades comoaños de vida, calidad de vida ajustada en años o simple-mente utilidades. La forma más simple de un modelo dedecisión consistiría en que sólo tuviera dos resultados po-sibles (por ejemplo, vivir o morir, contraer una enferme-dad o estar sano...) y en tales circunstancias se conviene enasignar la utilidad 1 (o bien 10 o 100) al mejor resultadoy el 0 al peor. Sin embargo, las situaciones que se suelenpresentar son más complicadas, ya que la mayoría de losproblemas de decisión tienen más de dos resultados.

Una utilidades una cuantificación de las preferencias re-lativas del decisor por un resultado que se suele medir me-

diante la asignación de un único valor entre 0 y 1, y quepuede incorporar actitudes frente al riesgo y duración devida. Las utilidades de los distintos resultados se asignanrelativas a dos resultados extremos que se denominan re-sultados de referencia y que corresponden al mejor, cuyautilidad será 1, y al peor, cuya asignación de utilidad será 0.Los procedimientos de asignación de utilidades son va-riados y entre ellos pueden considerarse:

1. Asignación arbitraria de valores basados en el juiciode un experto o de varios expertos que alcancen unconsenso.

2. Búsqueda en la literatura relevante de utilidades asig-nadas en problemas similares.

3. Medida directa de valores sobre sujetos apropiadosutilizando métodos válidos y fiables.

La teoría de la utilidad ofrece variadas técnicas o pro-cedimientos para elicitar las preferencias individuales deresultados más o menos complejos bajo incertidumbre.

La medida de las consecuencias de un tratamiento comola reducción en la mortalidad puede ser importante a lahora de decidir si llevar a acabo una operación o comen-zar un tratamiento. Sin embargo, no responde a una cues-tión importante para muchos pacientes como es cuánto es-peran vivir si se comienza el tratamiento. Una forma deresponder a ello es en términos del promedio de esperan-za de vida una vez comenzado el tratamiento, que tiene unarelación sencilla con la mortalidad anual en los pacientessometidos al tratamiento en consideración. Aunque la es-peranza de vida es una medida útil del resultado del tra-tamiento, tiene el inconveniente de que asigna los mis-mos valores en años para un estado perfecto de salud quecuando ésta es deficiente. Parece claro que muchas personasdirían que un año bajo tratamiento parcial de una enfer-medad no es equivalente a un año en perfecto estado. Lasolución a este problema es considerar el ajuste de la es-peranza de vida con la calidad de vida que sufre duranteun año con un estado pobre de salud (QALE — quality-adjusted Ufe expectaney).

Una situación de mayor dificultad se presenta en pro-blemas en que los resultados consisten en combinacionesde diferentes estados de salud. En ese caso, la asignación deutilidad a los resultados resulta muy difícil y hay querecurrir a la asignación de utilidades a cada estado o par-te del resultado para posteriormente combinarlos en algúnformato conveniente y tener así la utilidad global. Estocorresponde a la llamada utilidad multiatributo, en que hayque contrastar ciertas condiciones de independencia paradeterminar cuál será la forma de la utilidad global apro-piada (aditiva, multiplicativa...) al problema en estudio.Sirvan de ejemplo dos SADs basados en el enfoque delAnálisis de Decisiones que se están desarrollando con-juntamente entre el Grupo de Análisis de Decisiones dela UPM y el Hospital General Universitario Gregorio Ma-rañón. El primero de ellos, denominado IctNeo, se re-fiere a un problema bastante frecuente, como es el de la

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Isoinmumzacionde factor Rh

Fig. 9.- Diagrama de influencia para IctNeo: ictericia neonatal (ídem, fig. 4).

gestión de la ictericia neonatal y está modelizado comoun DI con una importante complejidad (figura 9). El se-gundo sistema, en la actualidad en fase de construcción,trata sobre el problema de decisión relativo a la aplica-ción de oxigenación extracorpórea por membrana a neo-natos. La metodología básica es analítica e incluye diver-sos factores inciertos y decisiones para el control de suaplicación a partir de las utilidades esperadas de posiblestratamientos (figura 10).

Cirugía integrada por computadora

Un tema relevante es la sinergia que pueda lograrse en-tre los métodos computacionales para la planificación pre-

quirúrgica y la mejor capacitación para ejecutar los planesprevistos. Para que los sistemas computacionales tengan va-lor es esencial que el cirujano sea capaz de llevar a cabo laestrategia planificada; esto es, deben ofrecer un programade simulación cualitativa preoperatoria que posibilite al ci-rujano ensayar una y otra vez. Ello, a efectos de que llevelos resultados al quirófano o los almacene en su cabeza. Lautilidad de tal simulación descansa en que el sistema per-mita el perfeccionamiento quirúrgico clínico, proporcio-nando al cirujano un dispositivo interactivo en tiemporeal. Si el planteamiento exige información cuantitativa—forma y posición de un tumor o posiciones y orienta-ciones de los fragmentos óseos en una osteosíntesis—, el ob-jetivo será conseguir la precisión geométrica intraoperatoria.

184


Como en cualquier campo técnico que todavía no estábien estructurado, a menudo existe cierta redundanciaentre los conceptos que lo componen y las subdisciplinasque lo integran. No hay acuerdo sobre cómo debe deno-minarse: cirugía asistida por computadora, quirobóticadirigida por imagen, robótica médica, cibercirugía, me-dicina integrada por computadora, cirugía por informa-tización intensiva o cirugía integrada por computadora. Laúltima denominación enfatiza la integración de plantea-miento y análisis prequirúrgicos, de sistemas de ejecuciónquirúrgica basados en computadora y de seguimiento ycontrol de calidad posquirúrgicos. Sin embargo, la deno-minación es menos importante que la realidad emergen-te de estos nuevos sistemas.

La estructura arquitectónica, compleja, de estos siste-mas contempla:

1. Una base de datos unificada que contiene esencial-mente toda la información disponible sobre el pa-ciente, principalmente imágenes médicas.

2. Potentes sistemas de planificación prequirúrgica yanálisis posquirúrgico en los que un elemento deci-sivo es la modelización tridimensional de la anato-mía del paciente.

3. Sistemas robóticos intraoperatorios que asistan alequipo de cirujanos en la realización del procedi-

miento planificado y que ayuden al cirujano en la ma-nipulación de los instrumentos.

4. Sistemas de integración de la realidad virtual de losmodelos preoperatorios con la realidad actual delpaciente en la mesa de operaciones.

5. Sistemas interfásicos que permitan la visualización entiempo real de la integración virtual-actual indicada(figurall).

Las bases de la imagen tridimensional las sentó AlianM. Cormack (figura 13), un físico que, casualmente, setopó con la imagen radiológica clínica. Cormack abordóun problema que creyó debería estar resuelto: la recons-trucción de la imagen interna de un cuerpo no homogé-neo a partir de los coeficientes de atenuación de sus dife-rentes componentes, registrados en la superficie de esecuerpo. El problema era matemático, de acuerdo con el es-quema de la figura 12. Si un fino haz de radiación de in-tensidad Io incide sobre un cuerpo y la intensidad emer-gente es /, es medible la cantidad g= In (Itt I I) = )L fds,donde fes el coeficiente de absorción variable a lo largode la línea L. Si / e s una función bidimensional y se co-noce ¿fpara todas las líneas que interseccionen el cuerpo,la cuestión es: ¿puede determinarse / s i se conoce ^ C o -menta Cormack que tal problema es típico del siglo XIX,pero que no encontró publicada la solución; pasaron ca-

Fig. 10.- Diagrama de influencia para AREC: asistencia respiratoria extracorpórea (ídem, fig. 4).

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Preoperatorio

Modelización

AnálisisPlanificaciónOptimación

Simulación

Datos del paciente

Imagen

Peroperatorio

Imagen y otros datos

Modelo del paciente

Aporte de información

Interfaz del cirujano

Realidad aumentada

Robótica

Asistencias de manipulación

Fig. 1 1 . - Arquitectura de un sistema de cirugía integrada por computadora (modificado de: R. H. Taylor, S. Lavallée, G. C. Burdea yR. Mósges (eds.) Computer-lntegrated Surgery (OS). Technology and Clinical Application. The MIT Press, Cambridge, Mass., 1996).

Fig. 1 2 - Dibujo sobre el cálculo del coeficiente de atenuación de un hazde rayos gamma al atravesar un cuerpo no homogéneo (tomado de:A. M. Cormack, Early two-dimesional reconstruction and recent tapiesstemming from it - Discurso de premio Nobel, 8 de diciembre de 1979).

torce años hasta que se dio cuenta de que Radon había re-suelto el problema en 1917; utilizando sus herramientas-integrales lineales-, la solución apareció sin dificultadpara objetos con simetría circular, en los quef=f{r), sien-do reí radio. La solución vino a través de la ecuación deAbel, conocida desde 1825:

dr

g(s)ds di {r)

Comenta Cormack que las herramientas habían sidoutilizadas en estadística, radioastronomía, microscopíaelectrónica y óptica. Los tomogramas realizados mostra-ban que podía utilizarse un equipamiento simple, y quepodían detectarse con facilidad diferencias de densidaddel 0,5%. A partir de entonces, el refinamiento matemá-tico y los avances en computación han hecho posible unaimagen médica cuasi en tiempo real que abre las puertasa posibilidades ilimitadas.

186


Fig. 13.- Alian M. Cormack (Johannesburgo, República Sud-africana, 1924).

La integración de información a partir de múltiplesfuentes pre e intraoperatorias, especialmente de imagen,es crucial para que la información se utilice de maneraadecuada en un sistema de cirugía integrada por compu-tadora, pues la calidad de la información afecta la calidadquirúrgica. La imagen tridimensional en medicina invo-lucra visualización -proceso mediante el cual se puede re-presentar información estructural tridimensional sobreuna pantalla de ordenador a un observador-; manipu-lación -cómo pueden modificarse tales estructuras-, yanálisis -cómo pueden cuantificarse- de la informaciónestructural capturada en imágenes digitales 3D. Las he-rramientas matemáticas que sustentan la imagen tridi-mensional (figura 15 y tabla I) se refieren a diferentes téc-nicas de transformaciones de imagen para visualizaciónde volúmenes; técnicas de segmentación de objetos com-plejos tridimensionales; técnicas de registro de toda la in-formación disponible y su modelación dimensional, y he-rramientas de representación en tiempo real (figura 14).

La medicina virtual es un aspecto fascinante de la rea-lidad virtual. Un primer paso hacia las posibilidades ve-nideras lo representa un atlas anatómico en CD-ROM; porsu parte, un cuerpo humano digitalizado está a punto deser vertido en la red de fibra óptica de las universidadesamericanas. Algo más futurista es un modelo 3D de ce-rebro, loncheable, que han desarrollado un hospital deBoston y General Electric; con la ayuda de unas gafas es-

tereoscópicas y la de un ratón puede diseccionarse tal ce-rebro como si se tratara de una preparación anatómica enla sala de disección. Se necesitan otros dos aditamentospara simular un verdadero cuerpo virtual: un dispositivode inmersión en la realidad virtual (un casco especial,Head-mounted Display, HMD) y unos guantes activos, yun modelo quinemático de las partes corporales.

Un residente en cirugía que se ejercita en cadáveres rea-les no puede repetir un procedimiento quirúrgico si seequivoca; los órganos no pueden reconstruirse una vezdañados. Además, la curva de aprendizaje de un especia-lista continúa durante muchos años tras lograr su titula-ción; se necesitan varios cientos de intervenciones in vivopara lograr una eficacia comprobada. Una alternativa es quelos futuros cirujanos se entrenen de manera similar a comolo hacen los pilotos de aeronaves. La investigación de si-muladores corporales para cirugía —algo parecido a lossimuladores virtuales de vuelo- ha dado sus pasos inicia-les; existen en fase experimental una pierna virtual para en-trenamiento en traumatología y un cuerpo virtual paracirugía abdominal. En el abdomen virtual se encuentrantodas las visceras y en el quirófano, también virtual, todoel instrumental necesario para la laparotomía y la inter-vención programada. El cirujano, enfundado en su cascode inmersión virtual y sus guantes activos, puede repetirtantas veces como desee la intervención elegida; sintien-do en sus manos la impresión que produce el bisturí cuandocorta el tejido, y viendo imágenes compuestas que le per-mitan valorar lo que hay detrás de la sangre y de las su-perficies opacas. ¿Cuánto tiempo llevará que esa visiónmadure?

Por su parte, la telecirugía pretende conseguir clones vir-tuales de pacientes; el cirujano operaría en el replicante ysus delicados movimientos serían reproducidos, a distan-cia, por un robot que los repetiría, fielmente, en el cuerporeal del paciente. Desde luego que este sueño no es reali-dad. En particular, la integración de tales sistemas repre-

Fig. 14.- Imagen 3D (por M. Deseo. Hospital General UniversitarioGregorio Marañón, Madrid).

187


PacienteAdquisición de imagen (CT, MRI)

Imágenes tomográficas

Conversión de datos, filtrado 2D

Imágenes preprocesadas

Contornos 2D

Definición de contornos ± Interpolación, filtrado 3D

Volumen por nivel de grises

Segmentación, interpretación

Conexión decontornos

Nivel de gris y/o atributo de volumen

Representaciónen superficieintermedia

Representaciónde superficie

rspectiva

Representaciónde isosuperficies

Imágenes 3D

Representaciónde volumen

perspectiva

Fig. 15.- Cadena de la imagen 3D (modificado de: R. H. Taylor, S. Lavallée, G. C. Burdea y R. Mósges (eds.) Computer-lntegratedSurgery (OS).Technology and Clinical Application. The MIT Press, Cambridge, Mass., 1996).

sentará un serio reto, incluso cuando cada uno de ellos estéplenamente desarrollado, y todo ello requiere una poten-cia de computación, hoy, lejana. Ayer, las computadoras másrápidas podían realizar cientos de operaciones por segun-do; hoy, la velocidad de computación se mide en MIPS, mi-

llones de instrucciones por segundo; pero los sistemas derealidad virtual se desayunan con MIPS. El futuro exige,no ya los gigaflops (miles de millones de operaciones porsegundo) ya al alcance de la mano, sino los teraflops del ma-ñana. Un teraflop son 1012 (un billón) operaciones por

188


Tabla I. Aplicaciones matemáticas en procesamiento de imagen

Adquisicióntransformada de Fouriertransformada de Radon

Conversión de datos, filtradofiltrado adaptativofiltrado lineal (operaciones de convolución)filtrado no lineal (difusión ansiotrópica)filtrado ondicular (wavelet)restauración bayesiana

Interpolación, filtrado 3Dlineal, trilineal, cúbica, en espacio de Fourierfunciones polinómicas (splines)

Segmentaciónclásica (umbralización, crecimiento de regiones)estadística (algoritmo de similitud, campos de Markov)multiespectralclasificación bayesianamorfología matemáticalógica difusaredes neuronalescontornos activos y modelos deformables

Registro multimodalidadajuste por puntos (singular valúes decomposition, SVD)ajuste por superficiesvolumétrico

Proyección (renderíng)triangulación de Delauneydiagramas de Voronoialgoritmos Marching cubesmodelos de iluminación

Herramientas matemáticas utilizadas o que se pueden utilizar, en lageneración y en el tratamiento de la imagen médica. Los métodosutilizados corresponden, en términos generales, a: 1) Análisis fun-cional: análisis armónico, Fourier, ondículas (wavelet), etc. 2) Álge-bra lineal: cálculo matricial, ecuaciones lineales y no lineales, espa-cios vectoriales, factorización, inversión de matrices, valores singulares,etc. 3) Análisis numérico: optimación lineal y no lineal (simplex, má-xima pendiente, quas/'-Newton). 4) Estadística: estimación bayesia-na, estimación de máxima verosimilitud (clustering), multivariables,modelos lineales generalizadas, campos de Markov (Markov-randomfields). 5) Geometría: B-splines, coordinadas homogéneas, curvas

de Bézier, proyección.

segundo; sueño a punto de concretarse. En particular, laintegración de tales sistemas representará un serio reto in-cluso cuando cada uno de ellos esté plenamente desarro-llado. Tales retos no son sólo técnicos; los conceptuales ylos relacionados con las competencias de las actuales espe-cialidades serán más difíciles de derribar.

DINÁMICA NO LINEAL EN MEDICINA

La teoría de dinámica de sistemas es una rama de lasmatemáticas que incorpora elementos de las teorías deecuaciones diferenciales y del control no lineal y de la to-pología. Un elemento de la teoría es la utilización de lasmatemáticas para reconstruir el sistema que genera unaseñal observable, lo que contrasta con los procedimientosestándar de análisis de esas señales, que se ocupan, úni-camente, de la propia señal. La caracterización dinámica

de la actividad eléctrica cerebral, el estudio de las arrit-mias cardiacas, el envejecimiento, las epidemias o el caráctercaótico de la «normalidad» fisiológica, son algunos ejem-plos de la aplicación médica del caos.

La molécula inmortal de nuestro organismo es el ADN,y como tal representa la contestación reduccionista a lavieja pregunta: ¿dónde estabas antes de que tu abuela na-ciera? La continuidad y capacidad de una secuencia delADN para reciclarse a través de sucesivas generaciones yadaptarse y evolucionar en un sistema humano complejoque es capaz de construir rascacielos y navegar por el es-pacio, representa una proeza de gestión molecular. Sólo unamínima cantidad de ADN pone en marcha el proceso deautoorganización molecular que resulta en tal complejidadbiológica. Muchas complejidades biológicas como la crea-tividad humana no parece que se hayan desarrollado du-rante la evolución de una manera continua o lineal, sinoque exhiben un desarrollo restrictivo tipo todo-o-nada quepuede ser mejor explicado por una rama de las matemá-ticas denominada dinámica no lineal, que incluye el estudiodel caos. Los cambios abruptos que caracterizan los siste-mas no lineales se denominan propiedades emergentes.Por ejemplo, el registro de la actividad eléctrica cerebralexhibe una dinámica no lineal: miles de millones de neu-ronas interaccionan mediante billones de comunicacio-nes célula-célula para formar un sistema colectivo queemerge como algo más que la suma de sus neuronas com-ponentes. Esas interacciones neuronales autoorganizadasen el cerebro responden a su entorno y forman redes neu-rales dinámicas que, colectivamente, almacenan, proce-san y recuperan vastas cantidades de información en unproceso que denominamos conciencia y creatividad. ¿Quétipo de análisis se requiere para explicar el desarrollo de esapropiedad única como la creatividad? El conocimiento dela secuencia del genoma humano es sólo una parte para lacomprensión de la naturaleza humana, que no será com-pleta sin algún análisis adicional sobre el proceso de au-toorganización. La dinámica no lineal, incluida la teoríadel caos, emerge como una nueva forma de análisis paraestudiar los sistemas biológicos complejos como el cere-bro, el corazón, las epidemias o el cáncer.

La comprensión de esas propiedades biológicas emer-gentes la proporcionan descripciones matemáticas de cómolas unidades individuales, que son relativamente inde-pendientes, pueden conectar y modular su estado de in-teracción con otras unidades. Esas interacciones se auto-organizan en una red interactiva y con capacidad deadaptación al medio; una red que posee nuevas propiedadescolectivas que no resultan de la suma de los componen-tes individuales. Si las interacciones entre las unidades in-dividuales son demasiado fuertes, la red es ordenada y rí-gida y su capacidad para responder a cambios ambientalescontiene poca diversidad de opciones. Si las interaccio-nes entre los componentes de la red son muy débiles, elsistema tiende a dispersarse y presenta un comportamientodesorganizado a causa de la escasa retroalimentación en-tre las unidades. Las variaciones dinámicas en el grado de

189


geometría

dinámica no lineal

\ caos(función) x

fractal (anatomía)

envejecimientoJ (ley de estereotipia)

pérdida de /A complejidad \

/ periodicidad/ (disorden)

\ v variabilidad^ < organizada

(regulación neurogénica)

^ < aleatoriedad(arritmias aperiódicas, epilepsia)

Fig. 16.-Aspectos de la dinámica no lineal en medicina.

interacción entre las unidades individuales dan diversi-dad a la red colectiva que, a su vez, proporcionan al sis-tema la plasticidad necesaria para adaptarse a las conti-nuas situaciones cambiantes del medio.

Por el filo del caos

Los sistemas vivos suelen evolucionar hacia un com-promiso entre el orden y la aleatoriedad, por lo que sue-len caminar por el filo del caos (figura 16). Se ha señala-do al caos (una forma de orden disfrazado de desorden)como el responsable de la diversidad y de la plasticidadde las respuestas de las unidades autoorganizadas; plasti-cidad que proporciona a los sistemas adaptativos com-plejos una ventajosa eficacia. Caos es un nombre inexac-to, porque un sistema caótico no está causado poracontecimientos desordenados completamente aleato-rios, sino que presenta un orden oculto tras un desordenaparente. El caos exhibe determinismo porque el com-portamiento del sistema está gobernado por simples re-glas de interacción. Por su parte, los sistemas caóticos sonextraordinariamente sensibles a las condiciones iniciales;en las ecuaciones matemáticas que exhiben caos, las di-ferencias más sutiles en los puntos de partida se magni-fican con el ciclamiento o la iteración del sistema, dan-do lugar a soluciones finales muy diferentes. La marcadasensibilidad de los sistemas caóticos a las condiciones ini-ciales de partida pueden conducir a tal diversidad de so-luciones finales que simulan la aleatoriedad de los mismos.

El análisis matemático de tales sistemas proporciona va-lores imprevisibles, aunque todos ellos, cuando se extra-polan, se confinan alrededor de una línea definida o atrac-tor. Este atractor define los límites del valor de un sistemacaótico, y aunque aparece en las series temporales comofluctuante, aleatorio e imprevisible, de hecho es un valordeterminado. Los sistemas caóticos se caracterizan pordinámicas no lineales, produciendo su representación ela-borados patrones fractales.

La alteración de la naturaleza caótica de un sistemabiológico puede perturbar su eficacia biológica como seha propuesto para el fracaso cardiaco crónico y durantelas crisis epilépticas. Frente al comportamiento acepta-do, las nuevas estrategias de aproximación a la fisiologíacardiaca sugieren que los ritmos sinusales en el corazónadulto sano no son estrictamente regulares, sino queexpresan una compleja variabilidad consistente conretroalimentación no lineal y, posiblemente, caos. Másaún, tal variabilidad parece que se reduce de manera sig-nificativa o incluso desaparece en determinadas cardiopa-tías y en la vejez, situaciones donde ritmos más simplesy en ocasiones cíclicos tienden a predominar. Puede hi-potetizarse que en el adulto sano, la dinámica de tipocaótico emerge de la retroalimentación no lineal creadapor la interacción de las señales simpática y parasim-pática —sistema nervioso autónomo— sobre el nodo sino-atrial. De acuerdo con esta hipótesis, determinadas car-diopatías podrían asociarse con una pérdida deadaptabilidad y del control por retroalimentación (fi-gura 17).

190


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Fig. 17.- Dinámica de la frecuencia cardiaca (Itm: latidos/min). «Alea-toriedad» y complejidad normales versus periodicidad (patología:

cardiopatía) y pérdida de complejidad (envejecimiento).

Estudios recientes sobre la variabilidad espectral del rit-mo sinusal cardiaco señalan que el control por retroali-mentación no está completamente desarrollado en los re-cién nacidos; ello es debido a un retardo de la maduraciónde la influencia parasimpática. Otros trabajos indican quela variabilidad del ritmo cardiaco se incrementa durante lostres primeros días de vida en recién nacidos prematuros(entre 27 y 32 semanas de gestación) con respiración es-pontánea. Dado que el control por retroal i mentación nodebe manifestarse plenamente hasta el final de la gestación,pudiera proponerse que estudios secuenciales de la varia-bilidad de la frecuencia cardiaca en el periodo neonatal po-dría revelar el desarrollo del control mediante retroalimen-tación y la dinámica de tipo caótico. Estudios en situaciónde muerte cerebral, prematuridad y tratamiento con fár-macos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo (atro-pina, un parasimpaticolítico), sugieren que los prematuroshumanos no presentan cardiorritmicidad no lineal y quela transición hacia la caoticidad rítmica ocurre durante eltiempo de rápida maduración del sistema nervioso autó-nomo (figura 18): «regulación neurógena del caos».

Los casos descritos de la prematuridad e inmadurez fi-siológica y el envejecimiento son ejemplos en los que el «filodel caos» se desplaza hacia la pérdida de complejidad, ha-

cia la ritmicidad o la periodicidad; el otro lado de la fron-tera mira hacia los comportamientos aleatorios y, en estelado, se sitúan determinados tipos de arritmias (figura 19).Esto es importante porque la identificación de un fenó-meno como caótico puede sugerir nuevas estrategias te-rapéuticas. La postura clásica para tratar con un sistemacaótico fue el desarrollo de modelos del sistema lo sufi-cientemente detallados para identificar los parámetros cla-ves y, luego, cambiar tales parámetros para sacar al siste-ma del régimen caótico. Sin embargo, esta estrategia selimita a sistemas para los que se conoce el modelo y queno muestran cambios paramétricos irreversibles.

Otra estrategia no intenta sacar el sistema del régimencaótico, sino que utiliza el caos para controlar el sistema.La clave de esta aproximación estriba en el hecho de queel movimiento caótico incluye un número infinito de rao-

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Fig. 18.- Control neurogénico del patrón caótico de la frecuencia car-diaca. A) Paciente de 25 semanas de gestación. B) El mismo pacientea las 36 semanas de maduración. C) Prematuro en muerte cerebral.D) Prematuro bradicárdico. E) Prematuro (D) después de la adminis-tración de atropina. (RR: Intervalo entre dos ondas R consecutivas

del electrocardiograma).

191


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Tiempo (min)

Fig. 19.- Rupturas patológicas de la dinámica cardiaca fisiológica (superior), por fracaso cardiaco congestivo (inferior izquierda), por pérdidade complejidad y periodicidad, y por fibrilación auricular (inferior derecha): aleatoriedad.

vimientos periódicos inestables. Un sistema caótico nun-ca permanece mucho tiempo en alguno de esos movi-mientos inestables, sino que salta continuamente de un mo-vimiento periódico a otro, dando la sensación dealeatoriedad. E. Ott, C. Grebogi y J. A. Yorke (OGY) pos-tularon, en 1990, que debería ser posible estabilizar unsistema alrededor de uno de esos movimientos periódi-cos (múltiplo estable) utilizando el hecho que define elcaos: la extrema sensibilidad de los sistemas caóticos a per-turbaciones en las condiciones iniciales. La teoría OGY fueaplicada para controlar las vibraciones caóticas de unagoma magnetoelástica. Se ha detectado que es posible con-trolar una arritmia cardiaca caótica (inducida en una pre-paración experimental mediante ouabaina-epinefrina) uti-lizando idénticas propiedades básicas de los sistemascaóticos explorados por OGY. Un programa de arritmiaexperimental detecta cuándo el ritmo cardiaco funcio-nalmente eficaz, que tiene un comportamiento caótico, sehace caóticamente afuncional; momento en que se activael programa de control de caos. Un programa denomina-do «retroalimentación mediante perturbación proporcio-nal» que consiste en provocar, sincrónicamente con elpunto fijo deseado, un estímulo eléctrico de frecuenciaidéntica a la del punto fijo, seleccionado por el progra-ma, que obligue al sistema a volver y a centrarse en el múl-tiplo estable del punto fijo deseado. La efectividad delcontrol hace que el patrón caótico de la arritmia reviertaa un patrón de baja frecuencia (figura 20).

Determinadas arritmias cardiacas son de tipo aperiódicode muy alta frecuencia y, por tanto, afuncionales; tal es el casode la fibrilación ventricular, la taquicardia ventricular poli-mórfica o la taquicardia atrial multifocal. En los casos enque las arritmias aperiódicas sean ejemplo de caos determi-

nístico es donde puede utilizarse una estrategia de control delcaos mediante la implementación de un marcapasos, para res-taurar la normalidad del ritmo cardiaco. Un caso similar seha señalado en las crisis epilépticas, donde se ha ensayado unsistema de control similar. En resumen, la presencia de caoses aparentemente ventajosa para el corazón y el cerebro, ycuando se pierde, por pérdida de complejidad o por aleato-riedad, aparece un estado patológico.

En otro campo, distante, de la patología se conoce des-de antiguo la naturaleza cíclica, pero imprevisible, de lasepidemias; ello involucra complejas interacciones entrepatógenos, reservónos, organismos infectados y ambien-te. Los estudios epidemiológicos sugieren a menudo pa-trones caóticos. Modelos matemáticos, que estudian lascaracterísticas biológicas desde la respuesta inmunológicadel huésped a los antígenos de los agentes infecciosos, des-criben caos, persistencia y variabilidad evolutiva de la es-tructura antigénica del microbio; esto sobre la base de lapresión de selección del sistema inmunológico del hués-ped. Modelos que tienen una implicación importante enlos estudios y vigilancia epidemiológicos y en la estrategiade las campañas de vacunación.

La diversidad biológica y la plasticidad subsiguiente pro-ducidas por el caos mejoran la eficacia biológica de las pro-piedades colectivas del corazón y del cerebro sanos. Pero estetipo de eficacia y adaptatividad mejoradas juegan en de-trimento del huésped si aparecen en gérmenes o en célu-las cancerosas. Muchos tejidos, como los epitelios secreto-res, funcionan de manera ordenada y uniforme y tienenpocas opciones para variar y cada célula se comporta demanera previsible. Pero la aparición de inestabilidad ge-nética entre tales células produce una tremenda diversidad-heterogeneidad-, que puede conducir hacia la canceri-

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Fig. 20.- Registros de potenciales (electrocardiográficos) monofásicos (A, B, E, G) y sus representaciones de Poincaré (C, D, F, H) correspondientesa diferentes estadios de un episodio de arritmia que evoluciona desde un latido «periódico» inicial normal (A, C), al que sigue un patrónbigeminal o de periodo-2 (B, D); luego otro de mayor periodicidad con un periodo-4 (E, F), y, finalmente, un patrón cuasi-aperiódico (G, H).

Los mapas de Poincaré muestran una distribución no puntual (no periódica) pero que no ocupa todo el espacio (no aleatoria).

193


zación. Los tumores están típicamente compuestos de cé-lulas con una amplia variedad de fenotipos, mientras quelos tejidos normales presentan un fenotipo definido y or-denado. La diversidad biológica resultante de la inestabi-lidad génica incrementa la eficacia biológica de los virus yde las células tumorales, a los que proporciona una venta-ja para sobrevivir en el huésped. La heterogeneidad de lascélulas cancerosas es la causa principal de resistencia a losfármacos que limita las posibilidades terapéuticas; ello por-que la quimioterapia representa una fuerza selectiva de pri-mer orden en la selección de células resistentes que proli-feran. En este caso y en el de los virus, el incremento delorden y la disminución del desorden son beneficiosos parael progreso del tumor o de la infección.

Variabilidad fractal vs periodicidad patológica

Existe un mecanismo subyacente a la paradoja clínica deque individuos con amplio rango de diferentes enfermeda-des se caracterizan, a menudo, por presentar dinámicas pe-riódicas y predecibles (ordenadas); ello a pesar de que los mé-dicos se refieren a tales procesos patológicos como «desórdenes».Pacientes con ciertas enfermedades pueden perder ciertosaspectos de su variabilidad individual, apareciendo bastantesimilares con respecto a sus dinámicas, apariencias o compor-tamientos patológicos. Unos pocos ejemplos sirven para ilustrareste punto: niños auristas muestran comportamientos repe-titivos, individuos obsesivo-compulsivos perseveran con mo-notonía, pacientes parkinsonianos exhiben temblores indis-tinguibles, y oscilaciones cíclicas del recuento de neutrófilossuelen ocurrir en la leucemia mieloide crónica.

Tal estereotipia contrasta con la variabilidad e impre-dicibilidad que caracteriza la estructura y función sanas.Es más, los clínicos descansan sobre esta pérdida patoló-gica de variabilidad para diagnosticar. Para comprenderlas bases de la periodicidad y, con ello, reconocer los pa-trones de la enfermedad, primero es necesario compren-der la dinámica fisiológica. Para ello es útil aproximarse ala matemática fractal. Los fractales son una faceta de ladinámica no lineal, una rama de la ciencia popularmen-te referida como teoría del caos. Un fractal es un objetocompuesto de subunidades y éstas de otras, y así sucesi-vamente, que remedan la estructura de escala superior,una propiedad denominada autosimilitud o invarianzaescalar. Una amplia variedad de contornos naturales com-parte esta propiedad, incluidas las ramificaciones arbó-reas o coralinas, las costas abruptas o los perfiles de lascordilleras montañosas. Un número de estructuras car-diopulmonares tienen también una apariencia fractal.

Ejemplos de anatomías con invarianza escalar incluyenlos árboles arterial, venoso y bronquial o la red de con-ducción intracardiaca de His-Purkinge. Desde un punto devista mecanicista, tales estructuras cardiopulmonares sirvena una función fisiológica común: el transporte rápido yefectivo en un sistema complejo espacialmente distribui-do. En el caso del sistema de conducción eléctrico mio-

cárdico (His-Purkinge), que distribuye la señal eléctricagenerada en el marcapaso sinusal y que gobierna el latidocardiaco. Para el árbol vascular, la ramificación fractal pro-porciona una rica red redundante de distribución y reco-gida. El árbol fractal traqueobronquial amplifica la super-ficie de intercambio de gases en la interfaz alveolo-capilar,acoplando las funciones cardiaca y pulmonar (figura 21).

Fig. 21 . - Micrografías mediante escáner electrónico (superior), mol-de de los árboles bronquial y vascular (centro), y modelo de árbol

fractal de Mandelbrot (inferior).

194


Fig. 22.- Representación esque-mática de una estructura (iz-quierda) y de un proceso diná-

mico (derecha), fractales.

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La geometría fractal también subyace en otros aspectos dela función cardiaca; por ejemplo, la organización fractalde las valvas de las válvulas cardiacas asegura la distribucióneficiente de las fuerzas mecánicas. Otros sistemas orgáni-cos contienen estructuras fractales que sirven a funcionesde distribución de información (sistema nervioso), absor-ción de nutrientes (intestino) o de transporte (sistemabiliar). La geometría fractal pudiera ser un principio dediseño biológico heurísticamente más eficaz para llevar acabo el programa genético de la forma biológica.

El concepto fractal no sólo se aplica a formas anatómi-cas irregulares, sino también a procesos complejos que ca-recen de una única escala temporal. Los procesos fracta-les generan fluctuaciones irregulares en multitud de escalastemporales, análogas a las que los objetos fractales de per-fil abrupto generan en diferentes escalas espaciales. Laapreciación cualitativa de esas series de escala invariante oprocesos fractales puede conseguirse mediante la extra-polación de las series temporales a diferentes resolucionestemporales (figura 22).

La idea de periodicidades patológicas en medicina no esnueva. En 1816, el doctor John Cheyne describió un tipode respiración que etiquetó de «irregular», típica de losenfermos con fracaso cardiaco congestivo grave. Las ca-racterísticas de este tipo de respiración son las descritas

por el doctor Cheyne y, también, por su coetáneo WilliamStokes; respiración de Cheyne-Stokes es su denominaciónactual y hace referencia a un ciclo repetitivo en el que larespiración incrementa en profundidad y en frecuencia(taquipnea) para luego amortiguar paulatinamente am-bos parámetros, concluyendo en un cese transitorio de larespiración (apnea); tras unos cuantos segundos se reini-cia el ciclo, cuya duración es, aproximadamente, de unminuto (figura 23).

La única observación a la descripción de Cheyne es lautilización de la palabra «irregular» para caracterizar unpatrón respiratorio periódico. Este ejemplo supone unaadvertencia en la descripción de dinámicas clínicas: acon-tecimientos que parecen irregulares, como la respiraciónen el fracaso cardiaco o el pulso en las arritmias, puedentener una estructura estrictamente periódica. Por el con-trario, otros fenómenos como la cadencia pulsátil car-diaca normal, que tradicionalmente se ha consideradouno de los acontecimientos fisiológicos metronómica-mente regulares, presentan una sorprendente y complejavariabilidad.

Probablemente, la primera descripción explícita del con-cepto de enfermedades periódicas la publicó Hobart Rei-mann en 1948, y fue recogida en forma ampliada comomonografía en 1963. El trabajo de Reimann no incluye

Fig. 23. - Respiración de Cheyne-Stokes.

Hiperpnea/ Apnea

1 minuto

195


la respiración de Cheyne-Stokes. Sin embargo, su aten-ción se dirigió a situaciones patológicas en las que existeun patrón de recurrencias cíclicas con frecuencias de díaso de meses; entre ellas, ciertas formas de artritis, algunasenfermedades neuropsiquiátricas y otras tantas enferme-dades hereditarias como la fiebre familiar mediterránea. Lacontribución de Reimann fue doble: por una parte, llamóla atención sobre un grupo dispar de enfermedades carac-terizadas por patrones evolutivos cíclicos; por otra, incitóal estudio de los mecanismos que gobiernan tales episo-dios periódicos. No obstante, el interés por las enferme-dades periódicas no se retomó hasta finales de la décadade los setenta, cuando Michael Mackey y León Glassintrodujeron el término de enfermedades dinámicas parareferirse al tipo de periodicidades catalogadas por Rei-mann e intuyeron que tales dinámicas irregulares podríanrepresentar caos determinístico.

Mackey y Glass enfocaron su análisis inicial sobre dossíndromes en particular: los cambios cíclicos en los re-cuentos celulares sanguíneos señalados en ciertas leuce-mias y la respiración tipo Cheyne-Stokes precitada. Los mo-delos matemáticos desarrollados se basaron en la nocióngeneral de que un sistema con retroalimentación no linealperturbada conduce, de forma inexorable, a oscilacionesmantenidas. Los dos desarrollos contemplados en elanálisis de enfermedades periódicas fueron: la aplicaciónde herramientas matemáticas de dinámica no lineal paramodelizar los cambios dinámicos abruptos asociados conuna variedad de estados patológicos, y la extensión delconcepto de enfermedad periódica para incluir no sóloenfermedades caracterizadas por recurrencias repetitivasen escalas macrotemporales de días o de meses, sino tam-bién aquellas enfermedades agudas o crónicas, caracteri-zadas por oscilaciones periódicas de una o más variablesfisiológicas en escalas de tiempo tan cortas como un mi-nuto o menos. Desde la perspectiva más general, la prác-tica de la medicina clínica sería imposible sin la pérdidade complejidad y la emergencia de periodicidades duran-te las situaciones de enfermedad; tales periodicidades ypatrones muy estructurados —la pérdida de complejidadfractal multiescalar en condiciones patológicas— permi-ten a los clínicos identificar y clasificar muchas caracte-rísticas de sus pacientes.

La enfermedad de Parkinson proporciona un ejemploilustrativo, aunque no único, de este concepto de cómoel diagnóstico médico puede basarse sobre la percepción,mediante la observación clínica, de pérdida de comple-jidad y de periodicidad. En 1817, James Parkinson des-cribió la «parálisis agitans», una condición caracterizadapor «tremor» involuntario con pérdida de fuerza muscularen zonas en reposo incluso si tienen apoyo; inclinaciónventral del tronco; marcha rápida con pasos cortos, ysensibilidad e intelecto normales». A pesar de este cua-dro dinámico, el paciente parkinsoniano presenta unapérdida marcada de variabilidad y complejidad. Inclusoun lego puede, en pocos segundos, hacer un diagnósti-co del paciente mediante una combinación de hallaz-

gos: oscilaciones periódicas digitales de, aproximada-mente, 5 Hz (temblor rodadero), pérdida de expresiónfacial (facies de máscara), movimientos lentos (bradi-quinesia) y marcha con pequeños pasos (marche a petitpieds). Los términos entre paréntesis han sido utilizadospor los médicos desde hace décadas y se relacionan conel mismo tema dinámico general: la pérdida de variabi-lidad (pérdida de expresión facial) y periodicidad acusada(tremor).

Otra observación clínica que relaciona la pérdida decomplejidad o tendencia a la simplicidad con numerosasenfermedades como el Parkinson, es que los pacientes másafectados acaban confluyendo en unos patrones similaresde comportamiento y apariencia. En general, las dinámi-cas más repetitivas, monótonas y predecibles se observanen las condiciones patológicas más severas (ley de estereo-tipia). La repetición del mismo valor de salida es la ma-nifestación más característica del comportamiento perió-dico o repetitivo. Por ejemplo, la disminución en lavariabilidad del electroencefalograma (EEG) en una am-plia variedad de patologías cerebrales (figura 24). De ma-nera similar, el electrocardiograma (ECG) del corazónmoribundo suele mostrar oscilaciones periódicas que pre-ceden a la asístole, siendo interesante señalar que la muertecerebral se asocia con una virtual pérdida de la variabili-dad del latido cardiaco (ver Regulación neurógena del caosen pág. 191). Marcadas oscilaciones periódicas en el re-cuento leucocitario son frecuentes en la leucemia mieloi-de crónica, con pérdida del complejo patrón de variabili-dad en situaciones control (figura 25). Por su parte, elfracaso renal se caracteriza por la incapacidad de regularla excreción de agua, lo que conduce a la producción deuna orina con una gravedad específica fija.

En resumen, los sistemas fisiológicos se organizan detal manera que muestran invarianza de escala y orden alargo plazo. Los estados patológicos se definen por unaruptura de esos dos atributos fractales. En situacionesgraves, la pérdida de fractalidad multiescalar puede ma-nifestarse por la emergencia de una única (característica)escala. Los sistemas que siguen esta ruta patodinámicaincrementan el desarrollo de periodicidades que se ex-presan en comportamientos cíclicos como en la enfer-medad de Parkinson o en la respiración de Cheyne-Stokes.El incremento de periodicidad (que indica una escalacaracterística) se asocia con un incremento de la regula-ridad y de la predicibilidad. Tal orden patológico puedellegar a reconocerse como un síndrome distintivo (patrón)basado en:

1. Oscilaciones de baja frecuencia de ciertas variablesfisiológicas; por ejemplo, oscilaciones de 0,02 Hzde la tasa y amplitud respiratorias en la respiraciónde Cheyne o el tremor de 5 Hz en el parkinsonismo.

2. Ciclos a largo plazo; por ejemplo, oscilaciones de 90días en el recuento leucocitario en ciertas leucemias.

3. Emergencia de orden estructural y pérdida de va-riabilidad (estereotipia) morfológica al nivel tisular

196


Fig. 24.- Electroencefalogramas(EEG) de un individuo normal (su-perior) durante el sueño profun-do, y de un paciente (inferior) en

coma hepático.

EEG: adulto sano en sueño profundo

estadio III estadio IV

EEG: coma hepático

Leucemia mieloide crónica

Fig. 25.- Dinámicas de los leucocitos neutrófilos en sangre periféricade un individuo normal (superior), y de los leucocitos totales en san-gre periférica de un paciente con leucemia mieloide crónica (inferior).

(por ejemplo, la formación de un granuloma) o al delorganismo (por ejemplo, la morfología del síndromede Down o del de Turner), o funcional (por ejem-plo, en ciertas enfermedades neuropsiquiátricas o enla epilepsia).

Por tanto, muchas enfermedades y síndromes se con-ceptualizan mejor sobre la base de un reordenamientodinámico que como la manifestación de un proceso de«desorden». Consecuencia de tal reorganización es, a me-nudo, una pérdida de complejidad fractal multiescalary la emergencia de un comportamiento altamente perió-dico (monoescalar). Tal «orden patológico» (disorden) pue-de servir de base para numerosos diagnósticos clínicos ytiene importantes implicaciones para nuevas estrategiasde diagnóstico, pronóstico y prevención.

LA ENFERMEDAD Y SUS MODELOS

Varios fármacos antivirales, clínicamente eficaces en eltratamiento del sida, actúan inhibiendo enzimas viralesespecíficas. Los inhibidores de la transcriptasa inversa pre-vienen la infección de nuevas células, y los inhibidores deproteasas detienen la producción de nuevas partículas vi-rales infectivas por células infectadas. El tratamiento de pa-

197


cientes infectados con virus de la inmunodeficiencia ad-quirida humana (VIH) induce una rápida disminuciónde la concentración de virus en el plasma (carga viral) yun incremento de células CD4, objetivo prioritario delvirus. La disminución de la carga viral es aproximada-mente exponencial y sucede con una vida media de dosdías. Por desgracia, el efecto del tratamiento con un solofármaco es efímero, especialmente porque el virus desarrollamuy deprisa resistencia al fármaco. Ello motiva que la car-ga viral se incremente y que el recuento celular CD4 dis-minuya. La polifarmacia es más eficaz. Una combinaciónde dos medicamentos (AZT: ziduvirina; 3TC: tiacitidi-na) suele conseguir una reducción de la carga viral en unfactor de diez y durante un año. Y la combinación de tresfármacos -AZT y 3TC más un inhibidor de proteasas- lo-gra una disminución de la carga viral en un factor de diezmil y, en muchos pacientes, puede mantener una con-centración de partículas virales en plasma por debajo dellímite de detección —de acuerdo con la sensibilidad de losmétodos de detección actuales— durante toda la duracióndel tratamiento.

En los transportadores del virus de la hepatitis crónicatipo B (VHB), el tratamiento con un solo fármaco -la-mivudina, un inhibidor de la transcriptasa inversa— con-sigue una caída exponencial de la carga viral, con una vidamedia de cerca de un día. Los virus plasmáticos están bajoel límite de detección durante la duración del tratamien-to -aproximadamente seis meses-. Pero cuando el trata-miento se retira, la carga viral recupera con rapidez los ni-veles preterapéuticos.

El análisis de la dinámica del desvanecimiento de la car-ga viral durante el tratamiento y/o de la tasa de emergen-cia de virus resistentes puede proporcionar estimacionescuantitativas de los valores de las constantes de la tasa dereproducción del virus in vivo. Por ejemplo, para el VIH-1la caída en la concentración plasmática del virus sugiereque las células productoras de nuevas partículas virales in-fectivas tienen una vida media de dos días, mientras quepara el VHB se ha calculado que la vida media de las par-tículas virales libres es de veinticuatro horas. Tales análi-sis sugieren explicaciones para los complejos datos clíni-cos observados, como la pequeña variación en la tasa derecambio de las células infectadas productoras de virus enlos pacientes infectados por VIH-1 o la gran variación dela tasa de recambio de tales células en transportadoresdel VHB.

Sida y hepatitis

Los modelos de dinámica viral se basan en ecuacionesdiferenciales ordinarias que describen cambios en eltiempo en la abundancia de partículas virales libres, ycélulas sanas e infectadas. El modelo más simple (figu-ra 26) incorpora algunos de los datos más esenciales. Elmodelo básico de las dinámicas virales asume tres va-riables: células sanas, x; células infectadas, y; y partícu-

las virales libres, v. Las células sanas se producen a unatasa constante, X, y mueren a la velocidad dx. Las par-tículas virales libres infectan células sanas para producircélulas infectadas a la tasa (3xf. Las células infectadasmueren a la velocidad ay. Las células infectadas produ-cen virus a la tasa ky, virus que mueren a la velocidad uv.La vida media de las células sanas, de las células infec-tadas y de los virus libres viene dada por \ld, 1/ay Mu,respectivamente. Tales presunciones conducen a las ecua-ciones diferenciales:

x'= X — dx- fixvy = $xv — ayv = ky— uv

El número promedio de partículas virales producidaspor una célula infectada a lo largo de su vida viene dadopor la relación kla. Antes de la infección (y= 0, v= 0), lascélulas sanas están en equilibrio jq, = ~kld. Una pequeña can-tidad inicial de virus, v0, puede crecer si su tasa repro-ductora básica, RQ, definida como la cuantía media de cé-lulas infectadas de novo a partir de una célula infectada ycuando la casi totalidad de células están sanas, es mayorque uno. Aquí, RQ = fiXkl(adu).

En la infección por VIH-1 hay diferentes tipos de cé-lulas infectadas. Las células infectadas productoras de par-tículas virales tienen una vida media de dos días y pro-ducen la mayoría (> 90%) de los virus que circulanlibremente en el plasma. Células infectadas latentes pue-den reactivarse como células productoras de virus y sucuantía y tasa de reciclamiento varían en los diferentespacientes dependiendo de la fortaleza de la reacción in-munológica de las células CD4. Estudios piloto sugierenuna vida media de 10-20 días. Por su parte, macrófagospueden ser productores crónicos de partículas virales. Porúltimo, más del 90% de los leucocitos mononucleares cir-culantes, que tienen una vida media de 80 días, contienenprovirus defectivos. El crecimiento inicial de las partícu-las virales libres es exponencial: v(t) = vQ exp[tí(^, - l)t],si u > a. Subsecuentemente, el sistema progresa en ondasamortiguadas hasta que alcanza el equilibrio:

x={au)l

En equilibrio, cualquier célula infectada originará, portérmino medio, una nueva célula infectada. La fracción dis-ponible de partículas virales que infectan nuevas célulassanas es a Ik. La probabilidad de que una nueva célulapermanezca sana, sin infectarse, durante toda su vida es1/^,. Por ello, la tasa de equilibrio de las células sanas antesy después de la infección es xjx* = R^.

Por último, el principal problema de la terapia antivi-ral es la emergencia de virus resistentes al fármaco utilizado.El modelo igualmente más simple de resistencia a los fár-macos incluye virus silvestres y una mutante resistente,

198


A Dinámica

\ X

Célulano infectada

«O

viral

1 *Viruslibre

+ v . - _ *

\ -

Célulainfectada

~y GI-

B Tasa reproductiva básica

0©

Población viral Tasa reproductivainfectada básica

R° "TalT

C HIV: diferentes tipos de células infectadas

\

Productiva

Latente

—-• Crónica

Defectiva

D Farmacorresistencia

Célula Virusno infectada libre

Célulainfectada

OSensible^/ ^Mutación

©Resistente

2.6 díaspor generación

Linfocitos CD4+infectados,productivos

OOQoot-|/2: 1.6 días

t-|/2: 6 horas

Linfocitos CD4+infectados,

latentes

Linfocitos CD4+no infectados

OOLinfocitos CD4+no infectados,

activados

Linfocitos CD4+infectados convirus defectivos

Poblaciones celulareslongevas

Fig. 26.- Esquema A) - D): Modelo de la dinámica viral basado en ecuaciones diferenciales ordinarias que contemplan la carga viral y laspoblaciones de células sanas e infectadas (modificado de: PNAS 94: 6972, 1997); ver texto para explicación. La parte inferior corresponde

a un esquema de la dinámica in vivo de la infección por VIH-1 (modificado de: Sc/ence 271: 1585, 1996).

199


siendo [i la tasa de mutación entre el virus silvestre y el mu-tado.

X = >

y\ =y\ = \v\ =v\ =

K-dx-$,xvP , ( l - p^XVj

Piixxy, + P2 ('

k]y] — uvx

%2 - uv2

1 - P2^2+ P2|Wft -1 - U.) Xf2

-ay¡

-ay2

Aquí, y¡, y2, vx y v2 se refieren, respectivamente, a célu-las infectadas por virus silvestre, células infectadas por vi-rus mutado, virus silvestre libre y virus mutado libre. Parapequeñas [i, las tasas productivas medias de virus silvestrey m u t a d o son R¡ = P>]'kkí I (adu), y R2 = P2A.¿, I (#du). Si

se acepta R¡ > R2, la cuantía equilibrada de células infec-tadas por virus silvestre, y}, es aproximadamente similar ay = $xv — ay, mientras que el valor correspondiente de y2

es inferior en un factor de orden ¡i:

Un hecho importante es la existencia de virus resisten-tes antes de iniciar el tratamiento, que depende, funda-mentalmente, del tamaño de la población de células in-fectadas. El modelo admite la consecuencia de la utilizaciónde fármacos en situaciones en las que existen virus resis-tentes de partida y puede considerar la exigencia de lasmutaciones necesarias para que el virus escape al trata-miento.

La combinación de técnicas experimentales y de mo-delos matemáticos ha facilitado nuevas perspectivas de lasdinámicas de diferentes poblaciones virales in vivo. Elefecto de los tratamientos antivirales en la disminuciónde los virus circulantes y de las células infectadas y en laemergencia de virus farmacorresistentes, puede estudiar-se en términos cuantitativos, lo que tiene implicaciones enla interpretación del éxito o fracaso de los regímenes te-rapéuticos a largo plazo y en el diseño de los esquemasterapéuticos óptimos. Los diferentes modelos sugierenque en los casos de infección por VIH-1 el proceso acti-vo de destrucción y reemplazamiento de células infecta-das por el virus continúa aun en los periodos de quies-cencia clínica de la enfermedad. Los modelos matemáticoshan cambiado el modo de manejar el problema y encararel esquema terapéutico; así, los modelos indican que eltratamiento debe iniciarse lo antes y lo más agresivamen-te posible.

La cuantificación de los cambios en la concentraciónviral en plasma debería ser complementada con la cuan-tificación de las células infectadas en aquellos tejidos quecontienen la mayoría de la población viral: el sistema lin-fático para el VIH-1 y el hígado para el VHB. La cuanti-ficación de las células infectadas en aquellos tejidos, an-tes y durante el tratamiento, permitirá un mejor controlde sus tasas de reciclamiento. También puede proporcio-nar estimaciones de otros parámetros de la dinámica vi-ral, como la tasa de infección de nuevas células, |3, y la

tasa de producción viral por las células infectadas, k. Tam-bién será importante para conocer la dinámica espacialde la infección viral. Otra posibilidad relevante será mo-nitorizar los cambios en las poblaciones inmunocompe-tentes (células T citotóxicas y células B) durante el trata-miento, conocer las tasas de reciclamiento de varios tiposcelulares inmunocompetentes y sus tasas de proliferaciónen respuesta a la estimulación antigénica in vivo. Además,sería conveniente disponer de técnicas experimentales quedeterminen la fracción de células infectadas eliminada porla respuesta inmunoespecífica en un tiempo determinado.Tal información es esencial para la comprensión cuanti-tativa de la dinámica de la respuesta inmune in vivo, má-xime cuando el objetivo último es controlar la dinámicade la interacción entre poblaciones virales (o de otros agen-tes infecciosos) y poblaciones celulares inmunocom-petentes.

La dinámica de la farmacorresistencia proporcionatambién información asumible por las teorías de gené-tica de poblaciones virales y de variación antigénica. Laprincipal diferencia entre el escape del tratamiento far-macológico y el escape de la respuesta inmunológicaes que los fármacos ejercen una constante presión deselección, mientras que la respuesta inmunológica es sen-sible a cambios en la estructura antigénica de la pobla-ción viral y puede desplazarse entre diferentes epitoposvirales. En cualquier caso, el caso presentado no se limitaa la infección por el VIH-1 o por el VHB, sino que puedeadaptarse a otras infecciones persistentes por otros viruso por bacterias y parásitos, y también a diferentes clasesde fármacos como interferones, quimioquinas o anti-bióticos.

Por ejemplo, desde su identificación a finales de la dé-cada de los ochenta del siglo XX, el virus de la hepatitis C(VHC) ha emergido como la causa líder de hepatopatíacrónica en el mundo. El VHC se adquiere por contactosexual o por exposición parenteral (como el VIH). Aun-que algunas infecciones se resuelven espontáneamente, lamayoría evoluciona hacia la cronicidad, de tal manera queentre el el 1 y el 2% de la población general está infecta-da de manera crónica. Muchos de tales pacientes son trans-portadores asintomáticos del virus, pero un porcentajesignificativo (10-20%) de ellos evoluciona hacia la cirro-sis en un plazo de veinte años. El VHC ofrece una extra-ordinaria dificultad para su cultivo, no infecta animales delaboratorio convencionales, se conoce muy poco de losmecanismos moleculares de replicación viral y menos aúnde la dinámica de la población viral en el huésped infec-tado. Todo ello hace que los tratamientos fracasen confrecuencia. El fármaco más utilizado es el interferón-a(INF). Sólo el 15-20% de los pacientes tratados experi-mentan una remisión clara de la viremia y una mejoríaen los marcadores hepáticos; además, los costes y la toxi-cidad del fármaco son importantes. Aunque la eficaciaterapéutica ha mejorado con la coadministración de ri-bavirina, un antiviral, el problema dista mucho de estar re-suelto.

200


Con la misma intención que en los casos de las infec-ciones por VIH-1 y por VHB, se han desarrollado modelosque reflejan la dinámica del VHC en el paciente infecta-do (figura 27). El modelo consta de tres ecuaciones dife-renciales ordinarias; cada una de ellas se utiliza para defi-nir el tamaño poblacional de las células diana sanas (T),las células infectadas productivas (I) y los VHCs (V). Lascélulas diana (T e I) parecen ser hepatocitos. El tamañopoblacional de T incrementa por la producción de nue-vas células (a una tasa S), y disminuye con la muerte ce-lular (a una tasa d) o por su infección por V (a una tasaPVT). El tamaño de la población I incrementa como re-sultado de la tasa de infección (|3VT), y sólo disminuye conla muerte celular (a una tasa 8). La población viral (la car-ga viral) incrementa a causa de la producción de viriones,que se calcula multiplicando el número de células infec-tadas y productivas presentes en el tiempo t (I(í)) por latasa de producción del virión por célula (/»), y que dismi-nuye por la tasa de aclaración viral (c). El modelo tambiénincluye dos posibles mecanismos por los que el INF pue-de modificar la dinámica viral: disminuyendo la tasa deinfección de células diana sanas por un factor (l-v|), odisminuyendo la tasa de producción de viriones por unfactor (1-e).

Ajustando el modelo a los datos de carga viral en pa-cientes en tratamiento puede deducirse el mecanismo deacción del INF y calcular la eficacia del fármaco para dis-

minuir la carga viral. Así, el principal efecto del INF es elbloqueo de la producción o de la liberación de viriones;además, la eficacia del INF, en términos de bloqueo de laproducción viral, oscila entre el 80 y el 95% de acuerdo conla dosis de INF. Si el bloqueo viral no es perfecto( < 1), el modelo puede explicar el perfil bifásico observa-do en la disminución de la carga viral y que las dos fasesestán gobernadas por procesos diferentes. El primer valle,abrupto, se debe a la acción directa del INF; el segundo,menos pronunciado, es consecuencia de la muerte de lascélulas infectadas productoras de virus. El modelo tambiénpermite calcular la vida media del virión (2,7 horas) yla cuantía de aclaramiento del virus (1012 viriones/día); lavida media de las células infectadas es muy variable (vidamedia = 1,7 — 70 días).

El modelo indica que la infección por VHC es muy di-námica, a la vez que sus resultados tienen implicacionesimportantes para diseñar tratamientos eficaces. Sin em-bargo, conocemos menos de la infección por VHC que porVIH, tanto en términos de virología fundamental comode los mecanismos moleculares de la acción farmacoló-gica. Se tienen pocos datos sobre el número de célulashepáticas infectadas por VHC, de los tipos celulares afecta-dos o del sitio de acción del INF en el ciclo vital viral.Por ello es más difícil deducir sin ambigüedades qué pro-ceso celular causa los cambios observados en la cargaviral durante el tratamiento. El modelo sugiere dos tipos

Fig. 27.- Diagrama de flujo deun modelo matemático que re-presenta la dinámica de la infec-ción por virus de la hepatitis Cen el hospedador, en presenciao en ausencia de interferón, de-sarrollado por A. U. Neumann ycois, (modificado de: Nature Med4:

1233, 1998).

Tasa de producciónde células diana, S

Muerte celulardT

Célula dianano infectada

T

Tasa de infecciónde células diana

(i-n)

Reducción en latasa de infección

debida a IFN

Muerte celularAl

Célula dianainfectada

productivaI

Aclaramiento» de viriones

cV

Tasa de producciónde viriones (I-I) pl

Reducción en laproducción de viriones

debida a IFN

201


celulares involucrados, uno de células muy productivas, res-ponsables casi completamente de la carga viral, muy sen-sibles al INF, y otras células menos rentables para el viriónpero más resistentes al fármaco. El modelo, a diferencia delcorrespondiente para el VIH, no sugiere resistencias viralesal tratamiento, aunque haya pacientes que, de entrada,no responden al INF y en los que no es aplicable el mo-delo propuesto. Los matemáticos han hecho su trabajo,ahora la pelota está en el lado de los virólogos y clínicos.

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