Medicamentos: Información y Evaluación de Novedades ... · Informe y Evaluación Ficha Técnica...

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS

INFORME

Nº: 26

Principio activo: Fondaparinux

Especialidades: Arixtra®

Fecha de la última revisión: Octubre 2003

Revisores: Horga JF, Más Serrano P, Peiró AM, Zapater P

CONTENIDO

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Arixtra®

ELABORADO POR:




1




2

ORMIVA FICHA INFORMATIVA

FICHA Nº: 26 FONDAPARINUX (DCI); Arixtra ®

Última Actualización: Octubre 2003

EFICACIA

Fondaparinux reduce significativamente la incidencia de tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar o ambos) a los 11 días del inicio del tratamiento, en cirugía de fractura de cadera al 8,3% comparado con 19,1% con enoxaparina 40 mg/24h s.c., en cirugía mayor de rodilla al 12,5% comparado con el 28% con enoxaparina 30mg/12h s.c., y en sustitución total de cadera de un 9% a un 4% y de un 8% a un 6% (sin significación estadística) comparado con enoxaparina 40mg/24h y 30mg/12h s.c., respectivamente.

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE

Los eventos adversos que aparecen con una frecuencia >1/100 y <1/10 fueron: hemorragia, trombocitopenia, púrpura, edemas y alteraciones de las pruebas de función hepática. La incidencia de hemorragias mayores (hemorragia mortal, hemorragia intracraneal, intrarraquídea, retroperitoneal o que afecte a órgano vital, que implique reintervención o con un índice de sangrado superior o igual a 2) fue superior, aunque sin significación estadística, en el grupo tratado con fondaparinux que en el tratado con enoxaparina.

COSTE / EFICACIA

El coste del tratamiento con fondaparinux es de 14,15 euros/día. No existe información disponible sobre estudios farmacoeconómicos prospectivos en los que se compare fondaparinux vs. enoxaparina u otra heparina de bajo peso molecular.

INDICACIONES AUTORIZADAS

Prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera.

APORTACIONES PRINCIPALES

Fondaparinux, comparado con enoxaparina, reduce la incidencia de tromboembolismo venoso en cirugía de fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla (diferencia significativa) y sustitución total de cadera (diferencia no significativa). Sin embargo, dada la incidencia de hemorragias mayores con fondaparinux, y con los datos actuales disponibles de los ensayos clínicos publicados, es difícil establecer adecuadamente el perfil de eventos adversos. Existe un informe completo y exhaustivo sobre este medicamento accesible a través de la siguiente dirección: http://www.san.gva.es/farmacia/fichas.htm




3

Mecanismo de Acción y Farmacocinética Fondaparinux sódico es un pentasacárido sulfatado obtenido totalmente por síntesis química, el cual se une con una gran afinidad y de forma reversible a la antitrombina III (ATIII) inhibiendo selectivamente el factor X activado y bloqueando la formación de trombina y el desarrollo del trombo. Tras su administración vía s.c. (2,5 mg) fondaparinux sódico se absorbe completa (biodisponibilidad absoluta del 100%) y rápidamente (Cmáx: 0,39-0,50 mg/dl; Tmáx: 3 h). El Vd es de 7-11 litros y se une >97% a proteínas plasmáticas. Hasta un 80% se excreta de forma inalterada en orina con una vida media de 17 horas en voluntarios jóvenes y 21 horas en voluntarios mayores. El estado estacionario se alcanza en 3-4 días. (Donat y col., Clin Pharmacokinet 2002; 41 Suppl 2:1-9; Sanofi-Synthelabo, Ficha Técnica, 2002). Eficacia Fondaparinux reduce estadísticamente la incidencia de tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar o ambos) en fractura de cadera al 8,3% comparado con el 19,1% con enoxaparina 40 mg/24h s.c. (diferencia absouta: 10,8% (IC95%: 6,3-15,3)) (Eriksson y col., N Engl J Med 2001; 345: 1298-304), en cirugía mayor de rodilla al 12,5% comparado con el 28% con enoxaparina 30mg/12h s.c. (diferencia absoluta: 15,3% (IC95%: 9,3-22,3)) (Bauer y col., N Engl J Med 2001; 345: 1305-10), y en sustitución total de cadera a un 4% comparado con el 9% con enoxaparina 40mg/24h s.c. (diferencia absoluta: 5,2% (IC95%: 2,7-8,1)) (Lassen y col., Lancet 2002; 359: 1715-20) y a un 6% comparado con el 8% con enoxaparina 30mg/12h s.c. (diferencia absoluta: 2,2% (IC95%: -0,6;5,5)) (Turpie y col., Lancet 2002b; 359: 1721-6). El análisis combinado de los datos muestra una incidencia menor de tromboembolismo venoso el día 11 con fondaparinux vs. enoxaparina con una reducción relativa del riesgo de 55,2% (IC95%: 45,8; 63,1) (Turpie y col., Arch Intern Med 2002a; 162: 1833-40). En un estudio en fractura de cadera en el que tras la administración de fondaparinux durante 6-8 días los pacientes recibieron aleatoriamente fondaparinux o placebo hasta los 25-32 días, la incidencia de tromboembolismo venoso se redujo del 35% con placebo a 1,4% con fondaparinux (diferencia absoluta: 33,6%; IC95%: 26,5%-41,4%) (Eriksson y col., Arch Intern Med 2003; 163:1337-42). Seguridad Los eventos adversos que aparecen con una frecuencia >1/100 y <1/10 son: hemorragia, trombocitopenia, púrpura, edemas y alteraciones de las pruebas de función hepática. La incidencia de hemorragias mayores (hemorragia mortal, hemorragia intracraneal, intrarraquídea, retroperitoneal o que afecte a órgano vital) con fondaparinux fue superior a enoxaparina tanto en el análisis individual de los distintos EC (aunque sin significación estadística) como en el combinado (Turpie y col., 2002a). Algunos datos sugieren que si se inicia el tratamiento con fondaparinux a partir de las 6 horas de la intervención, el número de hemorragias mayores disminuye comparado con la administración antes de las 6 horas.

Pauta terapéutica e indicaciones Tromboembolismo venoso: prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tal como

fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera. Adultos: Vía s.c.: 2,5 mg/24 horas, postoperatorio. La dosis inicial debe administrarse 6 horas después de finalizada la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia. El tratamiento debe continuar durante 5-9 días. No se ha establecido la eficacia y seguridad del tratamiento durante un período superior a 28 días. En caso de que se considere necesario un tratamiento anticoagulante prolongado, debería administrarse uno con experiencia de uso a largo plazo. El período de tiempo que debe transcurrir hasta la primera administración debe respetarse estrictamente, en pacientes mayores de 75 años y/ o con peso corporal < 50 kg y/o con insuficiencia renal moderada (ClCr: 30-50 ml/min). - Insuficiencia renal grave: no debe administrarse a pacientes con ClCr < 20 ml/min. En pacientes con CLCr entre 20 y 30 se recomienda la administración de dosis más bajas de fondaparinux (1,5 mg/día) (Ficha Técnica EMEA, 2003). - Insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste de la dosis. - No se ha estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 17 años. Coste del tratamiento El coste del tratamiento con fondaparinux es de 14,15 euros/día. En un estudio de modelización en el que se comparó fondaparinux vs. enoxaparina 30 (30 mg/12h) y enoxaparina 40 (40 mg/24h), el análisis de costes indicó un ahorro con fondaparinux sólo cuando se comparó frente a enoxaparina 40 ya que frente a la dosis de 30mg/12h el beneficio fue mayor con enoxaparina. El cálculo teórico del coste por muerte evitada frente a la no utilización de profilaxis fue de: 197987, 137781 y 166249$ para fondaparinux, enoxaparina 30 y enoxaparina 40, respectivamente (Wade y col., Am J Orthop 2003; 32: 201-5). Un estudio farmacoeconómico de modelización aplicando los costes y hábitos españoles muestra que los mayores costes iniciales de la profilaxis con fondaparinux se han compensado al año en intervenciones de prótesis de cadera, a los 3 meses en prótesis de rodilla y a los 30 días en fractura de cadera (Slof,J. Y cols. ISPOR, 2003; XLVIII congreso de la SEFH,2003 ; Congreso de Economía de la Salud, 2003). Lugar en la terapéutica Comparado con enoxaparina, fondaparinux reduce la incidencia de tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar o ambos) en cirugía de fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla (diferencia significativa) y sustitución total de cadera (diferencia no significativa). Aunque, en base a los beneficios evaluados, podría considerarse que fondaparinux supone un avance terapeútico frente a enoxaparina, aún no está suficientemente establecido (mediante ensayos clínicos) si fondaparinux reduce el riesgo de mortalidad y si la profilaxis está asociada con un mejor o peor perfil de eventos adversos comparado con otras heparinas de bajo peso molecular u otras estrategias antitrombóticas.

Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante


INFORME Y EVALUACIÓN

Informe Nº: 26

Fármaco: FONDAPARINUX

Denominación química:

Composición cuantitativa: H 2.51% C 21.55% N 2.43% O 45.37% NA 13.30% S 14.84%

Fórmula empírica: C31H43NA10N3O49S8

Peso molecular: 1728.08

Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

Especialidades comercializadas en España que contienen FONDAPARINUX:

Clase Código Nombre

ESPEC. 897983 ARIXTRA 2.5 MG 10 JERINGAS 0.5 ML


Indicaciones autorizadas en España: Prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía

ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera, cirugía mayor derodilla o prótesis de cadera.

(Fuente: ficha técnica del producto)

Grupo Terapéutico:

B01AX: OTROS ANTITROMBÓTICOS

4

Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante


Coste de las especialidades de fondaparinux comercializadas en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta

ARIXTRA 2.5 MG 10 JER. 0.5 ML SANOFI SYNTHELABO 141,50

16/01/2002


5




INDICE

INDICE.........................................................................................................................................6

A) INTRODUCCIÓN....................................................................................................................8

1.- Mecanismo de acción y grupo farmacológico ...............................................................8 2.- Farmacocinética ............................................................................................................8

2.1.- Absorción ............................................................................................................................................8 2.2.- Distribución .........................................................................................................................................9 2.3.- Metabolismo........................................................................................................................................9 2.4.- Excreción y eliminación ......................................................................................................................9 2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores........................................................................10

B) EFICACIA.............................................................................................................................11

1.- Diseño de los estudios.................................................................................................11 2.- Características de la población de estudio..................................................................15 3.- Resultados: eficacia frente a enoxaparina ..................................................................19

Profilaxis de tromboembolismo venoso en fractura de cadera a día 11 .....................................................19 Profilaxis de tromboembolismo venoso en cirugía mayor de rodilla a día 11............................................20 Profilaxis de tromboembolismo venoso en sustitución total de cadera a día 11.........................................20 Profilaxis de tromboembolismo venoso a día 11. Resultados combinados. ...............................................23

5.- Resultados: eficacia frente a placebo..........................................................................24 Profilaxis de tromboembolismo venoso en fractura de cadera tras cuatro semanas de tratamiento ...........24

6.- Resultados: eficacia frente a heparina no fraccionada ...............................................25 Tratamiento inicial del embolismo pulmonar agudo sintomático ..............................................................25

C) SEGURIDAD ........................................................................................................................25

1.- Descripción ..................................................................................................................25 Teratogénesis .............................................................................................................................................25 Mutagénesis, carcinogénesis e infertilidad.................................................................................................26 Eventos adversos .......................................................................................................................................26 Intoxicación ...............................................................................................................................................30

2.- Contraindicaciones y precauciones.............................................................................31 Contraindicaciones ....................................................................................................................................31 Precauciones ..............................................................................................................................................31

3.- Interacciones ...............................................................................................................32

D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES........................................................................34

Adultos, subcutánea:..................................................................................................................................34 Dosis en situaciones especiales:.................................................................................................................34

E) FARMACOECONOMÍA........................................................................................................35

6

Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica

1.- Estudios de Farmacoeconomía...................................................................................35 2.- Precios comparativos ..................................................................................................37

F) CONCLUSIONES .................................................................................................................38

G) REFERENCIAS....................................................................................................................39

7


A) Introducción

1.- Mecanismo de acción y grupo farmacológico

Fondaparinux sódico es inhibidor selectivo del factor activado X (Xa). Es un

pentasacárido sulfatado obtenido totalmente por síntesis química. Fondaparinux se

une con una gran afinidad y de forma reversible a la antitrombina III (ATIII). La

actividad antitrombótica es el resultado de la inhibición selectiva del factor Xa

mediada por la ATIII. Mediante la unión selectiva a la ATIII, fondaparinux sódico

potencia la inactivación natural del factor Xa mediante la ATIII (aprox. 300 veces).

La neutralización del factor Xa interrumpe la cascada de la coagulación e inhibe la

formación de trombina y el desarrollo del trombo. Fondaparinux sódico no inactiva la

trombina (factor activado II), excepto a concentraciones por encima de la

concentración de saturación de la ATIII, y no interacciona con la agregación

plaquetaria.

A dosis de 2,5 mg fondaparinux sódico no afecta los tests de coagulación utilizados

frecuentemente como el tiempo de activación parcial de tromboplastina (aPTT),

tiempo de coagulación activada (ACT) o tiempo protrombina (PT)/Internacional

Normalixed Ratio (INR) o tiempo de sangrado.

Al contrario que las heparinas no fraccionadas, fondaparinux no interacciona con el

ADP o con la agregación plaquetaria inducida por colágeno a concentraciones

inferiores a 150 mg/L, y no se une al factor plaquetario 4 o no estimula la liberación

plaquetaria de serotonina en presencia de suero de pacientes con trombocitopenia

inducida por heparina.

2.- Farmacocinética

2.1.- Absorción

Tras su administración vía s.c. (2,5 mg) fondaparinux sódico se absorbe

completa (biodisponibilidad absoluta del 100%) (Donat y col., 2002) y rápidamente

(Cmáx 0,34±0,04 mg/L y tmáx 1,7±0,4 h). En pacientes en tratamiento con

fondaparinux sódico 2, 5 mg una vez al día, la Cmáx en estado estacionario es de

0,39-0,50 mg/l y se alcanza aproximadamente 3 horas post-administración y la Cmin

0,14-0,19 mg/l (Anon., 2001; Donat y col., 2002; Sanofi-Synthelabo, 2002).

8


2.2.- Distribución

En pacientes adultos sanos fondaparinux administrado vía i.v. o s.c. de se distribuye

principalmente en el volumen sanguíneo y solo una cantidad pequeña en volumen

extravascular (estudios in vitro han demostrado una unión mínima o distribución a

eritrocitos <6%), como demuestra que el volumen de distribución aparente en

estado estacionario o en estado no estacionario sea de 7-11 litros. Valores similares

de distribución se han obtenido en pacientes quirúrgicos (reemplazo de cadera

programado o fractura). Fondaparinux sódico se une en una alta proporción a

proteínas plasmáticas (>97%), a concentración por debajo de 2 mg/L, con una unión

específica a ATIII y con una unión inespecífica y casi nula a albúmina y

alfa1glicoproteina (Donat y col., 2002) (fondaparinux no se une significativamente a

otras proteínas plasmáticas aparte de ATIII, Ficha Técnica EMEA)

2.3.- Metabolismo

Estudios in vitro en fracciones de hígado humano han demostrado que no existe

evidencia de metabolismo hepático ni potencial inhibición de isoenzimas del

citocromo P450 por el fondaparinux sódico.

2.4.- Excreción y eliminación

La mayor parte de la dosis administrada de fondaparinux sódico se excreta

de forma inalterada en orina (hasta un 80%). La vida media de eliminación tras una

administración s.c. de 2,5 mg es de 17 horas en voluntarios jóvenes sanos y de 21

horas en voluntarios ancianos. El aclaramiento plasmático es de 5,1-7,9 ml/min, y el

aclaramiento renal de 4-7,9 ml/min (Donat y col., 2002). El aclaramiento renal

excede la filtración glomerular por lo que se cree que fondaparinux se secreta

activamente por el riñón.

Los datos farmacocinéticos obtenidos en estado estacionario muestran que la

excreción y eliminación de fondaparinux sódico tras administraciones repetidas son

similares a los observados tras una administración única (Donat y col., 2002).

En voluntarios sanos, el estado estacionario se alcanza en 3-4 días. La

farmacocinética de fondaparinux es esencialmente lineal. Tras una administración

s.c., en el rango de 2 a 8 mg un incremento de 2 veces la dosis hizo que aumentara

en 1,91 y 1,95 veces el Cmáx y el AUC, respectivamente. En el rango de 2 a 20 mg

9


un incremento de 2 veces la dosis llevó consigo un aumento en 1,71 y 1,73 veces el

Cmáx y el AUC, respectivamente.

2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores

Insuficiencia hepática.

Las propiedades farmacocinéticas de fondaparinux no han sido estudiadas en

pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal.

La eliminación de fondaparinux está aumentada en pacientes con insuficiencia renal

ya que la principal vía de eliminación es la excreción urinaria. En pacientes con

fractura de cadera o prótesis de cadera, el aclaramiento total de fondaparinux es

aproximadamente un 25% inferior en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr >

50-80 ml/min), aproximadamente 40% inferior en pacientes con insuficiencia renal

moderada (ClCr: 30-50 ml/min), y aproximadamente un 55% inferior en pacientes

con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) comparado con pacientes con

función renal normal (Anon., 2001). Fondaparinux no debe administrarse a

pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina comprendidos inferiores a

20ml/min. Cuando los niveles están entre 20 y 30 ml/min se recomienda la

administración de 1,5 mg (Ficha Técnica EMEA).

Población geriátrica.

La eliminación de fondaparinux se disminuida en pacientes mayores de 75 años. El

aclaramiento total de fondaparinux fue aproximadamente un 25 % inferior en

pacientes mayores de 75 años comparado con pacientes de menos de 65 años

(Anon., 2001), esta disminución se encuentra relacionada con la disminución de la

función renal en la vejez.

Pacientes con peso < 50 kg.

El aclaramiento total de fondaparinux se encuentra disminuido en pacientes con un

peso inferior a 50 kg en aproximadamente un 30% (Anon., 2001). El aclaramiento

plasmático de fondaparinux se incrementa con el peso corporal (9% de incremento

por 10 kg) (Sanofi-Synthelabo, 2002).

Población pediátrica.

No se ha estudiado fondaparinux en esta población (Sanofi-Synthelabo, 2002).

Sexo.

10


Las propiedades farmacocinéticas de fondaparinux no se modifican de forma

significativa en función del sexo (Anon., 2001).

B) Eficacia

1.- Diseño de los estudios

En la tabla 1 se detallan los ensayos clínicos (EC) publicados, y sus

principales características se han recogido en la tabla 2.

Se examinó sistemáticamente a los pacientes para detectar la TVP, utilizando

una flebografía con contraste bilateral ascendente de las piernas entre los días 5 y

11, pero no más de 2 días después de la última inyección de medicación del

estudio, o antes si se sospechaba clínicamente una trombosis. La embolia pulmonar

sintomática se confirmó mediante una gammagrafía pulmonar de alta probabilidad,

una angiografía pulmonar, una tomografía computerizada espiral o autopsia.

En el estudio de Buller y colaboradores se consideró el tromboembolismo

venoso sintomático recurrente cuando se documentó objetivamente recurrencia de

embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda o muerte (como consecuencia

del embolismo pulmonar o cuando éste no se pudo descartar como causa de la

muerte). El criterio objetivo para el diagnóstico de embolismo pulmonar sintomático

fue: defecto en el llenado intralulminal en tomografía computerizada espiral o

angiografía pulmonar, high-probability ventilation-perfusion lung scan o trombosis

venosa profunda documentada mediante Venografía o ultrasonaografía y no

diagnosticado mediante escáner de pulmón (Buller y col., 2003),

La hemorragia se definió como mayor en las siguientes situaciones:

hemorragia mortal; hemorragia intracraneal, intrarraquídea, retroperitoneal o que

afectara a algún órgano crucial; hemorragia que diera lugar a reintervención

quirúrgica; o una hemorragia con un índice de hemorragia igual o superior a dos. El

índice de hemorragia se calculó de la siguiente forma: nº de unidades de hematíes o

de sangre total transfundidas más la concentración de hemoglobina previa a la

hemorragia (g/dl) menos la concentración de hemoglobina posterior a la hemorragia

(g/dl). La hemorragia menor se definió como la hemorragia clínicamente manifiesta

que no cumplía los criterios de la hemorragia mayor.

11


Se han utilizado dos tipos distintos de dosificación con enoxaparina en

función del dónde se ha llevado a cabo el estudio. Los estudios PENTHIFRA y

EPHESUS se han llevado a cabo en Europa, Australia, Argentina y Sudáfrica, y se

utilizó como pauta de dosificación para enoxaparina 40 mg cada 24 horas vía s.c.

iniciando la administración 12 horas antes del inicio de la intervención (dicha pauta

es la misma que se recoge en la ficha técnica de enoxaparina (Aventis Pharma,

2000). Mientras que los estudios PENTAMAKS y PENTATHLON, se realizaron en

EE.UU. y Canadá principalmente y la pauta de dosificación utilizada para

enoxaparina fue 30 mg cada 12 horas vía s.c. iniciando el tratamiento 12-24 horas

tras la cirugía.

Tabla 1. Ensayos clínicos incluidos en esta revisión

Nombre de Estudio Referencia Comparación Tipo de estudio Tipo de

publicación PENTHIFRA (Eriksson y col., 2001a) Fondaparinux

vs. enoxaparina Ensayo clínico aleatorizado doble ciego

Artículo

PENTAMAKS (Bauer y col., 2001) Fondaparinux vs. enoxaparina

Ensayo clínico aleatorizado doble ciego

Artículo

EPHESUS (Lassen y col., 2002) Fondaparinux vs. enoxaparina


Artículo

PENTATHLON 2000

(Turpie y col., 2002b) Fondaparinux vs. enoxaparina


Artículo

(Turpie y col., 2002a) Fondaparinux vs. enoxaparina


Metaanálisis

PENTHIFRA Plus

(Eriksson y col., 2003b) Fondaparinux vs. placebo

Ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo

Artículo

(Buller y col., 2003) Fondaparinux vs. heparina no fraccionada

Ensayo clínico aleatorizado abierto

Artículo

12




Tabla 2: Características generales de los diseños de los estudios

Estudio PacientesGrupos de tratamiento

(nº ptes) Procedimiento del estudio Variables estudiadas

PENTHIFRA (Eriksson y col., 2001a) Participantes: Europa, Australia, Argentina ySudáfrica

Edad > 18 años

Cirugía programada convencional de fractura del tercio superior del fémur (incluyendo la cabeza y el cuello femoral) dentro de las 48 horas post-admisión.

Fondaparinux 2,5 mg/24h s.c. (626)Enoxaparina 40 mg/24h s.c. (624)

Admón. de medicación: Fondaparinux: 1ª dosis: 6±2h post-cirugía ; 2ª dosis : >12h Enoxaparina: 1ª dosis: 12±2h pre-cirugía ; 2ª dosis : 12-24h post-cirugía Duración tto: 5-9 días. Evaluación de variable 1ª: entre día 5-11. Posteriormente se siguieron hasta día 35-49. Medicación concomitante: No se permitía la utilización durante el periodo de tratamiento de compresión neumática intermitente, dextranos y fármacos trombolíticos, anticoagulantes o antiplaquetarios. Evitar utilización de AINES o aspirina (no contraindicación).

Primaria: tasa de tromboembolismo venoso (TVP, EP o ambos) hasta día 11 e incidencia de hemorragia grave. Secundaria: TVP total, proximal o distal, o tromboembolismo venoso sintomático hasta día 11 y tromboembolismo venoso sintomático hasta día 49. Muerte, hemorragia leve, necesidad de transfusión, trombocitopeina y eventos adversos.

PENTAMAKS (Bauer y col., 2001) Participantes: EE.UU. y Canadá

Cirugía mayor de rodilla programada (resección del extremo distal del fémur o del extremo proximal de la tibia, o bien la revisión de al menos un componente de prótesis de rodilla previamente implantada). Edad > 18 años.


Admón. de medicación: Fondaparinux: 1ª dosis: 6±2h post-cirugía ; 2ª dosis : >12h Enoxaparina: 1ª dosis: 12-24h post-cirugía ; Duración tto: 5-9 días. Evaluación de variable 1ª: entre día 5-11. Posteriormente se siguieron hasta día 35-49. Medicación concomitante: Igual que PENTHIFRA

Primaria : Igual que PENTHIFRA Secundaria: Igual que PENTHIFRA

EPHESUS (Lassen y col., 2002) Participantes: Europa

Cirugía programada primaria de sustitución total de cadera o una revisión de al menos 1 de los componentes de prótesis de cadera total previamente implantada. Edad > 18 años.


Admón. de medicación, duración tto, evaluación y utilización de medicación concomitante: Igual que PENTHIFRA

Primaria: Igual que PENTHIFRA Secundaria: Igual que PENTHIFRA

13


Estudio Pacientes Grupos de tratamiento

(nº ptes) Procedimiento del estudio Variables estudiadas

PENTATHLON 2000 (Turpie y col., 2002b) Participantes: EE.UU., Canadá y Australia

Cirugía programada primaria de sustitución total de cadera o una revisión de al menos 1 de los componentes de prótesis de cadera total previamente implantada. Edad > 18 años.


Admón. de medicación: Igual que PENTAMAKS Duración tto, evaluación de variable y medicación concomitante: Igual que PENTHIFRA.

Primaria: Igual que PENTHIFRA Secundaria: Igual que PENTHIFRA

PENTHIFRA Plus (Eriksson y col., 2003b) Participantes: Europa, Australia, Argentina ySudáfrica

Edad > 18 años.

Cirugía programada convencional de fractura del tercio superior del fémur (incluyendo la cabeza y el cuello femoral) dentro de las 48 horas post-admisión.

Fondaparinux 2,5 mg/24h s.c. (208)Placebo (220)

Admón. de medicación: Igual que PENTHIFRA 1ª fase (abierta): se les administra a todos fondaparinux durante 6-8 días tras cirugía. 2ª fase (tras aleatorización): 1ª dosis 2h tras aleatorización, admón. de fondaparinux/placebo durante 19-23 días. Duración total del tratamiento: 25-31 días.

Variables estudiadas durante la fase doble ciego (entre días 25-32). Primaria: Igual que PENTHIFRA Secundaria: Igual que PENTHIFRA

(Buller y col., 2003) Embolismo pulmonar sintomático y que requieran tratamiento antitrombótico

Fondaparinux s.c. (1103) Heparina no fraccionada (1110)

Administración de la medicación: Fondaparinux 5 mg/24h s.c. (peso<50kg), 7,5 mg/24h s.c. (50-100kg) y 10 mg/24h s.c. (>100kg) Heparina no fraccionada: Bolus inicial ≥5000UI. Dosis mantenimiento ≥1250UI/h en perfusión contínua (ajustada para TTPa 1,5-2,5) En ambos grupos: el tratamiento con vitamina K se inició tan pronto como fuese posible (dentro de las 72h). Duración del tratamiento: ≥5 días y hasta que el INR >2,0 en dos días consecutivos

Primaria: recurrencia de tromboembolismo venoso sinntomático durante los tres meses del estudio, hemorragia mayor durante el tratamiento inicial y muerte durante los tres meses del periodo de estudio.

TVP: trombosis venosa profunda; EP: embolismo pulmonar

14




2.- Características de la población de estudio

Los criterios de exclusión comunes a todos los estudios fueron:

• Embarazo

• Hemorragia activa

• Existencia de trastorno hemorrágico adquirido o congénito

• Presencia de enfermedad gastrointestinal ulcerativa o angiodisplásica

• Antecedentes de ictus hemorrágico de cirugía oftalmológica cerebral o medular

durante los 3 meses anteriores

• Consideración del uso de un catéter intratecal o epidural permanente durante

más de 6 horas tras cirugía

• Hipersensibilidad a heparina, heparinas de bajo peso molecular, productos

porcinos o al medio de contraste yodado

• Contraindicaciones al tratamiento anticoagulante

• Existencia de algún trastorno de adicción

• Concentraciones séricas de creatinina > 2 mg/dl

• Recuentos plaquetarios <100000/mm3

• Pacientes que recibieron tratamiento anticoagulante entre el momento de su

ingreso y el de la primera administración del fármaco en estudio o el de la

cirugía.

Además en el estudio PENTHIFRA se excluyeron pacientes con traumatismo

múltiple que afectase a más de un órgano sistémico o cuando el tiempo transcurrido

desde el accidente y la admisión en el hospital > 24 horas. En los otros cuatro

estudios, se excluyeron pacientes si en el mismo procedimiento se programó cirugía

bilateral de la articulación durante las 2 semanas siguientes a su inclusión.

La información relativa a las características de las poblaciones y los datos

sobre comorbilidades de los estudios se recogen en la tabla 3.1 y 3.2 y los

pacientes incluidos en los estudios y los abandonos se especifican en la tabla 4.

15


Tabla 3.1: Características de la población del estudio de Buller y

colaboradores.

Fondaparinux (n=1102) Heparina no fraccionada (n=1110)

Edad (años) 63±16.2 62±16.7

Sexo (H/M) 501/601 477/633

Peso – nº (%) 81±18.9 81±19.4

<50 kg 22 (2.0) 25 (2.3)

50-100 kg 945 (86.0) 948 (85.5)

>100 kg 132 (12.0) 136 (12.3)

ClCr – nº (%)

<30 ml/min 23 (2.4) 28 (2.6)

30-49 ml/min 173 (16.1) 164 (15.2)

50-79 ml/min 361 (33.6) 353 (32.8)

≥80 ml/min 516 (48.0) 531 (49.3)

Tiempo desde inicio de síntomas e inicio del tto. (días) 5.1±6.3 5.7±8.3

TVP concurrente 425 (38.5) 408 (36.8)

Factores de riesgo

TV previo 239 (21.7) 236 (21.3)

Cáncer

Activo 112 (10.2) 128 (11.5)

Hª cáncer 62 (5.6) 54 (4.9)

Cirugía o trauma (<3 meses) 248 (22.5) 260 (23.4)

Tto estrógenos 154 (14.0) 164 (14.8)

Estado protrombótico conocido 58 (5.3) 41 (3.7)

≥2 factores de riesgo 241 (21.8) 260 (23.4)

16




Tabla 3.2: Características de las poblaciones de los estudios.

PENTHIFRA†† PENTAMAKS†† EPHESUS† PENTATHLON 2000† PENTHIFRA Plus††

FOND N=831

ENOX N=842

FOND N=517

ENOX N=517

FOND N=908

ENOX N=919

FOND N=908

ENOX N=919

FOND N=327

PBO N=329

Edad (años*) 76.8±12.3 77.3±12.6 67.5±10.7 67.5±10.2 67 (30-90) 67 (24-97) 67 (26-92) 67 (19-91) 79 (23-94) 79 (28-96)

Sexo (H/M) 187/644 224/618 204/313 223/294 396/512 402/517 386/401 375/422 92/235 98/231

Peso (kg*) 64.3±13.1 64.2±13.8 89.0±20.0 88.4±19.6 75 (40-130) 75 (40-145) 80 (36-164) 79 (42-226) 65 (39-115) 66 (41-127)

IMC (kg/m2*) 23.8±4.0 23.6±4.3 31.5±6.5 30.9±6.2 26 (15-45) 26 (14-51) 28 (14-73) 27 (13-83) 24 (15-38) 24 (15-41)

IMC (≥ 30 kg/m2, nº) 42 (5.4%) 59 (7.6%) 274 (53.3%) 275 (53.3%) 173 (19%) 193 (22%) 240 (31%) 252 (32%) 25 (7.8%) 26 (8%)

Tromboembolismo venoso previo (nº) 29 (3.5%) 32 (3.8%) 23 (4.4%) 28 (5.4%) 35 (4%) 40 (4%) 40 (5%) 50 (6%) 13 (4%) 12 (13.6%)

Cirugía ortopédica en los 12 meses previos (nº) 33 (4.0%) 26 (3.1%) 87 (16.8%) 77 (14.9%) 85(9%) 84 (9%) 99 (13%) 84 (11%) 16 (4.9%) 12 (13.6%)

FOND: Fondaparinux sódico; ENOX: Enoxaparina. *Expresado como media ± DE ó media con rango. †Datos utilizados para el análisis de la variable primaria de eficacia. IMC: Índice de masa corporal. †† Datos utilizados para el análisis de la variable primaria de seguridad.

17


Tabla 4: Pacientes incluidos en los análisis de los distintos estudios y causas de su exclusión.

PENTHIFRA PENTAMAKS EPHESUS PENTATHLON 2000 PENTHIFRA Plus

FOND ENOX FOND ENOX FOND ENOX FOND ENOX FOND ENOX

Aleatorizados 849 862 526 523 1155 1154 1138 1137 326 330

No tratados 18 20 9 6 15 21 10 8

No cumplían criterios de inclusión/exclusión 13 13 3 2 2 5 5 6

Otros 5 7 6 4 13 16 5 2

Tratados con al menos 1 dosis* 831 842 517 517 1140 1133 1128 1129 327 329

No evaluable para variable primaria de eficacia 205 218 156 154 232 214 341 332 118 110

No/inapropiada cirugía 0 2 0 0 11 10 2 1

No realizada / inapropiada venografía 205

216 156 154

No realizada 125 116 79 78 136 125 172 164 67 69

Inadecuada 80 100 77 76 85 79 167 167 51 41

Evaluable para variable primaria de eficacia 626 624 361 363 908 919 787 797 208 220

FOND: Fondaparinux sódico; ENOX: Enoxaparina.

18




3.- Resultados: eficacia frente a enoxaparina

Profilaxis de tromboembolismo venoso en fractura de cadera a día 11

La incidencia de tromboembolismo venoso al día 11 fue del 19,1% en el

grupo de enoxaparina y 8,3% en el grupo de fondaparinux (tabla 5), con una

reducción absoluta del riesgo estadísticamente significativa del 10,8%

(p<0,001).(reducción del riesgo relativo del 56,4%). La incidencia de TVP (total,

distal o proximal) también fue significativamente inferior en el grupo de

fondaparinux. No se observaron diferencias en cuanto a la embolia pulmonar, ni en

la incidencia de tromboembolismo venoso sintomático. A día 49, 7 de 840 pacientes

en el grupo fondaparinux y 7 de 840 pacientes en el grupo enoxaparina tuvieron

embolia pulmonar fatal (Eriksson y col., 2001a). Solo el 25,6% de los pacientes

recibieron enoxaparina 12 horas antes de la cirugía.

Tabla 5: Incidencia de tromboembolismo venoso en fractura de cadera al día 11

(Eriksson y col., 2001a)

FOND ENOX Diferencia Valor P RO†

TEV (variable primaria) 52/626 119/624 -10.8 (-15.3; -6.6) p<0.001 -61.6

(-73.4; -45.0)

TVP* 49/624 117/623 -10.9 (-15.4; -6.8) p<0.001

TVP proximal 6/650 28/646 -3.4 (-6.1; -1.3) p<0.001

TVP distal 42/627 94/626 -8.3 (-12.5;-4.5) p<0.001

TEV sintomático 4/831 4/840 0.0 (-1.1; 1.6) p=1

TVP sintomático 1/831 1/840

EP no mortal 1/831 1/840

EP mortal 2/831 2/840

FOND: Fondaparinux sódico. ENOX: Enoxaparina. TEV: Tromboembolismo venoso. TVP: Tromboembolismo venoso profundo. *Cualquier TVP. † RO: Reducción del odds de fondaparinux respecto a enoxaparina, expresado en % e intervalo de confianza del 95% (Turpie y col., 2002a)

19


Profilaxis de tromboembolismo venoso en cirugía mayor de rodilla a día 11

La incidencia de tromboembolismo venoso al día 11 fue del 28% en el grupo

de enoxaparina y 12,5% en el grupo de fondaparinux (tabla 6), con una reducción

absoluta del riesgo estadísticamente significativa del 15,3% (p<0,001) (reducción

del riesgo relativo del 55,2 %). No se observaron diferencias en cuanto a la embolia

pulmonar, ni en la incidencia de tromboembolismo venoso sintomático. Aunque esto

último ha de interpretarse con precaución, ya que según los autores, este valor es

más bajo que el observado en situaciones clínicas habituales (Bauer y col., 2001).

Tabla 6: Incidencia de tromboembolismo venoso en cirugía mayor de rodilla a día 11

(Bauer y col., 2001).

FOND ENOX Diferencia Valor P RO†

TEV (variable primaria) 45/361 101/363 -15.3 (-22.3; -9.3) p<0.001 -63.1 (-75.5; -44.8)

TVP* 45/361 98/361 -14.6 (-21.4; -8.4) p<0.001

TVP proximal 9/368 20/372 -3.0 (-7.6; 0.4) p=0.06

TVP distal 35/372 78/366 -11.9 (-18.3; -6.2) p<0.001

TEV sintomático 3/517 7/517 -0.8 (-3.3; 1.1) p=0.34



EP mortal 0/517 0/517


Profilaxis de tromboembolismo venoso en sustitución total de cadera a día 11

Se han realizado dos EC con fondaparinux en sustitución total de cadera,

EPHESUS y PENTATHOL 2000. A día 11, en ambos estudios, la proporción de

pacientes que desarrollaron tromboembolismo venoso fue menor en el grupo de

fondaparinux, aunque solo en el EPHESUS esta disminución fue significativa (4%

fondaparinux vs. 9% enoxaparina, p<0,0001) (tabla 7), no así, en el PENTATHLON

(6% fondaparinux vs. 8%, enoxaparina, p=0,099). A este respecto, hay que recalcar

20


la diferencia en cuanto a la pauta y la administración de enoxaparina entre ambos

estudios, ya que mientras en el EPHESUS, la dosis que se administró fue de 40

mg/24h s.c. y el tratamiento se iniciaba 12 horas antes de la cirugía (pauta aprobada

en Europa) en el PENTATHLON, la administración se iniciaba 12-24 horas post-

cirugía con una pauta posológica de 30 mg/12h s.c.(pauta aprobada en los EEUU).

La incidencia de TVP total y distal fue estadísticamente menor en ambos estudios

en el grupo de fondaparinux. En cuanto al la TVP proximal, en el estudio EPHESUS

también fue estadísticamente menor en el grupo fondaparinux, pero no en el

PENTATLHON. En ambos estudios, entre los días 1 y 49, en el grupo enoxaparina

menos pacientes tuvieron tromboembolismo venoso sintomático, aunque solo fue

estadísticamente significativo en el PENTATHLON (1% enoxaparina vs. 3%

fondaparinux, p=0,013) (Lassen y col., 2002; Turpie y col., 2002b).

En el metaanálisis publicado por Turpie y col. (Turpie y col., 2002a), se

analizaron de forma combinada los resultados de los EC EPHESUS y

PENTATHLON en sustitución total de cadera mostrando el resultado global una

reducción en el odds de un 45% (IC 95%: 27,4; 58,9) (tabla 7) en la incidencia de

tromboembolismo venoso.

21




Tabla 7: Incidencia de tromboembolismo venoso en sustitución total de cadera a día 11

EPHESUS PENTATHOL 2000 Resultados combinados

FOND ENOX Diferencia p RO* FOND ENOX Diferencia p RO* RO*

TEV (variable primaria) 37/908 85/919 -5.2 (-8.1; -2.7) p<0.0001 -58.3

(-72.8; -37.2) 48/787 66/797 -2.2 (-5.5; 0.6) p=0.099 -28.1 (-52.2; -7.6)

-45.3 (-58.9; -27.4)

TVP* 36/908 83/918 -5.1 (-8.0; -2.6) p<0.0001 44/784 65/796 -2.6 (-5.9; 0.2) p=0.047

TVP proximal 6/922 23/927 -1.8 (-3.7; -0.5) p=0.0021 14/816 10/830 0.5 (-1.0; 2.6) p=0.42

TVP distal 30/909 67/917 -4.0 (-6.8; -1.7) p<0.0001 34/796 54/800 -2.5 (-5.6; 0.0) p=0.037

TEV sintomático 5/1129 3/1123 0.2 (-0.6; 1.4) p=0.73 10/1126 1/1128 0.8 (0.0; 1.9) p=0.0062

TVP sintomático 3/1129 1/1123 5/1126 0/1128

EP no mortal 2/1129 2/1123 5/1126 0/1128

EP mortal 0/1129 0/1123 0/1126 1/1128

RO: Reducción del odds de fondaparinux respecto a enoxaparina, expresado en % e intervalo de confianza del 95% (Turpie

y col., 2002a).

22




Profilaxis de tromboembolismo venoso a día 11. Resultados combinados.

En el metaanálisis publicado por Turpie y col. (Turpie y col., 2002a) se

incluyeron los cuatro EC, incluidos en este informe, en los que se compara

fondaparinux vs. enoxaparina. Los resultados del análisis combinado se muestran

en la tabla 8. La incidencia de tromboembolismo venoso a día 11 fue

significativamente inferior en el grupo tratado con fondaparinux que en el tratado

con enoxaparina, con una reducción del odds de 55,2% (IC 95%, 45,8%-63,1%).

Por tipo de intervención, la reducción de la incidencia fue del 45,3%, 61,6% y 63,1%

a favor de fondaparinux en sustitución total de cadera, fractura de cadera y cirugía

mayor de rodilla.

Entre los días 1 y 49, la incidencia de embolismo pulmonar mortal fue de

0,3% (11/3603) y 0,3% (10/3608) y la no mortal fue de 0,5% (19/3603) y 0,4%

(13/3608) en el grupo tratado con fondaparinux y con enoxaparina, respectivamente.

La superioridad de fondaparinux frente a enoxaparina en la variable de

estudio primaria se mantuvo independientemente del la edad, sexo, índice de masa

corporal (<30 vs. ≥30 kg/m2), tipo de anestesia (general, regional, o ambas), tipo de

cirugía (primaria o revisión), utilización de cemento o si los pacientes habían tenido

algún episodio previo de tromboembolismo venoso (Turpie y col., 2002b; Bauer y

col., 2001; Eriksson y col., 2001a; Lassen y col., 2002).

Cerca de un 40% de los pacientes asintomáticos al terminar el tratamiento del

estudio recibieron profilaxis prolongada con otros antitrombóticos a criterio de los

investigadores. Un 5,5 % de los pacientes del grupo fondaparinux y un 9,7 % de los

del grupo enoxaparina recibieron tratamiento anticoagulante por haber presentado

un evento tromboembólico antes del día 11 del estudio (Turpie y col., 2002a).

Tabla 8: Incidencia de tromboembolismo venoso a día 11, resultados

combinados (Turpie y col., 2002a).

FOND ENOX RO†

TEV (variable Primaria) 182/2682 (6.8%) 371/2703 (13.7%) -55.2% (-63.1%; -45.8%)

TVP* 174/2677 (6.5%) 363/2698 (13.5%)

23


TVP proximal 35/2756 (1.3%) 81/2775 (2.9%) -57.4% (-35.6%; -72.3%)

TVP distal 141/2704 (5.2%) 293/2709 (10.8%)

TEV sintomático 22/3603 (0.6%) 15/3608 (0.4%)


5.- Resultados: eficacia frente a placebo

Profilaxis de tromboembolismo venoso en fractura de cadera tras cuatro semanas de tratamiento

La incidencia de tromboembolismo venoso tras cuatro semanas de

tratamiento se redujo significativamente en el grupo tratado con fondaparinux

respecto al grupo que había recibido una semana de profilaxis, seguidas de 3

semanas de placebo en pacientes a los que se les operó de fractura de cadera

(35% placebo vs. 1,4% fondaparinux; reducción del riesgo absoluto: 33,6% (IC 95%,

26,5%-41,4%); reducción del riesgo relativo del 95,9%) (tabla 9). También se redujo

significativamente en el grupo fondaparinux la incidencia de TVP total, proximal y

distal. La incidencia de tromboembolismo sintomático (TVP, embolismo pulmonar

fatal y no fatal) fue del 0,3 % con fondaparinux y del 2,7 % con placebo lo que

representa una reduccion del riesgo absoluto del 2,4 % y(reducción relativa del

riesgo del 88,8 %).(Eriksson y col., 2003b).

Tabla 9: Incidencia de tromboembolismo venoso en fractura de cadera tras 3

semanas de tratamiento (Eriksson y col., 2003b).

FOND PBO Diferencia Valor P

TEV (variable Primaria) 3/208 77/220 -33.6 (-41.4; -26.5) p<0.001

TVP* 3/208 74/218 -32.5 (-40.4; -25.4) p<0.001

TVP proximal 2/221 35/222 -14.9 (-22.1; -9.4) p<0.001

TVP distal 1/207 42/211 -19.4 (-27.0; -13.5) p<0.001

TEV sintomático 1/326 9/330 -2.4 (-6.5; 0.1) p=0.02


24



EP mortal 0/326 1/330

FOND: Fondaparinux sódico. ENOX: Enoxaparina. TEV: Tromboembolismo venoso. TVP: Tromboembolismo venoso profundo. *Cualquier TVP.

6.- Resultados: eficacia frente a heparina no fraccionada

Tratamiento inicial del embolismo pulmonar agudo sintomático

La incidencia de recurrencia de eventos tromboembólicos en el grupo

fondaparinux fue de 3,8% comparado con un 5,0% en el grupo tratado con heparina

no fraccionada, diferencia absoluta para el grupo de fondaparinux de -1,2% (IC95%:

-3,0; 0,5), con lo que los autores concluyen que el tratamiento inicial del embolismo

pulmonar en pacientes hemodinámicamente estables con fondaparinux s.c. es tan

efectivo como la administración en perfusión intravenosa de heparina no

fraccionada (Buller y col., 2003).

C) Seguridad

1.- Descripción

Teratogénesis

Categoría B (). Se han llevado a cabo estudios con ratas preñadas a las que

se les administró dosis de fondaparinux de hasta 10 mg/kg/día s.c. (32 veces

las dosis recomendadas en humanos en base a su superficie corporal) y en

conejos preñados a las que se les administró dosis de fondaparinux de hasta

10 mg/kg/día s.c. (65 veces las dosis recomendadas en humanos en base a

su superficie corporal). En dichos estudios no se evidenció alteraciones en la

fertilidad o en los fetos causados por fondaparinux. Sin embargo, no existen

estudios en mujeres embarazadas (Anon., 2001).

25


Mutagénesis, carcinogénesis e infertilidad

No se han llevado a cabo estudios de larga duración en amimales para

evaluar el potencial riesgo carcinogénico de fondaparinux sódico (Anon., 2001).

Fondaparinux sódico no fue genotóxico en el test de Ames, el test de

mutación con células de linfóma de ratón, el tests de aberración del cromosoma

linfocitario humano, el test de síntesis de ADN o el test del micronúcleo de la rata

(Anon., 2001).

Eventos adversos

Aunque la proporción de hemorragias mayores (definidas en el apartado 1:

Diseño de los estudios) en cada uno de los EC (excepto en el PENTHIFRA) fue

superior en el grupo tratado con fondaparinux, esta diferencia no fue significativa

(tabla 11). Sin embargo, en el análisis combinado de los resultados de los 4 EC

analizados sí que existe diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de

hemorragias mayores en el grupo tratado con fondaparinux frente a enoxaparina

(2,7% (96/3616) vs. 1,7% (63/3621) respectivamente, p<0,008). En la tabla 10 se

resumen los eventos adversos recogidos en cuatro de los cinco EC comentados en

este informe (Eriksson y col., 2001a; Lassen y col., 2002; Bauer y col., 2001; Turpie

y col., 2002b). En el estudio PENTHIFRA sí se observan diferencias significativas en

cuanto a la incidencia de hemorragias menores (ver apartado 1: Diseño de los

estudios) a diferencia del resto de los estudios. En el análisis combinado de los

resultados, Turpie y colaboradores, observan que las diferencias en la incidencia de

hemorragias mayores son debidas a la mayor incidencia de pacientes con un índice

hemorrágico igual o superior a 2 en el grupo fondaparinux. Cuando se evalúan estas

diferencias en relación al tiempo transcurrido entre el cierre de la herida operatoria y

la administración de la primera inyección de fondaparinux se observa que si la

inyección se había administrado antes de las 4 horas la incidencia de hemorragias

fue del 4,8%, si la administración se había hecho entre las 4 y 6 horas la incidencia

fue del 2,3% y cuando la inyección se produjo a partir de las 6 horas dicha

incidencia fue del 1,9% (Turpie y col., 2002a). Tampoco existen diferencias

significativas entre fondaparinux y enoxaparina en otros eventos adversos (tabla

12).

26


En el trabajo de Buller y colaboradores, en el que estudiaron el tratamiento

del embolismo pulmonar agudo, la incidencia de hemorragias mayores al inicio del

estudio (tratamiento durante como mínimo cinco días o hasta que el INR en dos

medidas consecutivas diarias fuese superior a 2) fue de 1,3% en el grupo tratado

con fondaparinux y de 1,1% en el grupo tratado con heparina no fraccionada

(diferencia absoluta; 0,2%; IC95%: -0,7; 1,1), en el grupo de pacientes con un

ClCr<30 ml/min, la incidencia fue de 7,7% en el grupo de fondaparinux vs. 3,6% en

el grupo de heparina no fraccionada. La combinación de hemorragias mayores y no

mayores clínicamente relevantes fue del 4,5% en el grupo de fondaparinux vs. 6,3%

en el de heparina no fraccionada (diferencia absoluta: -1,8; IC95%: -3,7; 0,1). La

mortalidad al final del estudio (tres meses) en el grupo fondaparinux fue del 5,2% vs.

4,4% en el grupo de heparina no fracciona (diferencia absoluta: 0,8%; IC95%: -1,0;

2,6) (Buller y col., 2003).

27




Tabla 10: Variables de seguridad (expresadas como nº de paciente (%)).

PENTHIFRA PENTAMAKS EPHESUS PENTATHLON 2000 PENTHIFRA Plus

FOND ENOX FOND ENOX FOND ENOX FOND ENOX FOND PBO

Pacientes incluidos en el análisis de seguridad 831 842 517 517 1140 1133 1128 1129 327 329

Periodo tto (hasta día 11)

Variables de seguridad Primarias

Hemorragia mortal 0 1 (0,1) 0 0 0 0 0 0 0 0

Hemorragia órgano crítico 0 0 0 0 0 0 0 1 (0,1) 0 0

Hemorragia con reintervenc. 3 (0,4) 2 (0,2) 2 (0,4) 1 (0,2) 5 (<1) 3 (<1) 2 (0,2) 2 (0,2) 2 (0,6) 2 (0,6)

Índice de Hemorragia ≥ 2* 15 (1,8) 16 (1,9) 9 (1,7) 0 42 (4) 29 (3) 18 (2) 8 (0,7) 6 (1,8) 0

Variables secundarias

Hemorragia menor 34 (4,1) 18 (2,1)** 14 (12,7) 19 (3,7) 44 (4) 38 (3) 17 (2) 24 (2) 5 (1,5) 2 (0,6)

Transfusiones 421 (50,7) 422 (50,1) 222 (42,9) 197 (38,1) 714 (63) 690 (61) 593 (53) 555 (49) 29 (8,9) 20 (6,1)

Nº unidades transfundidas* 2,7±1,5 2,8±1,8 1,9±1,1 1,8±0,9 2 (1-10) 2 (1-10) 2 (1-8) 2 (1-9)

Muerte por cualquier causa 11 (1,3) 16 (1,9) 1 (0,2) 2 (0,4) 0 2 (0,2) 3 (0,3) 1 (0,1) 6 (1,8) 8 (2,4)

Periodo de estudio (hasta día 49)

Muerte por cualquier causa 38 (4,6) 42 (5,0) 2 (0,4) 3 (0,06) 2 (0,2) 4 (0,4) 6 (0,5) 3 (0,3)

FOND: Fondaparinux sódico; ENOX: Enoxaparina. * media ± DE . **p=0,02.

28




Tabla 11: Resumen de los resultados de seguridad de fondaparinux vs. enoxaparina

(Garces, 2002) (resultados expresados en % e IC 95%).

PENTHIFRA PENTAMAKS EPHESUS PENTATHLON 2000

PENTHIFRA Plus

Diferencia en hemorragia mayor a día 11

-0.1 (-1.6; 1.4) 1.9 (0.6; 3.6) 1.3 (-0.2; 2.8) 0.8 (-0.2; 1.8) 1.8*

Diferencia en hemorragia menor a día 11

2.0 (0.3; 3.7) -1.0 (-3.2; 1.2) 0.5 (-1.1; 2.1) -0.6 (-1.8; 0.5)

Diferencias en todas las causas de muerte a día 49

-0.4 (-2.5; 1.7) -0.2 (-1.3; 0.9) -0.2 (-0.7; 0.3) 0.3 (-0.3; 0.9)

Diferencias en eventos adversos graves a día 11

0.8 (-1.6; 3.2) 1.9 (-1.1; 5.0) 0.8 (-0.8; 2.3) 0.6 (-1.1; 2.4)

Diferencias en abandonos -1.3 (-3.9; 1.2) Igual en los dos

grupo 1.0 (-0.9; 2.9) -0.4 (-2.4; 1.5)

Las diferencias son las tasas en el grupo fondaparinux menos las tasas en el grupo

enoxaparina. * p<0.06

A continuación se enumeran las principales reacciones adversas así como su

frecuencia de aparición (Sanofi-Synthelabo, 2002):

- Sanguíneas: Frecuentes (>1/100, <1/10), anemia, hemorragia (hemorragia

en la zona quirúrgica, gastrointestinal, hematuria, pulmonar, hematoma),

trombocitopenia, púrpura. Poco frecuentes (>1/1000, <1/100), trombocitemia.

- Sistema nervioso: Poco frecuentes (>1/1000, <1/100), vértigo, mareos,

cefalea.

- Cardiovasculares: Poco frecuentes (>1/1000, <1/100), hipotensión.

- Gastrointestinales: Poco frecuentes (>1/1000, <1/100), náuseas, vómitos,

dolor abdominal, dispepsia, gastritis, estreñimiento, diarrea.

- Hepatobiliares: Frecuentes (>1/100, <1/10), alteración de las pruebas de

función hepática.

- Dermatológicas/alergicas: Poco frecuentes (>1/1000, <1/100), rash

eritematoso, rash, prurito, reacciones en el lugar de la inyección. Excepcionalmente,

reacciones alérgicas.

- General: Frecuente (>1/100, <1/10), edema. Poco frecuentes (>1/1000,

<1/100), fiebre, edema periférico, exudado de la herida

29


Tabla 12: Eventos adversos con una frecuencia >2% en pacientes tratados con

fondaparinux o enoxaparina (Anon., 2001).

Evento adverso Fondaparinux N=3616

Enoxaparina N=3956

Anemia 707 (19.6) 670 (16.9) Fiebre 491 (13.6) 610 (15.4) Náusea 409 (11.3) 484 (12.2) Edema 313 (8.7) 348 (8.8) Estreñimiento 309 (8.5) 416 (10.5) Erupción cutánea (tipo rash) 273 (7.5) 329 (8.3) Vómitos 212 (5.9) 236 (6.0) Insomnio 179 (5.0) 214 (5.4) Incremento drenaje de herida 161 (4.5) 184 (4.7) Hipokaliemia 152 (4.2) 164 (4.1) Infección del tracto urinario 136 (3.8) 135 (3.4) Mareos 131 (3.6) 165 (4.2) Púrpura 128 (3.5) 137 (3.5) Hipotensión 126 (3.5) 125 (3.2) Confusión 113 (3.1) 132 (3.3) Erupción 112 (3.1) 102 (2.6) Retención urinaria 106 (2.9) 117 (3.0) Hematoma 103 (2.8) 109 (2.8) Diarrea 90 (2.5) 102 (2.6) Dispepsia 87 (2.4) 102 (2.6) Hemorragia post-cirugía 85 (2.4) 69 (1.7) Cefalea 72 (2.0) 97 (2.5) Dolor 62 (1.7) 101 (2.6)

Intoxicación

- Síntomas: Dosis superiores a la pauta recomendada pueden incrementar el

riesgo de hemorragia.

- Tratamiento: Una sobredosis acompañada de complicaciones hemorrágicas

debe conllevar la suspensión del tratamiento y buscar el agente causal. Debe

considerarse iniciar un tratamiento apropiado como la hemostasia quirúrgica,

transfusión sanguínea, transfusión de plasma fresco, plasmaféresis. Por otro lado

un estudio reciente (datos notificados por el laboratorio) realizado en voluntarios

sanos que recibieron 10 mg de fondaparinux sugiere que el factor VII recombinante

activado puede actuar como un antídoto.

30


2.- Contraindicaciones y precauciones

Contraindicaciones

- Pacientes con

- Hipersensibilidad conocida a fondaparinux ó a alguno de los excipientes.

- Hemorragia significativa, clínicamente activa.

- Endocarditis infecciosa.

- Insuficiencia renal grave (CLCR< 20 ml/min).Entre 20 y 30 se recomiendan

dosis de 1,5 mg. de Fondaparinux.(Ficha Técnica opinión positiva EMEA)

Precauciones

- Hemorragia: debe utilizarse con precaución en pacientes con un riesgo

hemorrágico incrementado, tal y como los que presentan trastornos hemorrágicos

congénitos o adquiridos (por ejemplo número de plaquetas < 50.000 / mm 3),

patología gastrointestinal ulcerosa activa y hemorragia intracraneal reciente ó poco

tiempo después de cirugía cerebral, raquídea u oftalmológica, y en los grupos

especiales de pacientes que se detallan a continuación.

- Asociación con anticoagulantes/fibrinolíticos: No debe administrarse

concomitantemente con fondaparinux agentes que puedan incrementar el riesgo de

hemorragia. Estos agentes incluyen desirudina, agentes fibrinolíticos, antagonistas

de los receptores GP IIb/IIIa, heparina, heparinoides ó heparinas de bajo peso

molecular (HBPM). Cuando sea necesario, el tratamiento concomitante con

antagonistas de la vitamina K debe administrarse de acuerdo con la información

recogida en el apartado de interacciones. Deben utilizarse con precaución otros

antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfmpirazona,

ticlopidina ó clopidogrel), y los AINEs. Si la administración concomitante es esencial

será necesario realizar un seguimiento estricto.

- Anestesia epidural, espinal: En el caso de administración concomitante de

fondaparinux en pacientes con anestesia raquídea/epidural ó punción raquídea no

se puede excluir la formación de hematomas epidurales o espinales, que pueden

causar parálisis prolongada o permanente. El riesgo de estos eventos infrecuentes

puede ser mayor con el uso postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o

31


la administración concomitante de otros medicamentos que influyan sobre la

hemostasia.

- Bajo peso corporal: los pacientes con peso corporal < 50 kg tienen un riesgo

de hemorragia incrementado. La eliminación de fondaparinux disminuye con el

peso. El aclaramiento plasmático de fondaparinux se incrementa con el peso

corporal (9% de incremento por 10 kg). Debe utilizarse con precaución en estos

pacientes.

- Insuficiencia renal: los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50

ml/minuto presentan un incremento del riesgo de hemorragia. Fondaparinux se

excreta principalmente por vía renal ,cuando el aclaramiento está por debajo de 20

está contraindicado su uso,y entre 20 y 30 se recomiendan dosis de 1,5 mg.(Ficha

Técnica opinión positiva EMEA)

Insuficiencia hepática grave: no es necesario ajustar la dosis . No obstante,

debe tenerse en cuenta que en pacientes que padezcan insuficiencia hepática

grave, si existe déficit de factores de coagulación, presentan mayor riesgo

hemorrágico.

- Trombopenia: Hasta que se disponga de mayor experiencia, se recomienda

un control plaquetario basal y otro al final del tratamiento. Esto es especialmente

importante cuando se considere realizar un tratamiento de seguimiento con

heparina o heparinas de bajo peso molecular. No existe experiencia clínica del uso

de fondaparinux en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (HIT) -tipo

II, por lo que no se debe administrar a estos pacientes.

3.- Interacciones

Anticoagulantes orales: warfarina. En un estudio en el que se evaluó la

posible interacción entre warfarina y fondaparinux administrada de forma conjunta

en sujetos sanos (n=12) se concluyó que la administración de forma concomitante

de fondaparinux y warfarina no modificó la Cmáx, AUC72 y la vida media para

fondaparinux comparado con la administración de fondaparinux solo. El tratamiento

con warfarina disminuyó de forma significativa el factor VII, y la combinación de

fondaparinux con warfarina incrementó ligeramente el aPTT comparado con los

32


niveles basales, aunque no existieron diferencias significativas comparado con los

cambios observados en cada uno de los tratamientos cuando se administraron los

fármacos solos. La administración de fondaparinux no provoca ningún cambio en el

PT con respecto a los niveles basales ni disminuye significativamente la

concentración de factor VII. Como consecuencia de que fondaparinux no modifica el

efecto de warfarina en PT, el INR puede utilizarse para monitorizar el efecto de los

anticoagulantes orales durante la administración conjunta de fondaparinux con

éstos. Por otra parte, aunque no se observaron eventos adversos graves durante la

administración concomitante de warfarina y fondaparinux, se debe realizar estudios

de seguridad en este tipo de pacientes (Faaij y col., 2002).

La influencia de los inhibidores plaquetarios (ácido acetilsalicílico) y los

A1NEs (piroxicam) han sido estudiados por Ollier y colaboradores en voluntarios

sanos. La administración concomitante de una única dosis de aspirina 975 mg no

modifica la farmacocinética de fondaparinux en estado estacionario. Tampoco se

observaron diferencias en la farmacocinética de fondaparinux cuando se administró

en combinación con piroxicam. No existen diferencias significativas entre

fondaparinux + aspirina vs. aspirina en el aPTT. En cuanto al piroxicam, no se

observaron diferencias en el tiempo de hemorragia entre piroxicam vs. piroxicam +

fondaparinux. La administración de piroxicam disminuye la agregación plaquetaria

inducida por colágeno (CIPA) de forma similar a cuando se administra de forma

concomitante piroxicam con fondaparinux. Tanto el tratamiento combinado como la

administración de fondaparinux inducen un pequeño incremento en el aPTT. Los

autores concluyen que la administración de fondaparinux a voluntarios sanos no se

ve comprometida por la administración concomitante de aspirina o piroxicam (Ollier

y col., 2002).

En un estudio llevado a cabo por Mant y colaboradores se estudió la

influencia de fondaparinux administrado de forma repetida en las concentraciones

plasmáticas de digoxina en estado estacionario. Los perfiles farmacocinéticos de

digoxina y de fondaparinux no se vieron afectados por la co-administración con el

otro fármaco. Los parámetros farmacodinámicos estudiados fueron presión

sanguínea y electrocardiograma, ninguno se vió afectado por la administración de

fondaparinux o digoxina administrados solos o en combinación (Mant y col., 2002).

Tratamiento de continuación con otros medicamentos anticoagulantes: Si el

tratamiento preventivo va a continuar con heparina o HBPM, la primera inyección

33


debe administrarse, como norma general, un día después de la última inyección de

fondaparinux. Si es necesario continuar el tratamiento con un antagonista de la

vitamina K, el tratamiento con fondaparinux debe continuar hasta que se alcance el

valor INR deseado (Sanofi-Synthelabo, 2002).

D) Pauta terapéutica e indicaciones

Adultos, subcutánea:

2,5 mg una vez al día, administrada postoperatoriamente por inyección

subcutánea.

La dosis inicial debe administrarse 6 horas después de finalizada la

intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia.

El tratamiento debe continuar durante 5-9 días. No se ha establecido la

eficacia y seguridad del tratamiento durante un período superior a 9 días. En caso

de que se considere necesario un tratamiento anticoagulante prolongado, debería

administrarse al paciente un tratamiento para el que exista experiencia de uso a

largo plaz (Sanofi-Synthelabo, 2002).

El período de tiempo que debe transcurrir hasta la primera administración

debe respetarse estrictamente, en pacientes mayores de 75 años y/ o con peso

corporal < 50 kg y/o con insuficiencia renal moderada (ClCr: 30-50 ml/min) (Sanofi-

Synthelabo, 2002).

Dosis en situaciones especiales:

- Alteración renal – Insuficiencia renal grave: no debe administrarse a

pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR< 20 ml/min).Entre 20 y 30

ml se recomiendan dosis de 1,5 mg.(Ficha Técnica opinión positiva

EMEA)

- Alteración hepática – no es necesario un ajuste de la dosis. En pacientes

con insuficiencia hepática grave, debe utilizarse vigilando la coagulación.

- Ancianos – La función renal puede estar disminuida con la edad, por lo

que, la capacidad de eliminación de fondaparinux puede estar reducida en

ancianos. En pacientes de más de 75 años de edad, el aclaramiento

plasmático estimado fue de 1,2 a 1,4 veces menor que en pacientes de

menos de 65 años.

34


- Niños y adolescentes – no se ha estudiado la seguridad y la eficacia en

pacientes menores de 17 años.

- Madres embarazadas – Los estudios en animales no son suficientes en lo

que respecta a los efectos sobre el embarazo, el desarrollo embriofetal, el

parto y el desarrollo postnatal, debido a la exposición limitada. No hay

datos clínicos disponibles en mujeres embarazadas expuestas. No se

aconseja en mujeres embarazadas.

- Madres lactantes – Se excreta a través de la leche de rata pero se

desconoce si se excreta a través de la leche materna humana. No se

recomienda la lactancia durante el tratamiento con fondaparinux. Sin

embargo, es improbable que se produzca la absorción por vía oral en el

niño.

Normas para la correcta administración: inyección subcutánea profunda

mientras el paciente está recostado. La administración debe efectuarse alternando

los lugares de inyección en la pared abdominal anterolateral derecha e izquierda y

en la pared abdominal posterolateral derecha e izquierda. Para evitar la pérdida de

medicamento cuando se utiliza la jeringa precargada, abstenerse de expulsar la

burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección. La aguja debe insertarse

perpendicularmente en toda su longitud, en un pliegue cutáneo formado entre los

dedos pulgar e índice, manteniendo el pliegue durante toda la inyección (Sanofi-

Synthelabo, 2002).

E) Farmacoeconomía

1.- Estudios de Farmacoeconomía

Wade y col. han llevado a cabo un estudio de modelización en el que se

utilizaron los datos de eficacia de los EC publicados por Lassen y col. (fondaparinux

2,5mg/24h vs. enoxaparina 40mg/24h) y Turpie y col. (fondaparinux 2,5mg/24h vs.

enoxaparina 30mg/12h) en la profilaxis de tromboembolismo venoso en la cirugía de

sustitución total de cadera (Lassen y col., 2002; Turpie y col., 2002b). Los autores

compararon los costes por tromboembolismo venoso evitado con fondaparinux vs.

enoxaparina, los costes por muerte evitada con fondaparinux y enoxaparina vs. no

35


profilaxis y el coste por año ganado con fondaparinux y enoxaparina vs. no

profilaxis. Los cálculos se realizaron sobre una población de 1000 individuos, los

precios están referidos en dólares del año 2002, sólo se incluyeron los costes

directos para el análisis coste-efectividad y la perspectiva utilizada fue la

institucional. Sólo se incluyeron los eventos tromboembólicos que se pudieran

detectar de forma rutinaria en la práctica clínica, por los que solo se evaluaron los

costes asociados con TVP proximal y embolia pulmonar no fatal (se excluyeron los

costes asociados con TVP distal y los tromboembolismos venosos asintomáticos, ya

que no se suelen tratar en la práctica clínica). El análisis coste incremental indica un

ahorro de 50171,89$ con la utilización de enoxaparina 30 mg/12h s.c. comparado

con la utilización de fondaparinux y un ahorro de 6612$ con la utilización de

fondaparinux frente a enoxaparina 40 mg/24h s.c.. El cálculo del coste por muerte

evitada frente a la no utilización de profilaxis fue de: 197987.32$, 137781,05 y

166249.19, para pacientes que recibieron una dosis diaria de fondaparinux,

enoxaparina 30mg/12h y enoxaparina 40mg/24h, respectivamente. Y el cálculo del

coste por año ganado fue de 12459,87$ para fondaparinux, 9347,43 para

enoxaparina 30mg/12h y 9722$ para enoxaparina 40mg/24h. Los autores

concluyeron que fondaparinux es más coste-eficaz que enoxaparina administrada

una vez al día, pero menos que enoxaparina administrada dos veces diarias (Wade

y col., 2003).

En otro estudio en el que se utilizó un modelo farmacoeconómico de

simulación flexible aplicando la pauta profiláctica de enoxaparina aprobada en

España (40 mg/24h s.c.) y los hábitos y costes de nuestro país se analizó a medio y

largo plazo las diferencias en las consecuencias clínicas y económicas de la

utilización de los diferentes productos. Se evaluó una cohorte teórica de 10.000

pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor a distintos horizontes temporales

(alta, 30 días, 90 días, 1 año y 5 años) y se obtuvo la incencia de eventos

trombóticos, después de ponderar por la frecuencia relativa de los distinots tipos de

cirugía ortopédica en la práctica clínica habitual en España, de acuerdo con los

datos del Ministerio de Sanidad y Consumo para 1999 (33% prótesis de cadera,

21% prótesis de rodilla y 46% fractura de cadera). A los 5 años, el tratamiento con

fondaparinux frente a enoxaparina en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica

venosa secundaria a cirugía ortopédica mayor reduce la incidencia de

tromboembolismo pulmonar y de muerte por tromboembolismo pulmonar en un

36


46%, de trombosis venosa profunda en un 33% y del síndrome postrombótico en

26%. Por otro lado, aumenta la incidencia de hemorragias mayores en un 6%. La

profilaxis con fondaparinux evitaría en promedio aproximadamente 33 muertes más

que enoxaparina, a un coste farmacológico adicional de 481.200 euros (sin restar

los ahorros por eventos evitados). El coste adicional por año de vida salvada es de

14.582 euros. El mayor coste farmacológico de fondaparinux incurrido durante la

profilaxis, es posteriormente compensado por los eventos evitados. Para las

intervenciones de prótesis de cadera se compensa después de un año, en las

intervenciones de prótesis de rodilla a los tres meses y en fractura de cadera a los

30 días (Health Outcomes Research Europe, 2002) (Slof y cols, ISPOR 6th

European Congress ,2003).

No hay disponible información sobre estudios farmacoeconómicos

prospectivos en los que se compare fondaparinux con enoxaparina u otra heparina

de bajo peso molecular.

2.- Precios comparativos

En la tabla 13 se indica el coste diario de un tratamiento con fondaparinux

comparado con enoxaparina (única heparina de bajo peso molecular utilizada como

comparador en los EC analizados).

Tabla 13. Coste diario de un tratamiento antitrombótico calculado con las dosis

iniciales establecidas en nuestro país.

Fármaco Especialidad (Laboratorio)

Dosis diaria total Envase. Precio (Euros). Coste (Euros)

tto/día 40 mg 40 mg jeringas 0.4 ml (env. 50 u) 2,59 Enoxaparina Clexane (Aventis Pharma)

Decipar (Italfarmaco) 60 mg* 40 mg amp 0.4 ml (env. 10u) 6,57 Fondaparinux Arixtra (Sanofi Synthelabo) 2,5 mg 2,5 mg jeringas 0.5 ml (env. 10 u) 14,15

*Pauta: 30 mg/12 horas sc. No existe la especialidad farmacéutica de enoxaparina 30 mg en jeringas precargadas. El coste del tratamiento por día se refiere al coste de 60 mg de enoxaparina de un envase de 40 mg sin desechar el sobrante.

Los precios considerados son los de especialidades de referencia de cada uno de los productos en el año 2002. De muchos de los productos existen especialidades genéricas que pueden tener precios inferiores a los aquí reseñados. Existen otras preparaciones de cada uno de los fármacos que pueden tener precios distintos. Precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.portalfarma.com/home.nsf

37


F) Conclusiones Fondaparinux reduce significativamente la incidencia de tromboembolismo venoso

(variable primaria de los EC incluidos en el presente informe) en fractura de cadera

en un 10,8% considerando el riesgo absoluto (56,4 % reducción del riesgo relativo)

comparado con enoxaparina 40 mg/24h s.c. (posología autorizada en España en la

profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa), en cirugía mayor de rodilla en

un 15,3% del riesgo absoluto (55,2 % reducción del riesgo relativo )comparado con

enoxaparina 30mg/12h s.c., y en sustitución total de cadera en un 5,2% del riesgo

absoluto (55,2 % reducción del riesgo relativo )comparado con enoxaparina

40mg/24h s.c. y en un 2,2% del riesgo absoluto (26,3 %reducción del riesgo relativo

)comparado con enoxaparina 30mg/12h s.c. (éste último sin significación

estadística). Un estudio reciente en fractura de cadera que compara la profilaxis

mantenida 4 semanas versus una única semana de fondaparinux muestra una

reducción estadísticamente significativa de las TVPs totales,proximales,distales y

síntomáticas con profilaxis mantenida. El análisis individual de los EC (excepto en el

PENTHIFRA) como en el combinado (Turpie y col., 2002a), la incidencia de

hemorragias mayores en el grupo tratado con fondaparinux es mayor, sin embargo

estas diferencias no son a expensas de las hemorragias clínicamente relevantes

sino del índice de sangrado igual o superior a 2. Se ha observado que la incidencia

de hemorragias mayores en los pacientes que reciben la primera dosis de

fondaparinux a partir de las 6 horas del cierre de la herida operatoria es similar a la

incidencia con enoxaparina (Turpie,G y cols.Arch Intern Med.,2002). El objetivo

último de la profilaxis del tromboembolismo es prevenir la morbilidad y mortalidad

asociada a la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. A pesar de los

resultados obtenidos de los cuatro EC aún no está suficientemente establecido si

fondaparinux reduce el riesgo de dicha mortalidad,(ya que la muestra necesaria

para ello es tan elevada que hasta ahora no se han llevado a cabo con ningún

antitrombótico ).Los datos de los EECC indican que cuando se utiliza el producto

respetando la pauta establecida en la Ficha Técnica no hay diferencias en el perfil

de eventos adversos. con enoxaparina,.No existen datos comparativos en cirugía

ortopédica con otras heparinas de bajo peso molecular u otras estrategias

antitrombóticas.

38


G) Referencias

Anon. Arixtra (fondaparinux sodium) injection. Application number 21-345: final printed labelling. Center for Drug Evaluation and Research,U.S.Food and Drug Administration. Web: http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2001/21-345_arixtra.htm (fecha de acceso: 28-5-2003). Última actualización: 7-12-2001.

Aventis Pharma SA. Clexane (R) (enoxaparina). Ficha técnica del producto. 2000. Aventis Pharma, SA.

Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR y Turpie AG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001; 345(18): 1305-10.

Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, Prins MH, Raskob G, van den Berg-Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O y Lensing AW. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003; 349(18): 1695-702.

Donat F, Duret JP, Santoni A, Cariou R, Necciari J, Magnani H y de Greef R. The pharmacokinetics of fondaparinux sodium in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 2002; 41 Suppl 2: 1-9.

Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR y Turpie AG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001a; 345(18): 1298-304.

Eriksson BI, Lassen MR y for the PENTasaccharide in HIp-FRActure Surgery Plus Investigators. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2003b; 163(11): 1337-42.

Faaij RA, Burggraaf J, Schoemaker RC, Van Amsterdam RG y Cohen AF. Absence of an interaction between the synthetic pentasaccharide fondaparinux and oral warfarin. Br J Clin Pharmacol 2002; 54(3): 304-8.

Garces K . Fondaparinux for post-operative venous thrombosis prophylaxis. Issues Emerg Health Technol 2002;(37): 1-4.

Health Outcomes Research Europe. Análisis de las consecuencias clínicas y económicas de fondaparinux (Arixtra (R)) vs. enoxaparina (Clexane (R)) en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa secundaria a cirugía mayor ortopédica. 2002.

Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI y Turpie AG. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet 2002; 359(9319): 1715-20.

39


Mant T, Fournie P, Ollier C, Donat F y Necciari J. Absence of interaction of fondaparinux sodium with digoxin in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 2002; 41 Suppl 2: 39-45.

Ollier C, Faaij RA, Santoni A, Duvauchelle T, van Haard PM, Schoemaker RC, Cohen AF, de Greef R y Burggraaf J. Absence of interaction of fondaparinux sodium with aspirin and piroxicam in healthy male volunteers. Clin Pharmacokinet 2002; 41 Suppl 2: 31-7.

Sanofi-Synthelabo SA. Arixtra (R) (fondaparinux). Ficha técnica del producto. 2002. Barcelona, Sanofi-Synthelabo, S.A.

Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI y Lassen MR. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med 2002a; 162(16): 1833-40.

Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI y Lassen MR. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial. Lancet 2002b; 359(9319): 1721-6.

Wade WE, Spruill WJ y Leslie RB. Cost analysis: fondaparinux versus preoperative and postoperative enoxaparin as venous thromboembolic event prophylaxis in elective hip arthroplasty. Am J Orthop 2003; 32(4): 201-5.

40

Medicamentos: Información y Evaluación de Novedades ... · Informe y Evaluación Ficha Técnica...

Documents

Transcript of Medicamentos: Información y Evaluación de Novedades ... · Informe y Evaluación Ficha Técnica...