MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

Tipos de Resistencia

• Natural o ADQUIRIDA.

• Recíproca o no recíproca.

• Cruzada homóloga o heteróloga.

Resistencia Clínica

• Conceptos: CMI, CMB y Categorías Clínicas.

• Ejemplo:– Agente causal: E. coli.– CMI de gentamicina: 4mg/l.– Categoría Clínica:

• ITU: SENSIBLE• Meningitis: RESISTENTE

Bases Genéticas de las Resistencias

• Mutación cromosómica:– Un escalón: rifampicina, ácido nalidíxico.– Múltiples escalones: quinolonas.

• Adquisición de material genético:– Transformación, transducción,

CONJUGACIÓN, TRANSPOSICIÓN e integrones.

Mecanismos bioquímicos de Resistencia

1. Disminución de la penetración.

2. Modificación enzimática.

3. Eliminación activa.

4. Modificación, protección o hiperpro-ducción de la diana.

5. Nuevas vías metabólicas.

1. DISMINUCIÓN PENETRACIÓN

3. ELIMINACIÓN ACTIVA

4. MODIFICACIÓN DIANA

2. MODIFICACIÓN ENZIMÁTICA

5. NUEVAS RUTAS METABÓLICAS

4. HIPERPRODUCCIÓN DIANAS

MECANISMOS DE RESISTENCIA

1. Disminución de la penetración

1.1. Pérdida de porinas o alteración estructural de las mismas.

BETA-LACTÁMICOS

Citoplasma

Membrana citoplasmática

Espacio periplásmico

Membrana externa

Peptidoglicano

PBP

1. Disminución de la penetración

1.2. Modificación del sistema de transporte:

Transportador específico (Fosfomicina y sistema de transporte de la glucosa-6P).

Transporte activo dependiente de energía (aminoglucósidos).

2. Modificación enzimática

2.1. Beta-lactamasas: BETALACTÁMICOS

Cromosómicas o plasmídicas. Constitutivas o inducibles. Penicilinasas , cefalosporinasas,

carbapenemasas.

2.2. Enzimas modificadoras de amino-glucósidos: Acetiltransferasas Adeniltransferasas Fosfotransferasas.

2.3. Enzimas inactivantes de macrólidos o lincosamidas.

2.4. Acetilasa de quinolonas.

2. Modificación enzimática

Membrana externa

Antimicrobiano

AntimicrobianoAntimicrobianoAntimicrobiano

AntimicrobianoAntimicrobiano

Antimicrobiano Antimicrobiano

Membrana citoplásmica

Staphylococcusaureus

Escherichiacoli

Pseudomonasaeruginosa

Lactobacilluslactis

BOMBAS DE EXPULSIÓN

3. Eliminación activa

Tetraciclinas, macrólidos y quinolonas

4.1. Modificaciones de la diana:

• Proteinas ribosómicas (aminoglucósidos, tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos y lincosamidas)

• Enzimas esenciales modificadas:− PBPs (beta-lactámicos) − ADN girasa (quinolonas)− Enzimas de la ruta del ácido fólico

(sulfamidas, trimetoprim)

4. Modificación, protección o hiperproducción de la diana

PORINA

PBPs R a ampicilina en Enterococcus

4. Modificación, protección o hiperproducción de la diana

4.3. Hiperproducción de la diana:

4.2. Protección de la diana:

Proteinas Qnr y girasa (quinolonas)

Acido p-aminobenzoico + Pteridina Dihidropteroato

sintetasa

Acido dihidropteroico

Dihidrofolato sintetasa

Ácido fólico Dihidrofolato

reductasa

ÁCIDO FOLÍNICO

SULFAMIDAS

TRIMETOPRIM

METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO

Aminoácidos. Bases púricas y pirimidínicas

R a sulfamidas

R a trimetoprim

Relación entre mecanismos de acción y resistencia a antimicrobianos

1. Betalactámicos

2. Quinolonas

3. Macrólidos

BetalactámicosMecanismo de acción:

Elongación del peptidoglicano (PBPs)

Mecanismos de resistencia1. Inactivación enzimática: betalactamasas

2. Alteración de la permeabilidad

Porinas (OprD y P. aeruginosa)

3. Modificación de la diana

Alteración de la PBP (SARM y PBP2)

4. Hiperproducción de la diana

PBP : Enterococcus faecium y ampicilina

QuinolonasMecanismo de acción:

Inhibidores de la ADN girasa

Mecanismos de resistencia1. Modificación enzimática

Acetiltransferasa (Enterobacterias)

2. Modificaciones de la dianaMutaciones secuenciales cromosómicas

3. Eliminación activaBombas de expulsión

4. Protección de la dianaProteínas Qnr (Enterobacterias)

MacrólidosMecanismo de acción:

Inhibidores de la síntesis proteíca:

Unión al ARNr 23S de la subunidad 50S.

Inhiben la elongación (translocación)

Mecanismos de resistencia1. Modificación enzimática

Enzimas inactivantes de macrólidos

2. Eliminación activaBombas de expulsión

3. Modificación de la dianaMetilación del ARNr