Mecanismo de accion_delos_inmunosupresores

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Dr. Carlos Augusto Azañero Inope


MECANISMO DE ACCION DE MECANISMO DE ACCION DE

LOS INMUNOSUPRESORESLOS INMUNOSUPRESORES

Dr. Carlos Azañero Inope Dr. Carlos Augusto Azañero Inope


En la actualidad la prevenciEn la actualidad la prevencióón del rechazo, anulando con n del rechazo, anulando con tratamiento inmunosupresor (IMSP) la respuesta inmune tratamiento inmunosupresor (IMSP) la respuesta inmune

del hudel huéésped contra el injerto, sped contra el injerto, no debe ser el no debe ser el úúnico nico objetivo en el trasplante de objetivo en el trasplante de óórganosrganos sino que tambisino que tambiéén se n se tratara de reducir al mtratara de reducir al míínimo los efectos secundarios de nimo los efectos secundarios de estas drogas (estas drogas (nefrotoxicidadnefrotoxicidad, hiperlipemia, diabetes, , hiperlipemia, diabetes,

depresidepresióón medular, etc.) y las complicaciones derivadas n medular, etc.) y las complicaciones derivadas del estado de inmunodeficiencia que se produce.del estado de inmunodeficiencia que se produce.



Mecanismo de acciMecanismo de accióón de los n de los

inmunosupresoresinmunosupresores

Toxicidad por Toxicidad por inmunodeficiencia inmunodeficiencia

(IMDF):(IMDF):

Toxicidad no inmuneToxicidad no inmune InmunosupresiInmunosupresióónn



1. Toxicidad por inmunodeficiencia 1. Toxicidad por inmunodeficiencia

Directamente relacionada con el Directamente relacionada con el

grado (intensidad y duracigrado (intensidad y duracióón) de n) de

anulacianulacióón de la funcin de la funcióón inmune que n inmune que

producen. producen.

Favorece la presencia de Favorece la presencia de

infecciones oportunistas infecciones oportunistas

caractercaracteríísticas, neoplasias y sticas, neoplasias y

enfermedad enfermedad linfoproliferativalinfoproliferativa

Se evita en parte utilizando Se evita en parte utilizando IMSPsIMSPs mmáás selectivos, limitando la intensidad s selectivos, limitando la intensidad y duraciy duracióón de la IMSP o combinando varios n de la IMSP o combinando varios IMSPsIMSPs a dosis bajas.a dosis bajas.



2. Toxicidad no inmune2. Toxicidad no inmune

DaDañño colateral producido por los o colateral producido por los IMSPsIMSPs sobre sobre óórganos y tejidos (p. rganos y tejidos (p. Ej., mEj., méédula dula óósea o risea o riñóñón). n).

Es inherente a la acciEs inherente a la accióón de n de algunos algunos IMSPsIMSPs..



3. 3. InmunosupresiInmunosupresióónn

El objetivo prioritario en el El objetivo prioritario en el periodo inicial posperiodo inicial pos--trasplante trasplante es anular la respuesta inmune es anular la respuesta inmune frente a los antfrente a los antíígenos del genos del óórgano trasplantadorgano trasplantado..






DepleciDeplecióón de linfocitos:n de linfocitos:

La depleciLa deplecióón de linfocitos seguida de su restauracin de linfocitos seguida de su restauracióón en presencia n en presencia de antde antíígenos extragenos extrañños, favorece la "no respuesta" a los antos, favorece la "no respuesta" a los antíígenos genos encontrados durante la fase de recuperaciencontrados durante la fase de recuperacióón.n.

No esta claro que grado de capacidad funcional inmune se recuperNo esta claro que grado de capacidad funcional inmune se recupera al a al final; sobre todo en personas mayores quizfinal; sobre todo en personas mayores quizáás se restaure de forma s se restaure de forma incompleta.incompleta. Dr. Carlos Augusto Azañero Inope


DaDañño estructural del tejido linfoide:o estructural del tejido linfoide: se ha sugerido que la se ha sugerido que la integridad de la estructura del tejido linfoide es fundamental pintegridad de la estructura del tejido linfoide es fundamental para ara la competencia inmune. Las ratas que pierden sus nla competencia inmune. Las ratas que pierden sus nóódulos dulos linfoides, alinfoides, aúún manteniendo las cn manteniendo las céélulas T intactas, no rechazan el lulas T intactas, no rechazan el trasplante, lo ignoran.trasplante, lo ignoran.



Secuestro o alteraciSecuestro o alteracióón del trn del trááfico fico de leucocitos: de leucocitos:

La cLa céélula presentadora del lula presentadora del antantíígeno y los linfocitos para geno y los linfocitos para activar la respuesta inmune y activar la respuesta inmune y disparar el rechazo, se mueven disparar el rechazo, se mueven desde los tejidos linfoides hacia lo desde los tejidos linfoides hacia lo "extra"extrañño". o".

Este "trEste "trááficofico““ de linfocitos es una de linfocitos es una precondiciprecondicióón de la respuestan de la respuestainmune normal y su manipulaciinmune normal y su manipulacióón n es una forma muy atractiva de es una forma muy atractiva de controlar la respuesta inmune.controlar la respuesta inmune.



AlteraciAlteracióón de la funcin de la funcióón de n de los linfocitos:los linfocitos: principal principal mecanismo de accimecanismo de accióón de la n de la mayor parte de los mayor parte de los IMSPsIMSPsactuales.actuales.



El lugar en el que actEl lugar en el que actúúan sobre la funcian sobre la funcióón de los linfocitos es:n de los linfocitos es:

• Bloqueo de CD3 y su papel en la transducciBloqueo de CD3 y su papel en la transduccióón de la sen de la seññalal ((antianti--CD3),CD3),• Bloqueo de la Bloqueo de la calcineurinacalcineurina ((TacrolimusTacrolimus y Ciclosporina),y Ciclosporina),• Alterando la transcripciAlterando la transcripcióón de las n de las citoquinascitoquinas ((GlucocorticoidesGlucocorticoides),),• Bloqueo del receptor de ILBloqueo del receptor de IL--2 de la c2 de la céélula Tlula T ((antianti--CD25),CD25),• Bloqueando la acciBloqueando la accióón de la n de la quinasaquinasa TORTOR [[TargetTarget ofof RapamicinaRapamicina]]((RapamicinaRapamicina))• Bloqueando la sBloqueando la sííntesis de novo de las purinas ntesis de novo de las purinas ((MicofenolatoMicofenolato mofetilmofetil).).



Origen y clasificaciOrigen y clasificacióón de las n de las

drogas inmunosupresorasdrogas inmunosupresoras






1.1. Tratamientos fTratamientos fíísicos:sicos:

a) a) PlasmafPlasmafééresisresis y y leucofleucofééresisresis..b) Irradiacib) Irradiacióón, irradiacin, irradiacióón total n total

linfoide, irradiacilinfoide, irradiacióón ultravioleta.n ultravioleta.c) Drenaje del conducto torc) Drenaje del conducto toráácico.cico.d) d) TimectomTimectomííaa y y esplenectomesplenectomííaa..e) Transfusie) Transfusióón de sangre.n de sangre.



2. Tratamientos farmacol2. Tratamientos farmacolóógicos:gicos:

A. A. Drogas de "pequeDrogas de "pequeñña mola moléécula" (DPM):cula" (DPM):

•• GlucocorticosteroidesGlucocorticosteroides..

•• Drogas que se unen a las Drogas que se unen a las inmunofilinasinmunofilinas::

-- Inhibidores de la Inhibidores de la CalcineurinaCalcineurina (ICN):(ICN): Ciclosporina y Ciclosporina y TacrolimusTacrolimus..

•• Diana para los inhibidores de la Diana para los inhibidores de la RapamicinaRapamicina (TOR): (TOR): SirolimusSirolimus y RAD.y RAD.

•• Inhibidores de la sInhibidores de la sííntesis de novo del nuclentesis de novo del nucleóótidos:tidos:

-- SSííntesis de las Purinas: Inhibidores de la ntesis de las Purinas: Inhibidores de la inosininosin--monofosfatomonofosfato--deshidrogenasa (IMPDH):deshidrogenasa (IMPDH):

- ÁÁcido cido MicofenMicofenóólicolico..-- MofetilMofetil MicofenolatoMicofenolato y ERLB.y ERLB.-- MizoribineMizoribine (solo en Jap(solo en Japóón).n).

-- SSííntesis de Pirimidina:ntesis de Pirimidina: Inhibidores de la (DHODH):Inhibidores de la (DHODH): BrequinarBrequinar.-- Familia de las Familia de las malonotrilamidasmalonotrilamidas:: LeflunomidaLeflunomida y derivados:y derivados:

FK778, FK779.FK778, FK779.



•• Antimetabolitos:Antimetabolitos:

- AzatioprinaAzatioprina..-- CiclofosfamidaCiclofosfamida..-- DeoxyaspergualinaDeoxyaspergualina y sus derivadosy sus derivados.

•• Sobre la ubicaciSobre la ubicacióón de los linfocitos?:n de los linfocitos?: FTY720.FTY720.



B. B. Drogas basadas en proteDrogas basadas en proteíínas:nas:

-- Anticuerpos contra proteAnticuerpos contra proteíínas inmunes:nas inmunes: ALG ALG policlonalpoliclonal..-- Anticuerpos monoclonales de ratAnticuerpos monoclonales de ratóón:n: Anticuerpos Anticuerpos

monoclonales humanizados y quimmonoclonales humanizados y quimééricos de ratricos de ratóón.n.-- ProteProteíínas de fusinas de fusióón:n: Ej., Ej., InmunotoxinaInmunotoxina antianti--CD3CD3..-- LigandosLigandos solubilizadossolubilizados:: Ej., Ligando soluble de la Ej., Ligando soluble de la

selectinaselectina--P, P, CLTLAIgCLTLAIg..-- Receptores Receptores solubilizadossolubilizados:: Receptor del IFNReceptor del IFN--gamma.gamma.-- PeptidosPeptidos I.VigI.Vig..-- OligonucleotidosOligonucleotidos:: OligonucleOligonucleóótidostidos antisenseantisense contra contra

ICAMICAM--1.1.



CICLOSPORINACICLOSPORINA

Procede de un Procede de un endecapendecapééptidoptido

ccííclico clico lipoflipofíílicolico extraextraíído del do del

hongo hongo TolypocladiumTolypocladium

inflatuminflatum GamsGams..



Estructura Molecular de la Ciclosporina A. Estructura Molecular de la Ciclosporina A.






La ciclosporina (CSA) basa La ciclosporina (CSA) basa

su efecto de accisu efecto de accióón n

inmunosupresora, primero, inmunosupresora, primero,

en la unien la unióón a un receptor de n a un receptor de

la la inmunofilinainmunofilina intracelular intracelular

[[ciclofilina(CpNciclofilina(CpN)])]

MECANISMO DE ACCION DE MECANISMO DE ACCION DE

LA CICLOSPORINA (LA CICLOSPORINA (CsACsA) Y ) Y

TACROLIMUS (TAC)TACROLIMUS (TAC)



El complejo ciclosporina El complejo ciclosporina --

ciclofilinaciclofilina inhibe la actividad inhibe la actividad

fosfatasa de la fosfatasa de la calcineurinacalcineurina

((CaNCaN) que normalmente ) que normalmente

promueve la migracipromueve la migracióón del n del

NFNF--AT (AT (nuclear factor nuclear factor ofofactivatedactivated T T cellscells) del ) del

citoplasma al ncitoplasma al núúcleo, donde cleo, donde

activaractivaríía la trascripcia la trascripcióón del n del

gen de la gen de la interleucinainterleucina--2 2 . De . De

este modo, la ciclosporina este modo, la ciclosporina

actuaractuaríía bloqueando el paso a bloqueando el paso

de la fase G 0 a G 1 del ciclo de la fase G 0 a G 1 del ciclo

celularcelular..

MECANISMO DE ACCION MECANISMO DE ACCION

DE LA CICLOSPORINA y DE LA CICLOSPORINA y

TACROLIMUSTACROLIMUS



FarmacocinFarmacocinéética. tica.

La biodisponibilidad de la forma La biodisponibilidad de la forma

oral es muy variable debido a su oral es muy variable debido a su

escasa solubilidad en agua. escasa solubilidad en agua.

Para contrarrestar este efecto, la Para contrarrestar este efecto, la

composicicomposicióón de la solucin de la solucióón n

clcláásica consiste en sica consiste en microgotasmicrogotas de de

aceite que contienen la mayor aceite que contienen la mayor

parte del fparte del fáármaco en disolucirmaco en disolucióón.n.

CICLOSPORINA Y TACROLIMUSCICLOSPORINA Y TACROLIMUS



FarmacocinFarmacocinéética. tica.

Para su digestiPara su digestióón es n es

imprescindible la presencia imprescindible la presencia

de bilis.de bilis.




EFECTOS SECUNDARIOSEFECTOS SECUNDARIOS

nefrotoxicidadnefrotoxicidad

hipertensihipertensióónn hiperlipemiahiperlipemia

neurotoxicidadneurotoxicidad

diabetesdiabetes

hirsutismohirsutismo

alopeciaalopecia

hiperplasia gingivalhiperplasia gingival




Crecimiento gingival por el uso de ciclosporina A y Crecimiento gingival por el uso de ciclosporina A y nifedipinonifedipino en en un paciente con transplante renalun paciente con transplante renal

http://http://bvs.sld.cubvs.sld.cu/revistas/mil/vol37_2_08/mil09208.htm/revistas/mil/vol37_2_08/mil09208.htm






Se liga a la Se liga a la inmunofilinasinmunofilinasFKBPFKBP--12 (FK 12 (FK bindingbinding proteinprotein--12) a trav12) a travéés de la misma s de la misma proteproteíína intracelular, la na intracelular, la FK506 12FK506 12--kDakDa

SIROLIMUS (SIROLIMUS (RapamicinaRapamicina, , RapamuneRapamune))

MECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION



SirolimusSirolimus inhibe la funciinhibe la funcióón de la n de la proteproteíína TOR (na TOR (TargetTarget ofof rapamicinarapamicina) ) con lo que bloquea la proliferacicon lo que bloquea la proliferacióón n celular dependiente de celular dependiente de citoquinascitoquinas, , como la ILcomo la IL--2, y la activaci2, y la activacióón de las n de las ccéélulas Tlulas T




Detiene la proliferaciDetiene la proliferacióón n celular en la fase G1celular en la fase G1--S S del ciclo. del ciclo.



Los ensayos en fase III han demostrado que sirolimus reduce el número de rechazos agudos confirmados por biopsia, proporcionando tasas de SV de paciente e injerto al año comparables a AZA ó placebo.



Ante la Ante la nefrotoxicidadnefrotoxicidad de los de los ICN (inhibidores de la ICN (inhibidores de la CalcineurinaCalcineurina : Ciclosporina y : Ciclosporina y TacrolimusTacrolimus) se ha probado a ) se ha probado a cambiar a pacientes tratados cambiar a pacientes tratados con con CsACsA óó TAC, con TAC, con nefrotoxicidadnefrotoxicidad comprobada por comprobada por biopsia, a un rbiopsia, a un réégimen basado gimen basado en en SirolimusSirolimus..




SirolimusSirolimus y y CsACsA tienen una tienen una acciaccióón sinn sinéérgica pero su rgica pero su combinacicombinacióón (al compartir la n (al compartir la vvíía del citocromo P450 para su a del citocromo P450 para su biotransformacibiotransformacióón) produce un n) produce un aumento de la toxicidad noaumento de la toxicidad no--inmune: inmune: disfuncidisfuncióón renal, n renal, hipercolesterolemia y, con hipercolesterolemia y, con frecuencia, trombocitopenia, frecuencia, trombocitopenia, leucopenia y anemialeucopenia y anemia..





Mecanismo de AcciMecanismo de Accióón:n: tambitambiéén n conocido como RAD (40conocido como RAD (40--00--[2[2--hidroxietilhidroxietil] ] rapamicinarapamicina), an), anáálogo logo de de rapaminarapamina, pertenece a una , pertenece a una segunda generacisegunda generacióón de n de inhibidores de TOR. Es un inhibidores de TOR. Es un macrmacróólido con potente accilido con potente accióón n inmunosupresora y inmunosupresora y antiproliferativa.antiproliferativa.

EVEROLIMUS (RAD)EVEROLIMUS (RAD)



El El everolimuseverolimus inhibe el inhibe el quinasaquinasap70S6p70S6 (involucrada en las se(involucrada en las seññales ales para la proliferacipara la proliferacióón celular) y n celular) y detiene el ciclo celular en la fase detiene el ciclo celular en la fase G1G1--S.S.

EVEROLIMUS (RAD)EVEROLIMUS (RAD)

FarmacocinFarmacocinéética: tica: everolimuseverolimus tiene tiene un pico de concentraciun pico de concentracióón mn mááxima xima ((CmaxCmax) a las 2 horas, proporcional ) a las 2 horas, proporcional a la dosis.a la dosis.



MICOFENOLATO MOFETIL MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, CELLCEPT(MMF, CELLCEPT®®))

Mecanismo de acciMecanismo de accióón:n: potente potente antimetabolito que inhibe de antimetabolito que inhibe de forma reversible la enzima forma reversible la enzima inosininosin--monofosfatomonofosfato--dehidrogenasadehidrogenasa (IMPDH), (IMPDH), fundamental para la sfundamental para la sííntesis de ntesis de novo de las purinas. novo de las purinas.

MICOFENOLATO MOFETILMICOFENOLATO MOFETIL





MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, MICOFENOLATO MOFETIL (MMF, CELLCEPTCELLCEPT®®))

La IMPDH regula los nucleLa IMPDH regula los nucleóótidos de tidos de purina en los linfocitos; su inhibicipurina en los linfocitos; su inhibicióón n crea un exceso relativo de adenina y crea un exceso relativo de adenina y un dun dééficit relativo de nucleficit relativo de nucleóótidos de tidos de guanina que inhiben el ciclo celular.guanina que inhiben el ciclo celular.

Para mejorar la biodisponibilidad oral, Para mejorar la biodisponibilidad oral, su metabolito activo el su metabolito activo el áácido cido micofenmicofenóólicolico (AMF) se combina con el (AMF) se combina con el mofetilmofetil. Su efecto adverso m. Su efecto adverso máás s frecuente es sobre el intestino e frecuente es sobre el intestino e incluye: nauseas, dispepsia y vincluye: nauseas, dispepsia y vóómitos. mitos. En la prevenciEn la prevencióón del rechazo agudo es n del rechazo agudo es mmáás eficaz que la AZA.s eficaz que la AZA.








El El MPAMPA es un potente inhibidor es un potente inhibidor reversible, selectivo y no competitivo reversible, selectivo y no competitivo de la enzima de la enzima inosinmonofosfatoinosinmonofosfatodeshidrogenasa (IMPDH). deshidrogenasa (IMPDH).

Esta enzima juega un papel Esta enzima juega un papel fundamental en la sfundamental en la sííntesis de novo ntesis de novo de los de los purinpurin--nuclenucleóótidos (GTP y tidos (GTP y dGTPdGTP), de la que depende ), de la que depende especespecííficamente la proliferacificamente la proliferacióón de n de los linfocitos T y B implicados en la los linfocitos T y B implicados en la respuesta inmunolrespuesta inmunolóógica del rechazo gica del rechazo en los trasplantes de en los trasplantes de óórganos.rganos.

MICOFENOLATO MOFETILMICOFENOLATO MOFETIL



El MPA se metaboliza El MPA se metaboliza principalmente a nivel hepprincipalmente a nivel hepáático tico por accipor accióón de la n de la glucuronilglucuroniltransferasa, (tambitransferasa, (tambiéén presente en n presente en el tracto gastrointestinal y el tracto gastrointestinal y posiblemente en otos tejidos posiblemente en otos tejidos como el renal) dando lugar a como el renal) dando lugar a diversos metabolitos: el diversos metabolitos: el mayoritario e inactivo es el mayoritario e inactivo es el glucurglucuróónidonido fenfenóólico del MPA (7lico del MPA (7--O MPAG), y los minoritarios O MPAG), y los minoritarios acylacylglucurglucuróónidonido ((AcAc--MPAG o MMPAG o M--2)2)




El aclaramiento plasmEl aclaramiento plasmáático es de 200 tico es de 200 ml/ml/minmin (12l/h), y la semivida de (12l/h), y la semivida de eliminacieliminacióón del MPA es de unas 16h. n del MPA es de unas 16h.

Como consecuencia de esta Como consecuencia de esta recirculacirecirculacióón o ciclo n o ciclo enterohepenterohepááticotico, , se puede observar una segunda se puede observar una segunda concentraciconcentracióón mn mááxima, en la mayorxima, en la mayoríía a de las situaciones clde las situaciones clíínicas nicas significativamente inferior a la significativamente inferior a la primera, entre las 6 y 12 horas primera, entre las 6 y 12 horas despudespuéés de la administracis de la administracióón del n del MMFMMF.




En cuanto al reparto de las En cuanto al reparto de las tomas, se recomienda dividir la tomas, se recomienda dividir la dosis total en dos tomas dosis total en dos tomas diarias, a fin de atenuar las diarias, a fin de atenuar las fluctuaciones en las fluctuaciones en las concentraciones plasmconcentraciones plasmááticas ticas del fdel fáármacormaco.




SSííntesis de pirimidina: Inhibidores de ntesis de pirimidina: Inhibidores de

la DHODHla DHODH

FAMILIA MALONOTRILAMIDAS: FAMILIA MALONOTRILAMIDAS: LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS LEFLUNOMIDA Y DERIVADOS

(FK778, FK779)(FK778, FK779)

Son agentes antiproliferativos Son agentes antiproliferativos que inhiben la sque inhiben la sííntesis de la ntesis de la deshidrogenasa del deshidrogenasa del áácicocicodihidrodihidro--ororóóticotico (DHODH) (DHODH) (tercera etapa de la s(tercera etapa de la sííntesis de ntesis de novo de las pirimidinas).novo de las pirimidinas).






Estructura Molecular de la Estructura Molecular de la LEFLUNOMIDALEFLUNOMIDA. .




la DHODHla DHODH


(FK778, FK779)(FK778, FK779)

Es una Es una prodrogaprodroga que al abrirse el que al abrirse el anillo imidazol se convierte enanillo imidazol se convierte enA77 1726 que es su metabolito A77 1726 que es su metabolito activo mactivo máás importante. Parece s importante. Parece tener una doble funcitener una doble funcióón n inhibidora: a altas dosis bloquea inhibidora: a altas dosis bloquea la la tirosintirosin quinasaquinasa p56 y MEK, p56 y MEK, interrumpiendo la generaciinterrumpiendo la generacióón de n de NFNF--kBkB; a concentraciones bajas ; a concentraciones bajas interrumpe el DHODH, acciinterrumpe el DHODH, accióón quen quese puede se puede contrarestarcontrarestar con la con la adiciadicióón de uridina.n de uridina.




la DHODHla DHODH


(FK778, FK779)(FK778, FK779)

Sus efectos tSus efectos tóóxicos xicos secundarios msecundarios máás importantes s importantes son: anemia, diarrea y son: anemia, diarrea y toxicidad sobre intestino toxicidad sobre intestino delgado e hdelgado e híígado.gado.



DaclizumabDaclizumab:: moAbmoAb "Humanizado" "Humanizado" (transferencia solo de un (transferencia solo de un determinante de la regideterminante de la regióón n complementaria de un anticuerpo complementaria de un anticuerpo de ratde ratóón).n).

Tiene una vida media de 20 dTiene una vida media de 20 díías y as y la saturacila saturacióón de ILn de IL--2R se 2R se consigue a concentraciones de consigue a concentraciones de 0.5 0.5 mcgmcg/ml. /ml.

Baja afinidad para la cadena Baja afinidad para la cadena ligera ILligera IL--2R comparado con el 2R comparado con el moAbmoAb de origen de origen murinomurino..

Drogas basadas en proteDrogas basadas en proteíínasnas



BasiliximabBasiliximab: : moAbmoAb "Quim"Quimééricorico““(transferencia de toda la regi(transferencia de toda la regióón n variable del anticuerpo monoclonal variable del anticuerpo monoclonal de ratde ratóón).n).

Tiene una vida media de 7 dTiene una vida media de 7 díías y as y mantiene la saturacimantiene la saturacióón de ILn de IL--2R a 2R a concentraciones bajas de 0.2 concentraciones bajas de 0.2 mcgmcg/ml . /ml .

Afinidad conservada para la Afinidad conservada para la cadena ligera de ILcadena ligera de IL--2R.2R.

Drogas basadas en proteDrogas basadas en proteíínasnas








Es paradEs paradóójico y preocupa que los jico y preocupa que los IMSPsIMSPs a corto a corto plazo mejoren drplazo mejoren dráásticamente la evolucisticamente la evolucióón y sin n y sin embargo, a la larga comprometan la evoluciembargo, a la larga comprometan la evolucióón n del paciente y del injerto mediante mecanismos del paciente y del injerto mediante mecanismos

ttóóxicos inmunes y no inmunes.xicos inmunes y no inmunes.











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