Max B. Kelz , George A. Mashour , Ted G. Abel y Mervyn ...

1 Sueño, memoria y consciencia

Max B. Kelz , George A. Mashour , Ted G. Abel y Mervyn Maze

Puntos clave

3

1. El sueño es un proceso activo que se genera en el encéfalo.

2. Estructuras del tronco encefálico, el diencéfalo y el prosencéfalo basal controlan el ciclo de sueño y vigilia, y son moduladas directamente por los anestésicos generales.

3. El sueño y la anestesia son estados similares con rasgos diferentes, y cada uno de ellos satisface características neurobiológicas del otro.

4. Diferentes funciones de la memoria se generan en diferentes estructuras neurales.

5. Estructuras del sistema límbico, como el hipocampo y la amígdala, son críticas para la memoria, y participan en la amnesia inducida por los anestésicos.

6. Aunque las estructuras del tronco encefálico, el diencéfalo y el prosencéfalo basal generan la vigilia, se piensa que el contenido de la consciencia se genera en la corteza.

7. Se piensa que múltiples correlatos neurales de la consciencia son las dianas de los anestésicos generales.

8. La consciencia y el posterior recuerdo explícito de los episodios intraoperatorios (conocido como «consciencia durante la anestesia general») se producen en 1 a 2 casos por cada 1.000.

9. La monitorización de la profundidad de la anestesia ha evolucionado hasta métodos electroencefalográfi cos, aunque sigue habiendo limitaciones.

© 2010. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

A los 10 años de la demostración pública que hizo Morton de la anestesia general, ya se utilizaban el éter, el óxido nitroso y el cloro-formo de forma generalizada. La existencia de tres fármacos con estructuras químicas diferentes llevó a Claude Bernard en 1875 a especular que el estado de anestesia general se debe originar por un mecanismo de acción común. Aunque décadas de investigación han demostrado múltiples dianas moleculares sin superposición para los anestésicos individuales (v. caps. 10 y 16 ), lo cual parece refutar la hipótesis de Bernard, desde una perspectiva de sistemas sigue siendo posible una teoría de red unitaria de la acción de los anestésicos.

Tradicionalmente, el estado de anestesia general se divide en varias consecuencias conductuales, como amnesia, hipnosis (defi nida como ausencia de conciencia perceptiva a estímulos no perjudiciales), analgesia, inmovilidad y atenuación de los refl ejos autónomos. Estas consecuencias se producen por interacciones específi cas de los anes-tésicos generales sobre locus neuronales discretos. Aunque los anesté-sicos volátiles son los que más cerca están de ser completos y, por tanto, capaces de producir todos esos componentes del estado anes-tésico, la mayoría de los anestésicos no satisface todos los criterios.

Sin embargo, diversos anestésicos que actúan en distintos receptores diana podrían producir adaptaciones neurofi siológicas comunes en circuitos importantes que culminarían en las consecuen-cias conductuales que se reconocen como anestesia general. En este capítulo se van a considerar dos consecuencias diferentes de los anes-tésicos, la hipnosis y la amnesia. Utilizando el sueño como paradigma para comprender la neurociencia del control del estado de activación del sistema, la primera sección explora las transiciones entre estados conductuales, así como los efectos de los anestésicos sobre estos cir-

cuitos. La segunda sección describe la neurofi siología y la neurobio-logía de la formación de la memoria y concluye con un comentario sobre su modulación por los anestésicos. Finalmente, en la última sección abordamos la nueva ciencia de la consciencia y comentamos cómo los anestésicos alteran reversiblemente su expresión.

Sistemas neuronales que regulan los estados de activación

Una regulación exquisita del estado de activación confi ere una ventaja para la supervivencia. Los predadores que se duermen durante la caza pueden morir de hambre, mientras que una presa a la que se atrapa durmiendo en momentos inoportunos sufre un destino igualmente adverso. Por tanto, la necesidad de regular el estado de activación parece evidente para todos. Sin embargo, la necesidad de dormir, en primer lugar, sigue siendo misteriosa. Una pérdida prolongada de sueño da lugar a una alteración de la ter-morregulación, el metabolismo y la función inmunitaria y, fi nal-mente, a la muerte 1 . A la vista del tremendo coste del sueño en términos de oportunidad (tiempo que de otro modo se podría pasar buscando alimentos o refugio o procreando), se puede suponer que ofrece alguna ventaja selectiva en un sentido evolu-tivo, aunque todavía poco clara 2 .

Hipótesis recientes sobre los efectos benefi ciosos del sueño incluyen la restauración de la homeostasis neuronal esencial para la

C0005.indd 3C0005.indd 3 9/7/10 11:41:14 AM9/7/10 11:41:14 AM

4 Fisiología y anestesiaI

función sináptica, la consolidación de los recuerdos y el inicio y la expresión de la plasticidad neuronal (que se revisa en otros textos 3-5 ).

Sea cual sea su verdadera función, la evolución ha ejercido una presión selectiva sobre los organismos para que duerman ( tabla 1-1 ). La conservación molecular, neuronal y conductual del sueño implica que también se asociaba a una ventaja para la super-vivencia en los mamíferos ancestrales. Por tanto, no debería ser sorprendente que los fundamentos neuronales del control de la activación se hallen en estructuras subcorticales profundas en el tronco encefálico, el tálamo y el hipotálamo, en regiones en las que están conservados en todo el reino animal.

Teorías activas y pasivas del sueño

Frederic Bremer (1892-1982) fue quien hizo el descubrimiento en el que se basa la neurobiología del control del estado de activación. En 1935 Bremer demostró que la sección del bulbo raquídeo caudal, aunque producía parálisis que precisaba ventilación mecánica, también hacía que el animal permaneciera alerta, con ciclos de sueño-vigilia normales. Por el contrario, la sección a través del mesencéfalo, inme-diatamente caudal al núcleo del tercer par craneal, hacía que un animal respirara espontáneamente pero estuviera arreactivo y tuviera un patrón de sueño continuo en el electroencefalograma (EEG) ( fi g. 1-1 ). El descubrimiento de Bremer constituyó la base de la teoría pasiva del sueño. Sin embargo, las nociones pasivas del sueño son anteriores a Bremer. Las raíces de esta idea aparecen en los escritos que nos han llegado del fi lósofo griego del siglo vi a.C. Alcmeón, y ya las conocía Aristóteles, quien las explicó en su tratado De Somno et Vigilia («Sobre el sueño y la vigilia»). Los datos experimentales de Bremer dieron credibilidad a la antigua idea griega de que el sueño está producido por el aislamiento del encéfalo en relación con el resto del cuerpo. Bremer planteó la hipótesis de que el sueño se produce siempre que el encéfalo queda privado de sus aferencias sensitivas tónicas. Desde esta perspectiva pasiva, el sueño no era nada más que un estado por defecto producido por la fi nalización del estado activo, la vigilia. Un alumno de Bremer, Giuseppe Moruzzi (1910-1986), reforzó la hipótesis de su

mentor en colaboración con el fi siólogo Horace Magoun (1907-1991). Utilizando estimulación eléctrica de la formación reticular del tronco encefálico (que está entre los puntos de lesión en el mesencéfalo y el bulbo raquídeo caudal de Bremer), Moruzzi y Magoun estimularon la vigilia a la vez que suprimían el sueño, y con ello hicieron la primera descripción del sistema activador reticular ascendente 6 . Juntos, también estrecharon la ventana para inducir un estado persistente de sueño,

Tabla 1-1 Filogenia del sueño: horas transcurridas en cada uno de los estados de activación

Especie Vigilia NREM REM

Ser humano 16 6 2

Papión de Guinea 14,5 8,5 1

Oveja 18,1 5,3 0,6

Caballo 20,5 2,5 0,5

Jirafa 19,5 4 0,5

Delfín mular 14 9,8 < 0,2

Ornitorrinco 10 6 8

Comadreja colorada 6 11,4 6,6

Ardilla 9,5 8,5 6

Gato 11 10 3

Erizo común 13,9 6,6 3,5

Murciélago moreno 4,3 15,8 3,9

Armadillo 7 14 3

Rata 11 10,5 2,5

NREM, no movimientos oculares rápidos; REM, movimientos oculares rápidos. Datos tomados de McGinty DJ, Sterman MB: Sleep suppression after basal forebrain lesions in the cat. Science 160:1253, 1968; y Siegel JM: The REM sleep-memory consolidation hypothesis . Science 294:1058, 2001.

A B

Figura 1-1 La sección del tronco encefálico puede alterar radicalmente el estado de activación. A, Preparación de cerebro aislado (cerveau isolé) de gato de Bremer, en la que la sección a nivel del tubérculo cuadrigémino impide que las señales activadoras procedentes del tronco encefálico y del hipotálamo lleguen al prosencéfalo, produciendo así un estado de coma profundo. B, Esto contrasta con la preparación de encéfalo aislado (encéphale isolé) de gato, en la que la sección a través del bulbo raquídeo caudal interrumpe la ventilación espontánea pero deja intacto el control del estado de activación. (Modifi cada de Steriade M, Constantinescu E, Apostol V: Correlations between alterations of the cortical transaminase activity and EEG patterns of sleep and wakefulness induced by brain-stem transections. Brain Res 13:177-180, 1969.)

C0005.indd 4C0005.indd 4 9/7/10 11:41:14 AM9/7/10 11:41:14 AM

Sueño, memoria y consciencia 5 1S

ección

I Fisiología y anestesia

© E

LS

EV

IER

. Fot

ocop

iar

sin

auto

riza

ción

es

un d

elit

o

demostrando que las lesiones en el área pretrigeminal de la porción protuberancial media del gato no afectaban a la naturaleza cíclica del control del estado de activación, aunque confi rmaron que una lesión sólo unos milímetros más cefálica a través de la protuberancia rostral al nivel del tubérculo cuadrigémino inferior producía un síndrome comatoso como el que había inducido Bremer ( fi g. 1-2 ).

Nathaniel Kleitman (1895-1999) fue otro de los primeros defensores de la teoría pasiva de la génesis del sueño. Entre sus descubrimientos importantes está el reconocimiento de la fase para-dójica del sueño, llamada sueño de movimientos oculares rápidos (REM). Este estado difería claramente del sueño de ondas lentas o no-REM (NREM), como se señalará más adelante. Sin embargo, a partir de todas sus cuidadosas observaciones de las fases del sueño, Kleitman señaló que era la génesis de la vigilia la que requería una explicación. Antes de abandonar a Bremer y al concepto pasivo del sueño debemos volver a sus estudios de preparación del gato con cerveau isolé (cerebro aislado), en los que una lesión del mesencéfalo priva al prosencéfalo de todas las aferencias sensitivas (excepto los estímulos olfatorios y visuales, que son transportados por los pares craneales I y II). Los descubrimientos de Bremer tienen una aplica-ción directa a la acción de los anestésicos. De hecho, la descripción original de Bremer del gato con cerebro aislado asimilaba el estado resultante, de modo que era muy similar, cuando no idéntico, a la anestesia con barbituratos, así como al sueño natural 7 , concepto al que volveremos más adelante en este capítulo.

Una teoría alternativa que explica el sueño se refi ere a su génesis activa. De acuerdo con la hipótesis activa del sueño, éste se genera

cuando sistemas neuronales específi cos aumentan su frecuencia de descarga y, de esta forma, inhiben las eferencias de otras estructuras neuronales necesarias para la vigilia. Se dispone de un cúmulo de datos sobre la génesis activa del sueño. Durante la primera guerra mundial un brote de encefalitis vírica alcanzó proporciones pandémicas. Aunque muchos supervivientes tenían síntomas de somnolencia profunda y prolongada (hipersomnolencia), un pequeño grupo de supervivientes tenía insomnio profundo y prolongado. De acuerdo con observaciones neuropatológicas autópsicas y correlaciones con la situación crónica previa a la muerte, Baron Constantine von Economo (1876-1931) observó astutamente que los insomnes habían sufrido una lesión en el hipotálamo anterior alrededor del área preóptica, además de lesiones en el prosencéfalo basal. Los que tenían hipersomnolencia había sufrido una lesión en el hipotálamo posterior. Von Economo predijo correctamente la existencia de una región promotora del sueño en el encéfalo, en el hipotálamo anterior cerca del quiasma óptico, además de una región promotora de la vigilia en el hipotálamo posterior 8 . Sus predicciones, realizadas hace más de tres cuartos de siglo, han sopor-tado la prueba del tiempo. Se ha confi rmado con datos la presencia de un centro hipnógeno en el área preóptica del hipotálamo en ratas y gatos, en la medida en que también se produjo insomnio después de las lesiones en el área preóptica 9,10 , así como después de la inyección bilateral de muscimol, un agonista del ácido � -aminobutírico (GABA), en el área preóptica 11 . Finalmente, el descubrimiento de una población de neuronas GABAérgicas inhibidoras, cuya actividad presenta patro-nes de descarga dependientes del estado 12 , con mayores frecuencias de descarga durante el sueño 13 , y cuyas proyecciones eferentes inhiben a los centros promotores de la vigilia (revisado por Saper y cols. 14 ), cumple todos los criterios de la generación activa del sueño.

Aunque sigue habiendo controversia sobre los mecanismos activos y pasivos de la génesis del sueño, estos modelos no tienen por qué ser mutuamente excluyentes. Como analizamos más adelante, los sustratos neurales hipnógenos que favorecen el sueño antagonizan a las regiones promotoras de la vigilia del encéfalo. Si no hay neuropa-tología, la comunicación sincronizada entre las poblaciones neurales activas durante el sueño y la vigilia garantiza transiciones suaves y en el momento adecuado entre los diversos estados de activación 15 .

Patrones fi siológicos de vigilia y sueño

Los estados de sueño y vigilia se pueden caracterizar fi siológicamente registrando el EEG y el electromiograma (EMG). La vigilia se iden-tifi ca por un ritmo de frecuencia rápida y amplitud baja en el EEG que está «desincronizado», junto a la presencia de actividad motora máxima en el EMG ( fi g. 1-3 ). En general, se puede subdividir el sueño en dos patrones distintos, sueño REM y sueño NREM, al que también se conoce como sueño de ondas lentas. Durante el sueño NREM, el EEG muestra frecuencias lentas y de gran amplitud en el intervalo � de 0,5 a 4 Hz que dominan el espectro de potencia. El tono motor es menor durante el sueño NREM que durante la vigilia ( fi g. 1-3 ). Los patrones del sueño NREM contrastan claramente con los de la vigilia, en la que el EEG está desincronizado y muestra frecuencias rápidas de baja amplitud. Durante el sueño REM, el EEG también está desin-cronizado y es prácticamente indistinguible del de la vigilia. Sin embargo, en contraposición con la vigilia, la actividad del EMG durante el sueño REM es mínima o está ausente. La presencia de actividad � (4 a 8 Hz) también es un dato característico del sueño REM, al igual que el movimiento ocular, que se pueda registrar mediante electrooculografía (EOG) (v. una revisión en Harris 16 ).

Vigilia La protección de los sistemas neurales responsables de generar la vigilia es tan fundamental para la supervivencia que la evolución ha distribuido su expresión en sistemas múltiples y parcialmente redun-

F.d.

Ventral Dorsal

Dorsal

100 μV1 s

Ventral

A F.i.

F.d.

B F.i.

Figura 1-2 Cortes horizontales esquemáticos a través del tronco encefálico del gato que muestran la producción de un estado comatoso similar al sueño continuo del gato que es muy similar, cuando no idéntico, a los resultados de la hipnosis inducida por barbituratos. A, Lesiones pretrigeminales en la porción media de la protuberancia que producen ablación de las proyecciones neuronales colinérgicas tegmental laterodorsal (TLD) y tegmental pedunculoprotuberancial (TPP) hacia el tálamo y el prosencéfalo basal, y que producen patrones continuos de frecuencia lenta y gran amplitud característicos del sueño en el electroencefalograma (EEG) en los electrodos de EEG frontales derecho (F.d.) e izquierdo (F.i.). B, Secciones varios milímetros más caudal a través de la protuberancia rostral respetan las neuronas colinérgicas del tronco encefálico y sus proyecciones, y permiten la conservación de la activación, según se pone de manifi esto por los patrones de frecuencia rápida y amplitud baja en el EEG que caracterizan a la vigilia normal. (Modifi cada de Batini C, Moruzzi G, Palestini M y cols.: Persistent patterns of wakefulness in the pretrigeminal midpontine preparation. Science 128:30-32, 1958.)

C0005.indd 5C0005.indd 5 9/7/10 11:41:15 AM9/7/10 11:41:15 AM

dantes, cada uno de los cuales contribuye de una forma exclusiva pero no esencial a fomentar y mantener la vigilia. Centros específi cos del encéfalo alteran su salida eléctrica en proporción al estado de activación del organismo. Entre estas regiones, las neuronas noradre-nérgicas del locus cerúleo (LC), las neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar (NTM), las neuronas serotoninérgicas de los núcleos del rafe (NR) dorsal y medio, y la recién reconocida pobla-ción de neuronas dopaminérgicas de la sustancia gris periacueductal ventral (GPAv) 17 son todas ellas centros monoaminérgicos que tienen patrones de descarga dependientes del estado de activación ( fi g. 1-4 ) (v. una revisión en Jones 18 ). Sus mayores frecuencias de descarga se producen durante la vigilia, disminuyen durante el sueño NREM y están prácticamente quiescentes durante el sueño REM. Este patrón contrasta con el de las neuronas colinérgicas del tronco encefálico y del prosencéfalo basal, que tienen su máxima actividad tanto durante la vigilia como durante el sueño REM, aunque reducen sus aferencias durante el sueño NREM, como se analiza más adelante. Las neuronas que contienen el neuropéptido que promueve y mantiene la vigilia orexina (también conocida como hipocretina) comparten similitu-des con otros sistemas monoaminérgicos. Aunque están limitadas al hipotálamo posterior, lateral y dorsomedial, las neuronas orexinérgi-cas también inervan a todo el neuroeje del sistema nervioso central (SNC), desde el prosencéfalo hasta la médula espinal. Estas neuronas tienen su máxima actividad durante la vigilia, reducen su descarga durante el sueño NREM y están quiescentes durante el sueño REM 19,20 . La población orexinérgica refuerza de manera positiva la vigilia esti-mulando la activación de los centros monoaminérgicos que se acaban de mencionar. En todos los mamíferos estudiados hasta la fecha, incluidos los seres humanos, el deterioro de la transmisión de señales de la orexina produce narcolepsia, un trastorno primario que afecta a la organización del sueño y la vigilia. Aunque los pacientes con

narcolepsia tienen inestabilidad del estado conductual y transición hacia el sueño y desde el sueño en momentos inoportunos, no hay modifi caciones del tiempo total de sueño y vigilia. Es congruente con esta hipótesis el hecho de que estudios de lesiones aisladas en modelos animales, experimentos farmacológicos y experimentos con inacti-vación génica han mostrado que no hay ningún único centro mono-aminérgico, colinérgico, glutamatérgico u orexinérgico activo durante la vigilia que sea absolutamente necesario para la vigilia 21 .

Sin embargo, Bremer, Moruzzi y Magoun demostraron que la desconexión completa del núcleo reticular del tronco encefálico, inclu-yendo el tegmento laterodorsal (TLD) y el tegmento pedunculopro-tuberancial (TPP), impide la vigilia. El TLD y el TPP colinérgicos, el LC noradrenérgico, la GPAv dopaminérgica y los NR serotoninérgicos son estimulados por aferencias sensitivas. Juntos, estos sistemas ascien-den por dos vías para estimular la actividad cortical y la expresión de la vigilia ( fi g. 1-5 ). Las fi bras dorsales establecen sinapsis en el tálamo, donde su aferencia se transmite indirectamente a la corteza a través de aferentes talamocorticales glutamatérgicas. Las fi bras centrales esta-blecen sinapsis en el hipotálamo posterior y el prosencéfalo basal, a la vez que se comunican con el NTM histaminérgico y con los centros colinérgicos del prosencéfalo basal en su trayecto hacia la corteza. Finalmente, el LC noradrenérgico y las neuronas de los NR serotoni-nérgicos envían aferentes directamente hacia la corteza. Aunque la actividad del tronco encefálico y el hipotálamo modula la vigilia, la propia corteza cerebral contribuye al despertar voluntario a través de sus proyecciones eferentes hacia el tálamo y la formación reticular 22 .

Sueño NREM Con la notable excepción del núcleo preóptico ventrolateral (POVL), la actividad eléctrica global de la mayoría de las regiones del encé-falo está disminuida durante el sueño NREM. Esta observación es


Vigilia

SueñoREM

SueñoNREM

10 segundos

EEG

EEG

EMG

EEG

EEG

EMG

EEG

EEG

EMG

Figura 1-3 Manifestación cortical de la vigilia, el sueño de movimientos oculares rápidos (REM) y el sueño no-REM (NREM), con el correspondiente tono muscular. La vigilia se defi ne por un electroencefalograma (EEG) desincronizado de amplitud baja y frecuencia rápida con actividad muscular prominente. En el sueño REM hay signos corticales de activación cortical con EEG desincronizado de amplitud baja y frecuencia rápida, en el que los ritmos � de 4 a 8 Hz dominan el espectro de potencia. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en la vigilia, la actividad motora es mínima en este estado. El sueño NREM tiene un aspecto EEG muy diferente al de los otros dos estados. Durante el sueño NREM, el EEG muestra oscilaciones de frecuencia baja y amplitud grande. El tono motor durante el sueño NREM está muy reducido. (Por cortesía de Yihan Chen, University of Pennsylvania, resultados no publicados.)

C0005.indd 6C0005.indd 6 9/7/10 11:41:15 AM9/7/10 11:41:15 AM

congruente con las nociones pasivas del sueño en las que se disipan las aferencias promotoras de la vigilia. Durante el sueño NREM los grupos monoaminérgicos, orexinérgicos y colinérgicos son inhibi-dos por señales eferentes que proceden del hipotálamo preóptico anterior, en concreto un grupo de neuronas localizadas en el núcleo POVL que utilizan los neurotransmisores inhibidores GABA y gala-nina (v. fi g. 1-4 ). Las neuronas del POVL están activas durante el sueño y tienen mayores frecuencias de descarga y expresión génica temprana inmediata de c-Fos durante el sueño 13,23 . Las neuronas del POVL activas durante el sueño tienen una relación antagonista con los centros activos durante la vigilia, de modo que la activación del POVL inhibe la descarga de los centros activos durante la vigilia. Por el contrario, la descarga rápida de las regiones activas durante la vigilia inhibe al núcleo POVL. Este diseño de red lleva a un estado conductual biestable de activación que favorece el sueño o la vigilia pero no las transiciones rápidas entre ambos. No es sorprendente

que la destrucción del núcleo POVL, con una lesión de los aminoá-cidos excitadores que destruye los grupos celulares a la vez que deja las fi bras de paso intactas, produzca insomnio 24 .

Aunque las neuronas del POVL del hipotálamo preóptico anterior generan el sueño NREM, las neuronas del tálamo también alteran sus patrones de actividad eléctrica de manera muy imporante durante el sueño NREM. Las neuronas reticulares talámicas talamo-corticales comienzan a descargar en ráfagas. Este proceso genera husos del sueño que son evidentes en el EEG. La descarga en ráfagas de las neuronas talamocorticales produce de forma transitoria des-aferentación de la corteza al desconectarla reversiblemente de los estímulos sensitivos que se suelen transmitir hacia la corteza desde el tálamo 25 . La desaferentación de la corteza por la actividad intrínseca del tálamo recuerda a los estudios de lesiones de Bremer, en los que la desaferentación permanente de la corteza formaba la base experi-mental de la naturaleza pasiva del sueño. En conjunto, los patrones


ección


© E

LS

EV

IER

. Fot

ocop

iar

sin

auto

riza

ción

es

un d

elit

o

TPPTLD

Tálamo

TLD

LC

NADA

NTMHIST

POVLGABA

Gal

A BRafe5-HT

GPAv

TPPAch

Tálamo

TLD/TPP

RafeGPAv LC

NTM

Ox

POVL

C

Orexina

TLD/TPP

RafeGPAv LC

NTM

CTX

D

BF

GALGABA

NE5HT

GALGABA?

HISTGABA

REMSueño

Vigilia

GALGABA

GALGABA

NE5HT

Estabiliza elestado conductual

¿Ox? Ox

Ox

NTM

LC/DR

POVL

POVLe

El interruptorimpide los estados

intermedios

Figura 1-4 Regulación por el tronco encefálico y el hipotálamo del estado de activación. A, El sistema activador ascendente se origina en el tronco encefálico y en el hipotálamo posterior, aunque envía proyecciones a todo el sistema nervioso central. Las neuronas colinérgicas del tegmento laterodorsal (TLD) y del tegmento pedunculoprotuberancial (TPP) se proyectan hacia muchas dianas del prosencéfalo, como el tálamo, y se muestran en azul . Los centros monoaminérgicos (en verde ) envían proyecciones difusas a todo el prosencéfalo y modulan directamente los núcleos del hipotálamo. Estas regiones activas durante la vigilia incluyen neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar (NTM), neuronas serotoninérgicas de los núcleos dorsal y medio del rafe (Rafe), neuronas dopaminérgicas (DA) de la sustancia gris periacueductal ventral (GPAv) y neuronas noradrenérgicas (NA) del locus cerúleo (LC). En rojo se muestran las neuronas promotoras del sueño del núcleo preóptico ventrolateral (POVL), que contienen los neurotransmisores inhibidores ácido � -aminobutírico y galanina. B, Las proyecciones inhibidoras procedentes del POVL antagonizan la actividad de los centros activadores ascendentes. C, Las neuronas orexinérgicas (ORX) están limitadas al hipotálamo posterior y lateral, aunque también se comunican con todos los centros de la activación conocidos para fomentar y reforzar la estabilidad del estado de vigilia. D, Modelo en interruptor del control del estado de activación que da lugar a un circuito biestable en el que la persona está predispuesta a la vigilia o al sueño pero no debe fl uctuar entre los estados de activación. (Modifi cada de Saper CB, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: Hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci 24:726-731, 2001.)

C0005.indd 7C0005.indd 7 9/7/10 11:41:15 AM9/7/10 11:41:15 AM

de actividad del POVL y del tálamo ofrecen explicaciones mecánicas de una red neuronal a favor de las teorías activa y pasiva del sueño.

Sueño REM El control del sueño REM también está regulado por el encéfalo. Aunque varios centros neuroanatómicos participan en la regulación y la coordinación del inicio y el fi nal del sueño REM, el principal efector responsable de la generación del sueño REM reside en la formación reticular protuberancial. Los estudios de transección de Michel Jouvet (1925-) en gatos han permitido localizar mejor el control del sueño REM en el tronco del encéfalo, en el núcleo protu-berancial oral (PnO), que parece ser necesario para la expresión del sueño REM. La inyección directa de agonistas colinérgicos en el PnO (que es ligeramente rostral e inmediatamente ventral al LC) produce un estado que simula al sueño REM 26 . El tono colinérgico endógeno

del tronco cerebral se origina en los núcleos TLD y TPP, dos núcleos localizados en la unión entre la protuberancia y el mesencéfalo. Las lesiones excitotóxicas que producen ablación de los núcleos TLD y TPP producen un deterioro importante del sueño REM 27 . Un sub-conjunto de neuronas de los núcleos TLD y TPP descarga de forma selectiva durante el sueño REM, mientras que otras neuronas coli-nérgicas de los núcleos TLD y TPP descarga durante el sueño REM y la vigilia. De forma notable, el único subconjunto activo durante el sueño REM aumenta su frecuencia de descarga antes de que aparez-can las características EEG y conductuales de la expresión del sueño REM 28,29 , lo que indica que la actividad neuronal colinérgica de los núcleos TLD y TPP puede iniciar el sueño REM (neuronas activas en sueño REM). Las neuronas del núcleo POVL extendido (POVLe) también tienen activación preferencial durante el sueño REM. Como el núcleo POVLe se comunica directamente con las neuronas coli-


Cx

Hi

ci Tál

RtGP

Si APO HP

TM Gi

GIVGIA

PnCPnO

cpt

CPu

ac

FR Messpd

TLD

TPP7g

LC

Sol sATVSN

EEG activo rápido (gamma +, delta –; V y REM)Ach

EEG activo lento (gamma –, delta +; NREM)GABA (receptor α2-adrenérgico)

GluGABA

Conductual activo en vigilia (EMG+; V)NAH Glu

Orx

Conductual activo durante el sueño (EMG-; NREM y REM)GABA (receptor α2-adrenérgico)

EEG rápido (V, REM)EEG rápido (V)EEG lento (NREM)EMG V EMG REMEMG NREM

Figura 1-5 Corte esquemático a través de un encéfalo de rata que muestra las vías favorecedoras del sueño y la vigilia conservadas y sus correspondientes sistemas de transducción de señales de neurotransmisores. Las neuronas que están activas durante la vigilia (V) incluyen las que tienen proyecciones ascendentes hacia la corteza y que estimulan un EEG desincronizado de frecuencia rápida (gamma+), junto a proyecciones descendentes hacia la médula espinal que estimulan el tono muscular postural necesario para la conducta de vigilia. Las neuronas activas en vigilia tienen su máxima actividad durante la vigilia, reducen llamativamente su descarga durante el sueño no de movimientos oculares rápidos (NREM), y están prácticamente quiescentes durante el sueño de movimientos oculares rápidos (REM). Los grupos de símbolos de color rosa huecos incluyen neuronas noradrenérgicas (NA), neuronas histaminérgicas (H), neuronas orexinérgicas (Orx) y neuronas glutamatérgicas (Glu). Otras neuronas activas en vigilia que se muestran con símbolos de color rosa rellenos también están activas durante el sueño REM. Estos sistemas en gran medida ascendentes incluyen neuronas colinérgicas (ACh), glutamatérgicas (Glu) y algunas neuronas que contienen ácido � -aminobutírico (GABA). Las neuronas activas durante el sueño ( símbolos azules y verdes ) incluyen células cuyas proyecciones descendentes corticales atenúan la actividad cortical rápida, y células con proyecciones descendentes hacia la médula espinal y el tronco encefálico, que reducen la activación conductual y el tono muscular. Las neuronas activas durante el sueño descargan en asociación con una actividad EEG lenta (gamma–/delta+) durante el sueño NREM (triángulo azul) e incluyen algunas neuronas GABAérgicas del prosencéfalo basal y del área preóptica (APO) que tienen receptores � 2 -adrenérgicos y son inhibidas por la NA. Las neuronas talámicas GABAérgicas del núcleo reticular descargan en ráfagas con husos y ondas lentas para inhibir y marcar el ritmo de las neuronas de interconexión talamocorticales. En el prosencéfalo basal y el área preóptica, las neuronas GABAérgicas que expresan receptores � 2 -adrenérgicos con proyecciones descendentes aumentan su frecuencia de descarga a medida que disminuye el tono muscular (EMG–) durante el sueño NREM y REM (símbolos verdes) . Finalmente, otras neuronas GABAérgicas (y/o posiblemente glicinérgicas) del bulbo raquídeo descienden directamente hacia la médula espinal, donde podrían inhibir a las neuronas motoras durante el sueño. APO, área preóptica; ATV, área tegmental ventral; ca, comisura anterior; ci, cápsula interna; CPu, caudado y putamen; Cx, corteza; EEG, electroencefalograma; EMG, electromiograma; FR Mes, FR mesencefálica; FR, formación reticular; 7g, rodilla del 7.° par craneal; Gi, FR gigantocelular; GiA, parte gigantocelular, alfa, de la FR; GiV, parte gigantocelular, ventral de la FR; GP, globo pálido; Hi, hipocampo; HP, hipotálamo posterior; opt, tracto óptico; pcs, pedúnculo cerebeloso superior; PnC, porción protuberancial, caudal, de la FR; PnO, parte protuberancial oral de la FR; Rt, núcleo reticular del tálamo; s, tracto solitario; SI, sustancia innominada; SN, sustancia negra; Sol, núcleo del tracto solitario; Tál, tálamo; TLD, núcleo tegmental laterodorsal; TM, núcleo tuberomamilar; TPP, núcleo tegmental pedunculoprotuberancial. (Modifi cada de Jones BE: From waking to sleeping: Neuronal and chemical substrates. Trends Pharmacol Sci 26:578, 2005.)

C0005.indd 8C0005.indd 8 9/7/10 11:41:15 AM9/7/10 11:41:15 AM

nérgicas del núcleo TLD del tronco encefálico y las neuronas mono-aminérgicas del LC y de los NR, y como las lesiones del núcleo POVLe reducen la cantidad de sueño REM, el núcleo POVLe parece tener una participación especial en la generación del sueño REM 30 .

La constelación conductual del sueño REM se puede disociar en varios componentes, cada uno con sus propios mecanismos y controladores neuroanatómicos específi cos. Los signos cardinales del sueño REM incluyen movimiento ocular rápido, atonía de todos los grupos motores excepto el diafragma, y activación de un ritmo EEG de voltaje bajo y frecuencia rápida. Los registros subcorticales mues-tran ondas protuberanciales-geniculares-occipitales (PGO). Este patrón característico de espigas en el EEG del sueño REM se origina en la protuberancia, se transmite al núcleo geniculado lateral del tálamo, y fi naliza en la corteza occipital. La población de neuronas de los núcleos TLD y TPP activas durante el sueño REM y la vigilia con proyecciones rostrales es importante para la producción del EEG desincronizado de frecuencia rápida y amplitud baja que se encuen-tra tanto en la vigilia como en el sueño REM 26 . La atonía del sueño REM se inicia en un grupo de neuronas reticulares de la protube-rancia que establecen sinapsis en la formación reticular bulbar antes de que su señal fi nalice en las neuronas motoras de la médula espinal. El subconjunto de neuronas de la formación reticular protuberancial que inician la atonía es una población no noradrenérgica de neuro-nas adyacente al LC, llamada perilocus cerúleo alfa o subcerúleo (SubC) en gatos, o núcleo sublateral dorsal (SLD) en roedores 31,32 .

La salida del sueño REM puede ser una transición hacia el sueño NREM o hacia la vigilia, y está desencadenada por grupos de neuronas «inactivas en REM». La observación de que las neuronas noradrenérgicas del LC reducen su frecuencia de descarga durante el sueño NREM y están prácticamente quiescentes durante el sueño REM, junto a estudios farmacológicos y de lesiones habían indicado que la inhibición del LC era un requisito para la entrada en sueño REM, y que las neuronas del LC podrían servir como células inacti-vas en el sueño REM. Sin embargo, estudios genéticos en ratones con defi ciencia noradrenérgica han demostrado de manera concluyente la existencia continua de un sueño REM normal o casi normal a pesar de la ausencia de norepinefrina 33,34 . Así, las neuronas adrenér-gicas del LC no pueden ser una población exclusiva inactiva en sueño REM. Las neuronas de la sustancia gris periacueductal ventrolateral (GPAvl) también ponen fi n a los episodios de sueño REM, como se ha demostrado en estudios farmacológicos en los cuales la inhibición de esta región por muscimol aumenta el sueño REM, y también en

elegantes estudios de cartografía inmunohistoquímica combinada con lesiones de la GPAvl 35–37 . Las neuronas de la GPAvl forman un inhibidor con antagonismo mutuo con las neuronas del núcleo SLD para generar o inhibir de forma efi ciente el sueño REM 35 .

Transiciones entre estados de activación inducidas por somnógenos

Aunque los patrones del EEG y el EMG corticales y la actividad de los centros activos durante el sueño o la vigilia del tronco encefálico, el hipotálamo y el tálamo son bien conocidos durante los estados de sueño y vigilia, los mecanismos responsables de la entrada o la salida de un estado determinado siguen siendo un misterio. Neurocientífi cos franceses y japoneses propusieron de forma independiente la teoría humoral de la regulación del sueño hace casi 100 años. La infusión intratecal del líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido de perros con privación de sueño en perros con un descanso normal hacía que los perros que habían descansado se durmieran rápidamente 38,39 . Estos resultados indicaron la existencia de un somnógeno endógeno, una «hormona» que circulaba en el LCR y cuya acumulación podría pro-ducir el inicio del sueño. A lo largo del siglo pasado la lista de posibles somnógenos ha crecido e incluye sustancias tan diversas como pro-teínas (péptido � inductor del sueño [DSIP] 40 ), lípidos ( cis -9,10-octa-decenoamida 41 ), hormonas (melatonina), citocinas (interleucina-1), eicosanoides (prostaglandina D 2 [PGD 2 ]) y un nucleósido, la ade-nosina 42 . Vamos a revisar los datos de estos dos últimos posibles somnógenos, que han sido sometidos a mayor estudio.

La infusión de concentraciones femtomolares de PGD 2 en el tercer ventrículo induce sueño tanto NREM como REM en ratas que es indistinguible del sueño natural 43 . La concentración de PGD 2 fl uctúa en el LCR, con una frecuencia circadiana paralela a la de los ciclos de sueño y vigilia. La privación de sueño eleva de manera proporcional la concentración de PGD 2 en el LCR, lo que confi rma la participación de la PGD 2 como somnógeno endógeno. La PGD 2 es sintetizada por la enzima prostaglandina D sintetasa, que está localizada en la membrana aracnoidea y el plexo coroideo ( fi g. 1-6 ), y es secretada directamente hacia el LCR, donde es la segunda proteína más abundante. Estudios de microdiálisis confi rman una actividad específi ca promotora del sueño de cantidades picomolares de PGD 2 . Sin embargo, esta actividad somnógena está presente sólo cuando se infunde PGD 2 cerca del área preóptica del hipotálamo. La actividad más pronunciada de la PGD 2


ección


© E

LS

EV

IER

. Fot

ocop

iar

sin

auto

riza

ción

es

un d

elit

o

RPD

PGD2

A2ARde adenosina

Zona promotora del sueñosensible a PGD2

Centro del sueñoPOVL

Centro de la activaciónNTM

RHi dehistamina

Galenina

Figura 1-6 Mecanismos moleculares de la aparición del sueño por el somnógeno endógeno prostaglandina D 2 (PGD 2 ). El receptor de la prostaglandina D 2 (RPD) tapiza la superfi cie ventral del prosencéfalo basal y el área preóptica (área morada) . Se piensa que el RPD transmite la señal somnógena de la PGD 2 desde el líquido cefalorraquídeo hasta el núcleo preóptico ventrolateral (POVL, en rojo ), y se utiliza la adenosina como molécula de transducción de señales. Este fenómeno de transducción de señales activa las neuronas del POVL a través del receptor A 2A de la adenosina, lo que da lugar a la inhibición de grupos histaminérgicos activos durante la vigilia, como el núcleo tuberomamilar (NTM, en azul ). (Modifi cada de Hayaishi O, Urade Y: Prostaglandin D 2 in sleep-wake regulation: Recent progress and perspectives. Neuroscientist 8:12, 2002.)

C0005.indd 9C0005.indd 9 9/7/10 11:41:16 AM9/7/10 11:41:16 AM

se observa cuando se infunde debajo del núcleo POVL. La infusión de un antagonista de la PGD 2 en el tercer ventrículo inhibe de forma reversible y dependiente de la dosis el sueño tanto REM como NREM (v. una revisión en Hayaishi y Urade 43 ). Tras su unión al receptor de prostanoides de tipo D (RPD), que está localizado en la membrana aracnoidea que recubre la superfi cie ventral del encéfalo, la señal som-nogéna de la PGD 2 parece transducirse indirectamente a través de la activación del núcleo POVL 44 . El mecanismo de la activación del POVL después de la infusión subaracnoidea de PGD 2 parece precisar adenosina, porque la administración simultánea de un antagonista del receptor A 2a de la adenosina bloquea la actividad somnógena de la PGD 2 . Por el contrario, la administración de un agonista del receptor A 2a de la adenosina simula la actividad somnógena de la PGD 2 45 . A medida que se acumulan las concentraciones de adenosina, éstas activan las neuronas que expresan el receptor A 2a para activar directa o indirectamente el núcleo POVL 46 . Por tanto, parece que la adenosina puede actuar como el neurotransmisor que acopla los mecanismos humoral y neural que dirigen la regulación del ritmo sueño-vigilia. Con este modelo, el impulso homeostático que lleva al sueño se acumula proporcionalmente para producir aumentos de los somnóge-nos endógenos PGD 2 y adenosina. La existencia de estas sustancias somnógenas que se acumulan con el tiempo habla a favor de la gene-ración activa, y no pasiva, del sueño.

Anestesia y sueño

La anestesia es un estado que comparte similitudes fenotípicas con el sueño, por lo que con frecuencia se utiliza la metáfora de «ir a dormir» para describir la inducción de la anestesia general en el contexto clínico 47 . La anestesia y el sueño no son sólo estados similares, sino que también comparten rasgos neurobiológicos comunes 48 ; de hecho, el componente hipnótico de la anestesia se puede deber a acciones específi cas de los anestésicos sobre los sistemas neurales que regulan el sueño natural. Esta hipótesis está respaldada por diversos estudios. Durante el sueño y la anestesia general se produce una reducción de la sensibilidad a los estímulos externos. En estudios de imágenes fun-cionales del encéfalo durante la inconsciencia inducida por anestési-cos se ha demostrado que se inhiben los núcleos del tálamo y de la formación reticular del mesencéfalo 49 . El bloqueo por los anestésicos de la transferencia de información desde el tálamo, que impide que las aferencias somatosensitivas lleguen a los centros corticales supe-riores, también se ha confi rmado mediante registros más directos con microelectrodos 50,51 . En ambos casos, los efectos de estos anestésicos sobre el tálamo son similares a la inhibición talamocortical que se produce de forma natural y que es característica del sueño NREM 25 .

Privación de sueño

La privación de sueño potencia la acción hipnótica de los anestésicos, como el propofol y el isofl urano 52 . Además, la deuda de sueño, que en otro caso se produciría después de la privación de sueño, se disipa durante la anestesia con propofol; sin embargo, aún se desconoce si dosis hipnóticas de propofol podrían mejorar también otras carac-terísticas de la privación del sueño (p. ej., sobre la función inmuni-taria) 53 . El monitor de índice biespectral, diseñado para monitorizar la profundidad de la hipnosis inducida por anestésicos, también parece ser útil para registrar el inicio y la profundidad del sueño 54 .

Somnógenos endógenos y anestésicos

La infusión de adenosina a dosis bajas potencia las acciones hip-nóticas de los anestésicos intravenosos y volátiles, reduciendo así

la cantidad de anestésico necesaria para alcanzar una profundidad determinada de anestesia. Este efecto se produce con 2-cloroade-nosina, un potente análogo de la adenosina, y con dipiridamol, un inhibidor de la recaptación de la adenosina y un inhibidor de la adenosina desaminasa. Por el contrario, la administración de teo-fi lina, un antagonista adenosinérgico, produce resistencia parcial a la anestesia 55 . Desde una perspectiva mecánica, estos datos encajan bien con el efecto de la adenosina sobre la activación del centro del sueño del hipotálamo, el núcleo POVL (v. la explicación siguiente). Mientras tanto, la exposición a anestésicos como el isofl urano afecta a las concentraciones de somnógenos endógenos, de modo que el isofl urano altera el equilibrio en el hipotálamo entre la pros-taglandina E 2 , una prostaglandina que favorece la vigilia, y la PGD 2 , una prostaglandina inductora del sueño 56 .

Efectos de los anestésicos sobre los circuitos del sueño

El conocimiento de los sistemas de activación endógenos es un pre-rrequisito esencial para cualquier explicación de los mecanismos de acción de los psicoestimulantes, los sedantes-hipnóticos y los anesté-sicos generales. Las acciones predichas de los anestésicos sobre la base de sus efectos conocidos en células individuales que expresan recep-tores de neurotransmisores recombinantes únicos, como los recepto-res GABAérgicos, glutamatérgicos, colinérgicos, adrenérgicos, his-taminérgicos, serotoninérgicos y orexinérgicos y los canales de calcio, sodio o potasio activados por voltaje, permiten generar hipótesis verifi cables. Sin embargo, los anestésicos se distribuyen por todo el encéfalo ( fi g. 1-7 ) 57 , y como, en su mayoría, los núcleos activos


Csb

Cgl

CmlCx

Dml DgcHml

HpcCC

A

B

Figura 1-7 Distribución de la unión específi ca del halotano en el encéfalo de rata. A, Este autorradiograma muestra la unión casi homogénea del anestésico volátil halotano a una concentración de 100 � M mediante marcado de fotoafi nidad directo con 14 C-halotano. Se observan algunas excepciones a la captación casi uniforme en la sustancia blanca del cerebelo (Csb), la capa granular del cerebelo (Cgl) y algunas regiones del hipocampo. B, La unión específi ca es inhibida competitivamente por halotano no radiactivo 2,3 mM. CC, cuerpo calloso; Cml, capa molecular del cerebelo; Cx, corteza; Dgc, capa de células granulares del dentado; Dml, capa molecular del dentado; Hcp, capa de células piramidales del hipocampo; Hml, capa molecular del hipocampo. (Modifi cada de Eckenhoff MF, Eckenhoff RG: Quantitative autoradiography of halothane binding in rat brain. J Pharmacol Exp Ther 285:371, 1998.)

C0005.indd 10C0005.indd 10 9/7/10 11:41:16 AM9/7/10 11:41:16 AM

durante el sueño y activos durante la vigilia envían señales direccio-nales que pueden ser inhibidoras mutuamente, excitadoras mutua-mente o una inhibidora en una dirección con un retorno excitador, es necesario estudiar de forma empírica los efectos reales de los anes-tésicos sobre la salida neta del circuito porque los modelos existentes no tienen en consideración toda la complejidad de los circuitos 58 .

Centros talámicos Las teorías pasivas del sueño que formuló Bremer son similares a muchos conceptos pasivos de la anestesia general. Un aspecto central del sueño NREM y de la anestesia es que la corteza queda privada de aferencia sensitiva. Ya sea por lesiones exógenas, como en el gato con cerebro aislado de Bremer, o por el cierre endógeno de las compuertas talámicas, los anestésicos parecen actuar sobre los circuitos del sueño NREM, dando así lugar a mecanismos de acción compartidos. Dentro del tálamo hay una arquitectura sencilla de tipos celulares formada

por neuronas reticulares y neuronas talamocorticales que se comu-nican con la corteza, a la vez que también integran las aferencias periféricas ( fi g. 1-8 ). La activación de las neuronas reticulares durante el sueño NREM y la anestesia produce hiperpolarización de las neu-ronas de interconexión talamocortical, lo que a su vez bloquea la propagación del potencial de acción en todas las neuronas de inter-conexión talamocorticales. En consecuencia, se impide que las neu-ronas talamocorticales transmitan las aferencias periféricas hacia los centros corticales superiores. Éste es el mecanismo mediante el cual las compuertas talámicas se cierran para aislar, de forma transitoria pero reversible, a la corteza de la periferia 25,59,60 . Se piensa que los núcleos talámicos de la línea media tienen una participación funda-mental en la generación de la conciencia consciente y la recepción adecuada de las aferencias que proceden de la mayoría de los centros activadores reticulares promotores del alertamiento 21 . Los estudios de imagen confi rman una reducción selectiva a nivel regional del fl ujo sanguíneo, el metabolismo y, por extensión, la actividad del tálamo en la línea media 49,61 . Recientemente se ha fortalecido el respaldo a un «interruptor» talamocortical de la consciencia ante el hallazgo de que la microinyección de nicotina en el núcleo centromedial del tálamo revierte la hipnosis inducida por sevofl urano (se comenta más adelante). Estas conclusiones están mitigadas por el hecho de que la administración de nicotina en el núcleo centromedial produce con-vulsiones. Sin embargo, el respaldo a la idea del tálamo central como centro de activación que es capaz de revertir la inconsciencia también procede de textos sobre el estado vegetativo persistente. La estimula-ción de frecuencia elevada del tálamo central en la rata se ha asociado a activación cortical generalizada y mejora de la función cognitiva 62 . Además, se ha demostrado que la estimulación cerebral profunda del tálamo central revierte algunos de los défi cits conductuales en un paciente que ha tenido una lesión cerebral traumática 63 .

Como los receptores nicotínicos de acetilcolina se expresan mucho en el tálamo, y como muchos anestésicos inhiben la trans-misión de señales a través de los receptores nicotínicos de acetilco-lina, la supresión del sistema de activación colinérgico puede ser un mecanismo mediante el cual muchos anestésicos producen incons-ciencia 64 . Las medidas de EEG procesadas de la profundidad de los anestésicos también muestran la importante participación del sistema activador colinérgico, porque las infusiones intracerebro-ventriculares de neostigmina o del agonista muscarínico oxotremo-rina despiertan a ratas que han sido anestesiadas con isofl urano 65 .

Centros hipotalámicos Los núcleos talámicos reciben aferencias procedentes del sistema activador reticular ascendente del tronco encefálico y también reciben aferencias hipotalámicas de los centros activos durante la vigilia, como las neuronas histaminérgicas y orexinérgicas (v. fi g. 1-5 ). Como ya se ha señalado, las compuertas talámicas se cierran durante el sueño NREM y la exposición a varios anestésicos, y este cierre se ve facilitado por la disminución de la llegada de señales monoaminérgicas, colinérgicas y orexinérgicas durante la anestesia. Los anestésicos GABAérgicos, como el propofol y los barbituratos, ejercen sus efectos hipnóticos mediante la inactivación de las neu-ronas histaminérgicas del NTM 66 (v. fi g. 1-4 ). Esta acción se puede explicar a nivel molecular por la potenciación de la proyección GABAérgica inhibidora que procede del centro del sueño, el núcleo POVL. A su vez, la desinhibición del núcleo POVL «apaga» otros grupos activos durante la vigilia y refuerza aún más la actividad del núcleo POVL. Este mecanismo de proalimentación estabiliza el estado hipnótico 14 . El bloqueo de la señal histaminérgica promotora de la vigilia también es el mecanismo mediante el cual el fármaco antihistaminérgico difenhidramina precipita el sueño. La recupera-ción o la salida de la hipnosis anestésica está facilitada por las neuronas orexinérgicas promotoras de la vigilia, que son inhibidas por anestésicos volátiles como el isofl urano y el sevofl urano 67 .


ección


© E

LS

EV

IER

. Fot

ocop

iar

sin

auto

riza

ción

es

un d

elit

o

+

+

++

+−

−

Ch 5

Colinérgicas del tronco encefálico

Talamocorticales

Reticulares talámicas

Corticotalámicas

Figura 1-8 La transición desde la vigilia hasta el sueño no de movimientos oculares rápidos (NREM) se asocia a cambios característicos en el electroencefalograma que se correlacionan con cambios subyacentes de los patrones de descarga eléctrica de los sistemas corticotalámicos. Durante el sueño NREM las neuronas talamocorticales son hiperpolarizadas por las neuronas reticulares talámicas ( axón verde superior). Esta acción impide que las señales periféricas entrantes se transmitan hacia las neuronas corticotalámicas de la corteza y produce de forma transitoria pero efi caz desaferentación de la corteza. Las aferencias colinérgicas hacia el tronco encefálico pueden hiperpolarizar simultáneamente las neuronas reticulares talámicas a la vez que despolarizan las neuronas talamocorticales, devolviendo así el potencial de membrana de las neuronas talamocorticales al valor inicial y restaurando la propagación del potencial de acción que transfi ere las aferencias sensitivas periféricas hacia las neuronas corticotalámicas. Estudios recientes indican que cambios similares de las propiedades de descarga de los bucles corticotalámicos pueden subyacer también a la hipnosis inducida por anestésicos. Las conexiones excitadoras se muestran en rojo, con signos de más en las sinapsis. Las conexiones inhibidoras se muestran en verde, con signos de menos en las sinapsis. (Modifi cada de Steriade M: The corticothalamic system in sleep. Front Biosci 8:d878, 2003.)

C0005.indd 11C0005.indd 11 9/7/10 11:41:17 AM9/7/10 11:41:17 AM

Núcleos del tronco encefálico Un hallazgo que ha surgido del estudio de las propiedades hipnóti-cas de diferentes anestésicos es que no hay una diana molecular unitaria ni un centro de acción neuronal invariante común a todos los anestésicos. Este punto se ilustra por la dexmedetomidina, un agonista � 2 -adrenérgico. La hipnosis conductual de la dexmedeto-midina se debe a la capacidad del fármaco de inactivar las neuronas noradrenérgicas del LC ( fi g. 1-4 ). Este fenómeno desinhibe al núcleo POVL, que posteriormente inactiva a otros centros de activación a través de la transducción de señales inhibidoras GABAérgicas y galaninérgicas del POVL, como ya se ha señalado 68 . Al igual que con el propofol y los barbituratos que actúan sobre el NTM, la conse-cuencia habitual de la desinhibición del POVL es la estabilización del estado hipnótico. Experimentos farmacológicos y de lesiones que alteran la función activadora reticular monoaminérgica y la sensibilidad a los anestésicos se pueden reinterpretar actualmente en el marco de la actividad integrada de la red de activación. La depleción de catecolaminas en el SNC, como norepinefrina, seroto-nina, dopamina e histamina, produce hipersensibilidad a los anes-tésicos 69 . Por el contrario, el pretratamiento con un inhibidor de la monoaminooxidasa o la exposición aguda a anfetaminas, sustancias ambas que incrementan las concentraciones de catecolaminas en el encéfalo, produce resistencia parcial a los anestésicos 70 . Centrándo-nos de nuevo en las neuronas noradrenérgicas del LC, la depleción química de norepinefrina con 6-hidroxidopamina 71 y la destrucción electrolítica de las neuronas del LC 72 producen hipersensibilidad a los anestésicos, probablemente mediante la eliminación de una señal inhibidora que va hacia el núcleo POVL.

Estos tratamientos farmacológicos afectan a otros sistemas monoaminérgicos además de las neuronas noradrenérgicas. Por otra parte, la acción de las anfetaminas o de los inhibidores de la mono-aminooxidasa sobre los sistemas serotoninérgico o dopaminérgico podría también explicar parte de los efectos de los anestésicos. Como respaldo a esta idea, la destrucción de las neuronas serotoninérgicas de los NR con la toxina 5,6-dihidroxitriptamina o la lesión electro-lítica directa de las neuronas serotoninérgicas de los NR también producen hipersensibilidad a los anestésicos 71,72 . Una vez más, como ocurre con las lesiones del LC, estas acciones se pueden interpretar a la luz de la desinhibición parcial del núcleo POVL (v. fi g. 1-4 ).

El descubrimiento de que el pentobarbital y el muscimol, un agonista de los receptores GABA A , producen signos conductuales y EEG de hipnosis cuando se microinyectan en un punto discreto del tronco encefálico superior, denominado tegmento mesoprotuberancial (TMP) en ratas, ha mostrado otro punto de acción importante de los anestésicos 73 . Estudios de seguimiento neuroanatómico han mostrado que las neuronas del TMP se proyectan hacia partes del tálamo, el hipotálamo y el tronco encefálico, a las que tradicionalmente se reco-noce como parte del sistema activado reticular ascendente. Al igual que otros sistemas activos durante la vigilia conocidos, las neuronas del TMP están activas de forma espontánea durante la vigilia, y se piensa que reducen su frecuencia de descarga durante el sueño NREM y durante la anestesia 74 . Las neuronas del TMP también se proyectan hacia el sistema septohipocampal, lo que constituye un vínculo con otro punto de acción de los anestésicos (v. más adelante).

Sistema límbico Emociones intensas como el miedo, la ira y la alegría están acompa-ñadas por un mayor estado de activación. Por tanto, no debería sorprender que el sistema límbico, que responde al contenido emo-cional, esté conectado con los circuitos de activación. De forma espe-cífi ca, en el sistema límbico el septo medial y el hipocampo también participan en la modulación de la consciencia. Este conocimiento de la neuroanatomía ayuda a explicar cómo la inhibición del septo medial o del hipocampo mediante la inyección local de muscimol reduce las dosis de propofol y de pentobarbital necesarias para la

hipnosis 75 . Más adelante se comenta la participación de estructuras del sistema límbico, como el hipocampo y la amígdala, en la función de la memoria y la amnesia mediada por los anestésicos.

Resumen

Aunque antes se consideraba que el sueño era un proceso pasivo en el que la corteza pierde las aferencias, actualmente se reconoce que es un estado generado de forma activa cuya génesis depende de la contribución integrada de múltiples aferencias neuronales. El mejor conocimiento de los correspondientes circuitos neuronales que controlan el sueño y la vigilia ha abierto una serie de investi-gaciones sobre la hipnosis inducida por anestésicos. Estos estudios indican que la inconsciencia inducida por anestésicos puede origi-narse en parte por las acciones selectivas de nuestros fármacos sobre estos núcleos críticos. Un principio básico que parece enlazar todos los estudios neuroanatómicos es que la inactivación de estructuras que median la activación normal parece potenciar los efectos de la hipnosis inducida por anestésicos generales. Por el contrario, la activación de estas regiones parece producir resisten-cia parcial a la hipnosis inducida por anestésicos.

Memoria

En esta parte del capítulo abordamos los principales aspectos de nuestro conocimiento de la memoria tal y como han evolucionado en los últimos 100 años. Están claros tres aspectos principales 76 . Primero, existen múltiples sistemas de la memoria formados por regiones y circuitos neurales específi cos del encéfalo. Segundo, hay múltiples fases de la memoria que están mediadas por diferentes mecanismos moleculares. Tercero, las alteraciones de la intensidad de las conexiones entre las neuronas, denominadas plasticidad sináp-tica, son un componente crítico de la forma en la que los recuerdos se almacenan en los circuitos neurales. Después de estudiar estos tres aspectos principales de la investigación sobre la memoria, describi-mos los mecanismos moleculares mediante los cuales se almacenan los recuerdos y defi nimos los posibles mecanismos mediante los cuales los anestésicos podrían inducir amnesia. Dado que el hipo-campo y la amígdala han sido el objetivo de muchos estudios de almacenamiento de la memoria, y dado que la modulación de su función puede subyacer a la amnesia inducida por los anestésicos, nuestra explicación se centrará en estos sistemas de memoria.

A lo largo de los siglos la memoria ha fascinado a poetas, fi lósofos y científi cos. La memoria representa un cambio de conducta dependiente de la experiencia, y es fundamental para nuestro sentido del propio yo, además de para el desarrollo de la sociedad y la cultura humanas. Por tanto no es sorprendente que durante siglos la memoria haya pertenecido al dominio de los fi lósofos, muchos de los cuales especularon sobre qué era la memoria y cómo se podría mantener a lo largo de toda la vida. En su obra Teeteto, Platón proponía que los pensamientos podrían quedar grabados en la memoria de la misma forma en la que un anillo de sello hace una impresión en la cera. En su análisis de una teoría de la cognición en Timeo, Platón fue uno de los primeros que indicaron que el encéfalo contiene el alma racio-nal, superior, que controla nuestras acciones, pero pensaba que esta alma racional interactuaba con un alma de los apetitos, inferior, que estaba en el abdomen para formar las imágenes en la superfi cie del hígado 77 . El trabajo experimental sobre la memoria realizado por científi cos tiene sus orígenes en el siglo xix , cuando neurólogos y psiquiatras como Jackson, Ribot y Alzheimer empezaron a identifi -car pacientes con défi cits de memoria, y psicólogos como Hebbin-ghaus, Müller y Pilzecker empezaron a defi nir diferentes tipos y fases


C0005.indd 12C0005.indd 12 9/7/10 11:41:17 AM9/7/10 11:41:17 AM

de la memoria 78 . Es importante señalar que los primeros trabajos clínicos sobre pacientes con lesiones cerebrales situaban la memoria en manos de los neurocientífi cos, que defi nieron la importancia del encéfalo para la memoria, en oposición a las propuestas anteriores de los fi lósofos, en las que se proponía que la memoria dependía de otros sistemas orgánicos. A la vez que se realizaba este trabajo expe-rimental y clínico sobre la memoria, anatomistas como Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) estaban identifi cando los componentes celulares fundamentales del sistema nervioso utilizando tinciones histológicas para identifi car diferentes clases de neuronas y células de la glía en el encéfalo. La «doctrina neuronal» de Cajal le llevó a postular que serían estas conexiones entre las neuronas (llamadas posteriormente sinapsis) las que podrían mediar el almacenamiento de la memoria 79 . Con el trabajo de Ivan Pavlov (1849-1936) sobre el refl ejo condicionado, el ámbito de la memoria comenzó a ser un componente central del creciente campo de la psicología 80 .

Diferentes sistemas de memoria participan en distintos tipos de memoria

A mediados del siglo xx se produjo una revolución en el campo de la memoria como consecuencia del estudio del paciente H. M. por Wilder Graves Penfi eld (1891-1976), Brenda Milner (1918-) y otros autores. El trabajo relizado en la primera mitad del siglo xx que siguió a la labor de Pavlov no permitió defi nir sistemas de memoria específi cos, como había indicado la obra de Jackson, Ribot y Alzhei-

mer y había popularizado el frenólogo Joseph Gall. Karl Lashley, que trabajaba en Harvard, propuso que la memoria podría no estar loca-lizada en regiones específi cas del encéfalo porque sus estudios de lesiones en roedores no permitieron identifi car dichos circuitos específi cos. Por el contrario, Lashley propuso sus leyes de la acción de masas y la «equipotencialidad», ambas basadas en las ideas de que toda la corteza cerebral contribuye a la memoria y que otras regiones del encéfalo pueden compensar la lesión de una determinada región del mismo 81 . Así, el estudio del caso de H. M. contrastaba de forma llamativa con las conclusiones de Lashley. A los 27 años, a H. M. se le realizó una intervención quirúrgica para resecar algunas partes del lóbulo temporal en un intento de tratar una epilepsia intratable que había aparecido después de un accidente durante la infancia. Como quedó claro unos 40 años después, cuando se estudió el encéfalo de H. M. mediante técnicas de resonancia magnética, su neurocirujano Wilder Penfi eld había resecado la mayor parte del hipocampo bila-teralmente y algunas partes de la amígdala 82 ( fi g. 1-9 ). Por ello, no es sorprendente que H. M. tuviera défi cits graves de la memoria anterógrada en su capacidad de adquirir nuevos recuerdos.

La evaluación neuropsicológica realizada por Brenda Milner y otros profesionales mostró dos aspectos sorprendentes de la amnesia que se produjo después de la cirugía de H. M. 76,83 . En primer lugar, el paciente también tenía amnesia retrógrada, es decir, se habían perdido algunos recuerdos de acontecimientos previos a la operación. Cuando esta amnesia retrógrada se estudió con más detalle, se encontró que el recuerdo de H. M. de acontecimientos separados en el tiempo estaba intacto, y se mostró un «gradiente» de amnesia retrógrada que


ección


© E

LS

EV

IER

. Fot

ocop

iar

sin

auto

riza

ción

es

un d

elit

o

Cebado

Neocorteza

Condicionamientoclásico simple

Amígdala Cerebelo

Respuestasemocionales

Musculaturaesquelética

Memoria a largo plazo

Declarativa (explícita) No declarativa (implícita)

Lóbulo temporal medioDiencéfaloHipocampo

Aprendizaje noasociativo

Víasreflejas

Datos Acontecimientos

Estriado

Habilidadesprocedimentales

A

Sistema límbico

Cerebelo

Lóbulooccipital

Lóbuloparietal

Bulboraquídeo

Protuberancia

Lóbulofrontal

Lóbulotemporal

Circunvolución cingulada

Fórnix

Hipocampo

Amígdala

Tálamo

B

Figura 1-9 Hay distintos tipos de memoria (A) que están mediados por diferentes sistemas del encéfalo (B) .

C0005.indd 13C0005.indd 13 9/7/10 11:41:17 AM9/7/10 11:41:17 AM

disminuye con el tiempo. Esta observación de amnesia retrógrada limitada en el tiempo concuerda con la «ley de regresión» propuesta por Jackson y Ribot, que indica que los recuerdos recientes son los primeros que se ven afectados por la amnesia 84,85 . Esta observación también indica que la recuperación y el almacenamiento de recuer-dos a muy largo plazo (la denominada memoria remota) están mediados por circuitos neurales que no se alteraron en la operación realizada a H. M. Actualmente sabemos que estos recuerdos a muy largo plazo necesitan a la corteza, en particular la corteza cingulada anterior, para su almacenamiento y recuperación 86 . En segundo lugar, y lo que tal vez sea más importante, H. M. tenía una capacidad de aprendizaje y una memoria normales para determinadas tareas, hallazgo que se demostró por primera vez para una tarea de escritura especular. Este segundo aspecto de la amnesia de H. M. dio lugar a la idea de múltiples sistemas de memoria, cada uno de los cuales media tipos particulares de memoria. Parece haber al menos dos motivos por los que Lashley no observó la existencia de sistemas de memoria discretos. Las lesiones de H. M. no estaban enfocadas de forma precisa en circuitos neurales específi cos, y sus tareas conduc-tuales, que eran tareas de laberinto complejo, no estaban confi guradas para estudiar de forma selectiva sistemas de memoria específi cos.

Las conclusiones del estudio de H. M. se han confi rmado y ampliado a lo largo de los últimos 50 años, y se han observado défi cits de memoria similares en pacientes con lesiones limitadas a subregiones específi cas del hipocampo 83,87,88 . Se han defi nido

diversos sistemas de memoria con experimentos de lesiones y con estudios de resonancia magnética funcional ( fi g. 1-9 ).

Tipos de memoria

La memoria se divide en dos grandes clases, denominadas memorias declarativa y no declarativa, dependiendo de si el recuerdo se puede evocar de forma consciente o no 89 . La memoria no declarativa incluye la memoria procedimental, de la que son ejemplos evidentes montar en bicicleta y la escritura especular. La memoria declarativa, que se recuerda de forma consciente, incluye la memoria semántica y la memoria episódica. La formación hipocampal, lesionada en el paciente H. M., es un componente importante del sistema de la memoria episódica (v. fi g. 1-9 ). De hecho, H. M. tenía défi cits específi cos de su capacidad de almacenar y evocar recuerdos específi cos, la memoria de los hechos y acontecimientos, que constituye la mayor parte de nuestro recuerdo consciente de las experiencias vitales. Aunque la mayoría del trabajo se ha centrado en la importancia del hipocampo en la evocación de los recuerdos episódicos, trabajos recientes han ampliado el estudio del hipocampo para investigar si los pacientes con lesión del hipocampo pueden imaginar nuevas experiencias 90 . Los pacientes con lesión del hipocampo tienen difi cultad para imaginar una nueva experiencia, en parte porque sus experiencias imaginadas carecen de coherencia espacial y están formadas por imágenes frag-


Izquierda

Derecha

C

Figura 1-9 (cont.) El paciente H. M. tenía défi cits selectivos de la memoria declarativa para hechos y acontecimientos producidos después de la resección quirúrgica de algunas partes del lóbulo temporal medial, que incluían el hipocampo ( C; la porción resecada se señala con un asterisco, la porción restante del hipocampo se marca con una fl echa ). ( A, Modifi cada de Squire LR, Zola SM: Structure and function of declarative and nondeclarative memory systems. Proc Natl Acad Sci USA 93:13515, 1996; C, De Corkin S, Amaral DG, Gonzalez RG y cols.: H. M.’s medial temporal lobe lesion: Findings from magnetic resonance imaging. J Neurosci 17:3964, 1997.)

C0005.indd 14C0005.indd 14 9/7/10 11:41:17 AM9/7/10 11:41:17 AM

mentadas en ausencia de una representación confi gural de un con-texto ambiental. Aparte de su función en nuestra evocación consciente de nuestro pasado, el hipocampo también hace una contribución fundamental a nuestra capacidad de imaginar nuevas experiencias.

La existencia de múltiples sistemas de memoria constituye una herramienta analítica crítica para el análisis de los défi cits de memoria observados en los pacientes. Un ejemplo particularmente llamativo de esta «doble disociación» entre los tipos de memoria procede del trabajo de Damasio y cols. 91 . Exploraron con tareas de condiciona-miento clásico a un paciente con lesión bilateral de la amígdala y a un paciente con lesión bilateral del hipocampo. El paciente con lesión de la amígdala no podía adquirir el condicionamiento de respuestas autó-nomas, pero sí adquirió el conocimiento declarativo sobre los estudios de condicionamiento. Por el contrario, el paciente con lesión del hipo-campo aprendió las respuestas autónomas condicionadas pero no los datos. Una implicación clínica de la existencia de múltiples sistemas de memoria es que se pueden utilizar pruebas neuropsicológicas ade-cuadas combinadas con resonancia magnética estructural y funcional para identifi car la base de los défi cits de memoria en los pacientes.

Consolidación de la memoria y diferentes fases de la memoria

En 1900, Georg Elias Müller (1850-1934) y su alumno Alfons Pilze-cker (1865-1949), que trabajaban en la Universidad de Göttingen, en Alemania, publicaron un trabajo fundamental de 300 páginas que describía 40 experimentos sobre la naturaleza de la memoria 92 . En esta obra, Müller y Pilzecker presentaban datos evidentes de que la memoria no aparece inmediatamente después del aprendizaje, sino que tarda un tiempo en consolidarse y almacenarse. Sus datos principales pro-cedieron de dos clases de observaciones, llamadas perseveración e inhibición retroactiva. Utilizando listas de sílabas sin sentido presen-tadas por parejas, Müller y Pilzecker encontraron una intensa tenden-cia a mantener los pares de sílabas en la mente de la persona durante varios minutos después de su aprendizaje. Se interpretó que esta «per-severación» refl ejaba la persistencia de un rastro de memoria que era necesario para codifi car el recuerdo. En un conjunto de experimentos diseñados para verifi car esta idea, presentaron a los individuos una segunda lista de palabras algún tiempo después de la primera lista. Si entre la segunda y la primera lista pasaban 30 segundos se observaba «interferencia retroactiva»: las personas tenían menos retención de la

primera lista de palabras. Si el aprendizaje de la segunda lista se retra-saba en 6 minutos, no se observaba esta interferencia. Müller y Pilzec-ker concluyeron: «Después de todo esto, no hay otra alternativa que asumir que tras la lectura de una lista de sílabas, algunos procesos fi siológicos, que sirven para fortalecer las asociaciones inducidas durante la lectura de esa lista, continúan con una intensidad decre-ciente durante un período de tiempo» (citado por Lechner y cols. 92 ).

Con estos experimentos iniciales Müller y Pilzecker sentaron la base de lo que actualmente se denomina consolidación de la memoria, la idea de que los recuerdos persisten inicialmente en un estado frágil y se estabilizan a lo largo del tiempo, a medida que se consolidan en la memoria a largo plazo 93 . Aunque inmediatamente se reconoció que el trabajo sobre la perseveración y la interferencia retroactiva explicaba la amnesia retrógrada con gradación temporal que habían observado Ribot y Jackson en sus pacientes, esta idea tardó algún tiempo en aplicarse a estudios en animales. No fue hasta 1949 cuando se describió interferencia retroactiva en roedores con el uso de descargas electro-convulsivas para inducir amnesia retrógrada 94,95 . En un trabajo teórico realizado al mismo tiempo, Hebb y Gerard 95,96 propusieron que la memoria estaba formada por dos «registros» de actividad neural rever-berante, que dan lugar primero a la memoria a corto plazo y después a la memoria a largo plazo ( fi g. 1-10 ). Una pregunta interesante que se sigue explorando de forma activa es si estos registros de memoria a corto y a largo plazo aparecen en serie o en paralelo. Aunque muchos trabajos asumen que aparecen en serie, algunos intrigantes experimen-tos indican que se pueden formar de manera independiente en para-lelo. A pesar de que muchos trabajos sobre la consolidación de la memoria se han centrado en los deterioros de la memoria después del entrenamiento, la memoria también se puede potenciar durante el período de consolidación, como demostró el trabajo de McGaugh 93 . Así, la existencia de períodos de consolidación de la memoria consti-tuye un mecanismo importante desde el punto de vista evolutivo para modular nuestras respuestas a las experiencias aprendidas.

Los conceptos de consolidación de la memoria tuvieron una importancia crítica para el desarrollo de abordajes de base bioló-gica con el fi n de explicar el almacenamiento de la memoria. En particular, los postulados de que cambios estructurales podrían subyacer a los registros de memoria llevaron al desarrollo de la idea de que las proteínas podrían mediar el almacenamiento de la memoria, y después que era necesaria la síntesis de ARN 97 . Con el desarrollo de la biología molecular, el hallazgo de que la traducción y la transcripción eran básicas para el almacenamiento de la memoria


ección


© E

LS

EV

IER

. Fot

ocop

iar

sin

auto

riza

ción

es

un d

elit

o

Inte

nsid

ad d

e la m

em

ori

a

Logaritmo del tiempo

Memoria a largo plazo(horas a meses)

Memoria a corto plazo(segundos a horas)

Duradera(meses a toda la vida)

Figura 1-10 La memoria está formada por diferentes fases que incluyen memoria a corto plazo, memoria a largo plazo y memoria duradera. Hay mecanismos moleculares distintos que subyacen a cada una de estas fases. Aunque estas fases de la memoria se muestran esquemáticamente como si aparecieran en serie, los datos indican que también pueden existir, en parte, en paralelo, lo que implica que están mediadas por mecanismos moleculares distintos que actúan de forma independiente. (De McGaugh JL: Memory—a century of consolidation. Science 287:248, 2000.)

C0005.indd 15C0005.indd 15 9/7/10 11:41:18 AM9/7/10 11:41:18 AM

Max B. Kelz , George A. Mashour , Ted G. Abel y Mervyn ...

Documents

Transcript of Max B. Kelz , George A. Mashour , Ted G. Abel y Mervyn ...