MODELO ABIERTO DE UN COMPARTIMIENTO ADMINISTRACIÓN EXTRAVASCULAR

MAUC. EXTRAVASCULAR

OBJETIVOS: Describir el perfil de concentración plasmática vs

tiempo Calcular la constante de absorción. Conocer los parámetros a calcular en este modelo Anticipar los efectos que se producen al alterar la

constante de absorción o la cantidad de fármaco absorbido

Indicar los parámetros que se pueden obtener a partir de datos urinarios.

MAUC. EXTRAVASCULAR SUPUESTOS BÁSICOS

Todo el fármaco se encuentra en el sitio de absorción.

El fármaco se absorbe mediante un proceso de primer orden y una constante ka

El fármaco se distribuye homogéneamente en el cuerpo en un volumen Vd.

El fármaco se elimina mediante un proceso de primer orden, con una constante ke.

El proceso de absorción es más rápido que el proceso de eliminación.

REPRESENTACIÓN MAUC ADMINISTRACIÓN ORAL

Fármaco en el T.G.I.

Fármacoen el

cuerpo

Fármacoeliminado

Ag Ap= Vd*Cp

ke

MAUC. EXTRAVASCULAR

D

Ecuación que describe el modelo:

Ecuación de velocidad:

AiAcVd Ae

ka ke

ceiac AkAk

dtdA

−=

( )tktk

ead

ap

ae eekkV

FDkC −− −•−

=)(

GRÁFICA DE CONCENTRACIÓN VS TIEMPO ADMINISTRACIÓN ORAL

Tiempo (horas)

positivo

negativo

ke= 0.15 h-1; ka= 1.5 h-1; Vd= 25 LDosis * F= 300 mg

GRÁFICA QUE DESCRIBE EL MODELO EN FUNCIÓN LOGARTÍTMICA

0 2 4 6 8

1

10

ProductoA ProductoB

log conc (mcg/ml)

tiempo (horas)

PARAMETROS A CALCULAR DIRECTAMENTE DE LA GRÁFICA

Concentración plasmática máxima (indicador de la velocidad de absorción y la cantidad absorbida)

tmáx: (Indicador de la velocidad de absorción) ke: de la pendiente de la recta de la fase terminal Vida media de eliminación: t1/2 = 0.693/ke Área bajo la curva ( cantidad absorbida)

Vd: NO Se puede determinar: )keka(VdkaFDi

−=

GRÁFICA SEMILOG DECp VS TIEMPO (MAUC ORAL)

Tiempo (horas)

Pendiente (ln)= -Ke

Porción de línea recta descrita poruna exponencial

Cpinterpolada

)( ead

a

kkVkDF

AIntercepto−∗

∗∗==

DETERMINACIÓN DE ka

Para ello se utiliza el método de los residuos:

1. Extrapolar la línea de la fase terminal2. Restar los valores extrapolados de la fase

terminal de los valores reales (fase de absorción)

3. Graficar los valores resultantes de la resta vs tiempo.

GRÁFICA SEMILOG DE Cp VS TIEMPO MOSTRANDO LA LINEA RESIDUAL

Tiempo (horas)

Pendiente = -Ka

MÉTODO DE LOS RESIDUALES

TIEMPO (h)

Cp (mg/mL)

Cp EXT.(mg/mL)

RESIDUAL (col3 –col 2)

0.25 1.91 5.23 3.32 0.5 2.98 4.98 2.00 0.75 3.54 4.73 1.19 1.0 3.80 4.50 0.70 1.5 3.84 4.07 0.23 2.0 3.62 3.69 0.07 3.0 3.04 4.0 2.49 Residual 5.0 2.04 Cplate = 5.5 * e 2.05 * t

6.0 1.67 = 5.5 * e 0.2 * t 7.0 1.37

GRÁFICA DE Cp VS TIEMPO (EFECTO DE ka)

Tiempo (horas)

Ke= 0.2 h-1; Vd= 20 LF*Dosis= 60 mg

max

max

max

GRÁFICA DE Cp VS TIEMPO CON F = 1, 0.66 Y 0.33

Tiempo (horas)

Efecto de FKe= 0.2 h-1; Ka= 3 h-1Vd= 20 L; Dosis= 600 mg

QUE PASA SÍ?

CONSTANTE DE ABSORCIÓN AUMENTA? Cmax AUMENTA, : tmax DISMINUYE AREA BAJO LA CURVA ES LA MISMA

CONSTANTE DE ELIMINACIÓN DISMINUYE? Cmax AUMENTA ÁREA BAJO LA CURVA AUMENTA

LA DEPURACIÓN AUMENTA ? Cmax DISMINUYE, ÁREA BAJO LA CURVA DISMINUYE.

MAUC. ADMINISTRACIÓN EXTRAVASCULAR

keVdFDABC =

ECUACIONES PARA tmáx, Cmáx Y t0

(MAUC oral)

ea

eamáx kk

)/kLn(kt−

=

ea

00

0kk

)/Ln(t CA

−=

)()k(kV

FDkC ee máxamáxe

máx

t*kt*k

ead

ap

−− −−

=

MAUC . EXTRAVASCULAR.

CASOS ESPECIALES: ka y ke no interceptan

Tlag

Tlag = tiempo de retardo

m= -kem = -ka

CASOS ESPECIALES: LA VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN ES MÁS RÁPIDA QUE LA VELOCIDAD DE ABSORCIÓN

MODELO FLIP-FLOP

Tiempo (horas)

Pendiente = -Ke

Pendiente = -ka

EJERCICIOS

Indique si las siguientes aseveraciones son ciertas o falsas: Si la constante de absorción disminuye. Cmax

aumenta y tmax disminuye La constante de absorción de un fármaco se

calcula por el método de los residuos Si se administra un fármaco por vía oral, el

perfil farmacocinético permite calcular el volumen de distribución

EJERCICIOS

Indique si las siguientes aseveraciones son ciertas o falsas: El área bajo la curva es un indicador de la

velocidad de absorción y la cantidad absorbida.

El tiempo para alcanzar la concentración máxima es un indicador de la velocidad de absorción.

MAUC. EXTRAVASCULAR. DATOS URINARIOS

MODELO:

D

Método de velocidad de excreción:

a su vez:

Ai AcVd

Aexka ke

kmAm

Ackexdt

dAex∗=

−

−= −− katket ee

)keka(kaFDAc

MAUC EXTRAVASCULAR. DATOS URINARIOS

Método de velocidad de excreciónEcuación:

Por lo que la gráfica será biexponencial

−

−=

∆∆ −− katket ee

)keka(kexkaFD

tAex

MAUC EXTRAVASCULAR. MÉTODO VELOCIDAD DE EXCRECIÓN

1 2 3 4 5 6

1

10MÉTODO VELOCIDADDE EXCRECIÓN

veloc

idad

de ex

creció

n(m

g/h)

tiempo (h)

tmáx

−

−=

∆∆ −− katket ee

)keka(kexkaFD

tAex

tAexmáx∆

∆

MAUC. EXTRAVASCULARCANTIDAD ACUMULADA EXCRETADA

0 5 10 15 200

20

40

60

80

100

DATOS URINARIOS

canti

dad a

cumu

lada

excre

tada

(mg)

tiempo (h)

Aex∞

MODELO ABIERTO DE UN COMPARTIMENTO DATOS DE ORINA

MÉTODO CANTIDAD REMANENTE POR EXCRETAR:

Aexα-Aex=Aexα (ka e-ket - ke e-kat)=Aexα(ka e-kdt - ke e-kat)

t

m= -keln (Aexα - Aex)

MAUC. EXTRAVASCULAR. DATOS URINARIOS

Parámetros a calcular:

ke de la pendiente de la línea terminal t1/2 e = 0.693/ke Aex∞ = de la grafica de cantidad acumulada

excretada vs tiempo Ka: Solamente si hay suficientes datos en la

fase de absorción

LIMITACIONES DATOS URINARIOS

a) Para algunos fármacos le excreción depende del pH urinario lo cual depende a su vez, de la dieta y el ejercicio físico, por lo que es necesario controlar estas variables.

b) En el método de velocidad de excreción, el cálculo no representa una velocidad instantánea, sino una media para un intervalo, lo cual introduce un cierto error en el cálculo.

c) La toma de muestras no puede hacerse a intervalos pequeños como en el caso de muestras sanguíneas.

EJERCICIOS:

La constante de absorción se puede calcular a partir de datos sanguíneos o urinarios.

Para estimar la cantidad acumulada excretada a tiempo infinito, es necesario tomar muestras urinarias durante 7 vidas medias.

A partir de una administración oral, es posible calcular la constante de excreción renal.

EJERCICIOS

Al utilizar el método de la cantidad remanente por excretar, es posible calcular la velocidad de excreción máxima

Con el método de la velocidad de excreción se puede determinar la depuración total de un fármaco

Los parámetros que se pueden calcular a partir del método de velocidad de excreción son:

Bibliografía recomendada

Shargel L. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. Appleton 2005

Gibaldi. Pharmacokinetics. Marcel Dekker New York. 1982

Rowland M. Tozer T. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. Lea & Febiger 1989