Marcadors ossis en osteoporosiJosep Blanch i Rubió

Unitat de Osteoporosi

Servei de Reumatologia. Parc de Salut‐Mar

Hospitals Universitaris del Mar i de l’Esperança 

Unitat de Recerca en Fisiopatologia Òssia i Articular (URFOA)

Institut Municipal de Investigacions Mèdiques (IMIM)

Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB)

Barcelona  

JBlanch@parcde salutmar.cat

Esquema

• ¿ Que son?

• Remodelado óseo

• Tipos

• Limitaciones

• ¿ Para qué sirven en osteoporosis?

• ¿ diagnóstico?

• ¿ monitorizar la eficacia de los tratamientos?

• ¿ mejorar el cumplimiento y la adherencia terapéutica?

• Conclusiones

Remodelado óseo: Fases

Hueso en

reposo

“Activación”

Resorción ósea Inversión Formación

óseaMineralización

CL: línea de cemento; OS: osteoide; BRU: unidad de remodelado óseo

4-6 semanas 5 meses

Precursores de los osteoblastosOsteoclastos Osteoblastos

Precursores de los

osteoclastos

Células mononucleares

Remodelado óseo: Fases

Biopsia ósea metabólica:  “Gold estandar” del remodelado óseo

Biopsia ósea marcada con tetraciclinas

Fosfatasa alcalina total (FA) (S)

Fosfatasa alcalina ósea (FAO) (S)

Osteocalcina (OC) (S/O)

Propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I (PICP) (S)

Propéptido amino terminal del procolágeno tipo I (P1NP) (S)

Fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP 5b) (S)Piridinolina y deoxipiridinolina(Pyr, D‐Pyr) (O)Telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo I (ICTP) (S)Telopéptido amino del colágeno tipo I (NTX) (S/O)β‐Crosslaps (CTX) (S/O)

Marcadores de formación Marcadores de resorción

Marcadores de remodelado óseo

Si reflejan la actividad del remodelado óseo, formación y la resorción, al medirlos, ¿Nos servirán para diagnosticar la OP y para monitorizar la respuesta al tratamiento?

Utilidad de los marcadores óseos

Santo Grial del metabolismo óseo

Utilidad de los marcadores óseos

Debate y Controversia

Utilidad clínica de los marcadores del remodelado óseo. Congreso Nacional SEIOMM. Cuenca, Noviembre 2012

DEBATE

A favor: José M. Olmos Martínez

En contra: Xavier Nogués i Solán

• Edad, sexo, raza

• Dieta

• Ciclo circadiano

• Estrés, Fracturas

• Actividad física

• Tabaquismo

• IMC bajo

• Enfermedades y medicación concomitante

Variación intraindividual > 10%

Limitaciones: Variabilidad del sujeto

Vasikaran S et al. Osteoporos Int 2011

Cambios en los marcadores de formación (A) y resorción (B) tras la menopausia quirúrgica

Alvarez L, Peris P. Roche Diagnostics 2002

Cambios en los marcadores de formación y resorción tras menopausia quirúrgica

Cambios en los marcadores de formación (A) y resorción (B) tras tratamiento hormonal sustitutivo

Alvarez L, Peris P. Roche Diagnostics 2002

Limitaciones: Variabilidad del sujetoCambios en los marcadores de formación y resorción tras tratomiento hormonal sustitutivo

VariabilidadCambios relacionados con la edad y el sexo

Martínez J, et al Clin Chim Acta 2009

Mujeres

Varones

Olmos JM, et al Clin Chim Acta 2010

Cambios relacionados con la edad y el género

Marcadores en mujeres premenopáusicas de distintos países 

Glover SJ, et al. JBMR 2009

Cambios en los marcadores en mujeres premenopáusicas de diferentes paises

Christgau S, et al. Bone 2000

Cambios en los marcadores: Ritmo circadiano  e influencia de la dieta

Ayunas y marcadores Ritmo circadiano

Variabilidad de las técnicas y su dificultad de estandarización han limitado su usoLimitaciones: Variabilidad de las técnicas

• Variabilidad de las pruebas: Menor en las determinaciones en suero 10% vs 20% en orina

• Dificultad de estandarización

• Sin embargo algunas determinaciones han sido automatizadas: Mejoría de la reproducibilidad

• Falta de valores  de referencia en mujeres premenopáusicas

Baim S et al.  J Bone Miner Res  2009; Scariano JK et al. Clin Biochem 2001; Seibel MJ et al. Clin Chem 2001; De Papp AE et al. Bone 2007

Cambio real > mínimo cambio significativo (MCS)– MCS: 1,96 x √2 x  √CVi2 + CVa2= 2,77 x CV

– 2,77 x CV = 30‐60%

– M. Formación: 30%

– M. Resorción:  50%

• Mínimo cambio significativo: 30‐50%

Lewiecki EM, J Clin Densitom 2003;6:307 

Roux C, J Bone Spine 2005;72:26

Mínimo cambio significativo

Aspectos prácticos para la medida 

• Recoger muestras por la mañana de orina de la segunda micción

• En ayunas, toda la noche

• Siempre en el mismo laboratorio

Garnero P et al. J Bone Miner Res 1994

Marcadores óseos

• Si tienen tanta variabilidad, entonces, ¿ No sirven para nada?

Utilidad para el diagnóstico: Correlación inversa entre DMOy marcadores óseos 

Schneider et al. Arch Inter Med 1997

Eriksen EF et al, JBMR 1990:5:311

Heterogeneidad de los marcadores en mujeres osteoporóticas

Lewiecki EM, J Clin Densitom 2003;6:307 

Roux C, J Bone Spine 2005;72:26

Eriksen EF et al, JBMR 1990:5:311

Solapamiento entre  normales y osteoporóticos

McLaren AM et al. Ann Rheum Dis 1992

• En estudios de cohortes si que reflejan una buena correlación con DMO 

• No recomendables para el diagnóstico de osteoporosis por solapamiento con normales

Marcadores óseos para el diagnóstico de Osteoporosis

• Consideraciones:– La DMO es un importante predictor del riesgo de fractura

– Sin embargo, una sola determinación  indica sólo la DMO actual, no la velocidad de pérdida de DMO

– Entonces: Para una DMO dada, los que pierdan más rápidamente  tendrán un riesgo más elevado de fractura 

Marcadores óseos para predecir el riesgo de Fractura y de pérdida de DMO

Riesgo de fractura y niveles basales de ICTP (Varones) (DUBBOS)

Meier C, et al. J Bone Miner Res 2005

El riesgo de fractura se incrementa al aumentar los marcadores óseos

• A pesar de que la mayoría de estudios epidemiológicos demuestran que los marcadores son un factor de riesgo independiente para fractura

• Para un valor de marcadores dado, las tasas de pérdida ósea y de riesgo de fractura son variables, limitando la utilidad de los marcadores para predecir el riesgo individual

• No hay consenso en el papel de los marcadores en seleccionar candidatos a tratamiento

• La decisión de tratar se debe basar en la evaluación del riesgo de fracturamediante la DMO y factores de riesgo clínicos. 

Rosen HL. Uptodate. Mayo 2012

Marcadores óseos para predecir el riesgo de Fx y de pérdida de DMO

Marcadores óseos y tratamiento antiosteoporótico

Vasikaran S et al. Osteoporos Int 2011

• En un análisis post‐hoc del estudio FIT, a mayor disminución de la FAO y PINP, mayor disminución en la tasa de fracturas vertebrales y de cadera.  (Bauer DC et al.  J Bone Miner Res 2004)

• En el estudio MORE, los cambios en los marcadores se correlacionaban mejor con los cambios en la tasa de fracturas que los cambios en la DMO. (Bjarnason  NH et al.  Osteoporo Int 2001)

• En los estudios VERT, la reducción del CTX en orina era predictivo de la reducción de la tasa de fracturas. (Eastell R et al.  J Bone Miner Res 2007)

Asociación entre disminución de los marcadores tras inicio de tratamiento antirresortivo y eficacia antifractura a largo plazo

Marcadores óseos y tratamiento antiosteoporótico

• De lo anterior, se deduce que una reducción  en los valores de los marcadores después del inicio del tratamiento antirresortivo se asocia  con un descenso en las fracturas

• Sin embargo, el nivel de reducción para cada marcador no ha sido bien establecido

• No hay consenso

• No hay estudios prospectivos

• Opciones:– Medir la DMO al inicio y a los 2 años

– Medir la DMO y  marcador al inicio. Volver a medir el marcador a los 3‐6 meses del inicio del tratamiento. 

• Un descenso de más de un 50 o un 30% respectivamente en NTX en orina o CTX en suero proporciona evidencia de buen cumplimiento y de eficacia terapéutica 

• Sin embargo, un descenso inferior  no necesariamente refleja un fallo terapéutico  ya que muchos pacientes con  pequeños cambios en el remodelado mantienen estable la DMO. (Ravn P et al. J Clin Endocrinol Metab 1999)

Monitorización del tratamiento

País  Recomendación

Australia (2010) No uso clínico

Bélgica (2009) Monitorización tratamiento

Canada (2009) Uso potencial para monitorización

Europa ECCEO (2008) Ensayos clínicos para monitorización

Reino Unido (2008) Predicción fractura y monitorización 1

EE.UU.  NOF (2008) Predicción fracturas y monitorización 2

SEIOMM (2008) No uso rutinario, utilidad en algunos casos (Predicción de Fx y monitorización)

1 Necesidad de más estudios2 Advierten de la variabilidad

¿ Que dicen las Guías?

• Compartir con los pacientes los resultados  de los marcadores puede mejorar el cumplimiento y la adherencia terapéutica. (Delmas P et al. J Clin Endocrinol Metab 2007)

• Puede ser útil para mejorar el cumplimiento de los pacientes que tienen dudas en iniciar el tratamiento (Rosen HN. Uptodate on line. Mayo 2012) 

Utilidad para mejorar el cumplimiento y adherencia terapéutica

Conclusiones

• Los marcadores han sido útiles para entender el mecanismo de acción de los tratamientos antiosteoporóticos

• Su aplicación en un paciente concreto no está bien determinada

• Su aplicación potencial puede residir en la predicción del riesgo de fractura, monitorizar la respuesta al tratamiento y a mejorar el cumplimiento

• Aconsejable, utilizar marcadores  que estén bien estandarizados: PINP en suero para  formación y beta‐crosslaps (CTX) en suero para  resorción

Conclusiones

• Al interpretarlos, tener en cuenta su variabilidad

• El cambio mínimo significativo es de 30% para marcadores de formación y de un 50% para los de resorción

• No utilizarlos como método diagnóstico de osteoporosis

• Pueden servir para predecir el riesgo de fractura

• Para monitorizar la respuesta al tratamiento, una buena estrategia puede ser: Determinar la DMO y un marcador al inicio del tratamiento. Volver a determinar el mismo marcador a los 3‐6 meses

• Es preciso realizar estudios prospectivos para acabar de determinar su valor como predictores de riesgo de fractura y de respuesta al tratamiento 

Hospitales del Mar i de l’Esperança. Barcelona

• No hay datos a  largo plazo de que sucede cuando los marcadores se reducen por debajo del intervalo de referencia

• Se ha especulado sobre la posibilidad que la sobresupresión del remodelado pueda interferir  con la reparación ósea normal y causar un aumento de la fragilidad  

Asociación entre disminución de los marcadores tras inicio de tratamiento antirresortivo y eficacia antifractura a largo plazo

Johnell O, et al. Osteoporos Int 2002

Factores de riesgoEdadBaja masa óseaFx prevalenteCTX

El riesgo de fractura se incrementa al aumentar los marcadores óseos