L A M E D I C I N A H O Y

Los marcadores biológicos de cáncer son sustancias producidaspor el tumor o en estrecha relación con su presencia y que po-

demos dosificar tanto en el suero como en otros líquidos biológi-cos. En este sentido podemos definirlos como marcadores tumora-les que ofrecen información de interés clínico sobre el estado de laenfermedad. En la mayoría de las ocasiones los marcadores bioló-gicos de cáncer no son útiles en el diagnóstico de esta enfermedad,sino únicamente en el seguimiento de pacientes ya diagnosticados.Si bien en los últimos años su uso se ha generalizado1-4, su empleose inició hace más de un siglo. La observación, en la orina de pa-cientes con mieloma múltiple de una proteína característica, porparte de Bence-Jones a mitad del siglo XIX puede ser consideradacomo la primera descripción de un marcador biológico de cáncer.Posteriormente, en la década de 1930, se describió la fostafasa ácida prostática y, más adelante, en la década de 1960, la alfa-feto-proteína (AFP) y el antígeno carcinoembrionario (CEA). La ob-tención de anticuerpos monoclonales específicos mediante las téc-nicas de hibridación celular puestas a punto por Milstein y Köhleren 1975 significó la descripción de nuevos marcadores tumorales,entre los que se hallan los antígenos CA 125, CA 15.3 y CA 19.9.En la tabla I aparece una relación de los marcadores biológicos decáncer más empleados en la actualidad.

CLASIFICACIÓN

Las sustancias que pueden ser definidas como marcadores tumo-rales son, por tanto, muy numerosas. Con el objetivo de facilitar su

Marcadores biológicos de cáncerX. Filella, R. Molina y A.M. Ballesta

Unidad de Oncobiología y Citocinas. Servicio de Bioquímica Clínica. Centro de Diagnóstico Biomédico. IDIBAPS (Institut d’Investigacions BiomèdiquesAugust Pi i Sunyer). Hospital Clínic. Barcelona. España.

comprensión se han propuesto diversas clasificaciones atendiendoa diversos criterios. En la tabla II se presenta una clasificación ba-sada en su origen. A grandes trazos, estos marcadores biológicospodrían subdividirse en dos grandes grupos según fueran produci-dos por el propio tumor o bien, simplemente, fueran producidospor células no tumorales en asociación con la presencia del tumor.Este grupo incluye marcadores de baja especificidad como la beta-2-microglobulina, las citocinas o las proteínas de fase aguda. Esbastante superior el interés clínico de las sustancias producidas porlas propias células tumorales, entre las cuales se encuentran la ma-yoría de los marcadores tumorales utilizados usualmente en lapráctica clínica.

Desde esta perspectiva tiene mayor interés una clasificaciónque tenga en cuenta la especificidad del marcador. Un marcadortumoral ideal sería aquel que fuera producido tan sólo por las cé-lulas cancerosas, puesto que en este caso su detección sería indi-cativa de la presencia de un tumor. No existe, sin embargo, unmarcador biológico de cáncer que responda exactamente a estadefinición, y únicamente en algunos casos disponemos de marca-dores de muy elevada o elevada especificidad. Siguiendo como cri-terio la especificidad del marcador tumoral podemos distinguircuatro categorías.

Marcadores tumorales de muy elevada especificidad

Se incluyen en este grupo la fracción beta de la hormona gonado-tropina coriónica (beta-HCG) y la calcitonina. La beta-HCG encondiciones normales es producida por la placenta, y se observanniveles muy elevados durante el embarazo. En ausencia de gesta-ción, la detección de beta-HCG indica la presencia de un tumormaligno. Así, en tumores trofoblásticos su determinación es útiltanto para el diagnóstico precoz de la enfermedad como para sumonitorización, mientras que en tumores de células germinales susensibilidad oscila entre el 75% en no seminomas y el 25% en se-minomas. La calcitonina es producida en condiciones normalespor las células C del tiroides, y se observan niveles elevados de estahormona en pacientes con carcinoma medular de tiroides. Su utili-dad abarca tanto el diagnóstico de la enfermedad como la monito-rización del tratamiento.

Marcadores tumorales de elevada especificidad

Responden a esta definición el antígeno específico de la próstata(PSA) y la tiroglobulina, marcadores tumorales empleados, respec-tivamente, en el cáncer de próstata y en el cáncer de tiroides. En

la

i-

la

as

co

a;

d

n

des,s,o-la

Relación de los marcadores tumorales más empleados en la práctica clínica

Marcador Tumores en los que está indicada su determinación

AFP Tumores germinales, cáncer de hígadoBeta-2-microglobulina Mieloma múltipleCA 15.3 Cáncer de mamaCA 19.9 Cáncer de páncreas, estómago, pulmónCA 72.4 Cáncer de estómagoCA 125 Cáncer de ovario, endometrio, pulmónCalcitonina Cáncer medular de tiroidesCEA Cáncer de colon y recto, mama, pulmón, estómagoCYFRA 21-1 Cáncer de pulmónBeta-HCG Tumor trofoblástico, tumor de células germinales NSE Cáncer de pulmónPSA Cáncer de próstataSCC Cáncer de cérvix, laringeTiroglobulina Cáncer de tiroides

TABLA I

Clasificación de los marcadores biológicos de cáncer en función de su origen

Origen Tipo Marcador

Producido en el propio tumor Antígenos oncofetales AFP, CEAAntígenos tumorales CA 125, CA 15.3, CA 19.9, CA 50, CA 72.4Hormonas Beta-HCG, tiroglobulina, calcitoninaEnzimas NSE, PAP, PSA, LDH, PHICitoqueratinas CYFRA 21-1, TPA, TPS

Producido en asociación a la presencia del tumor Respuesta del huésped Ferritina, citocinas, beta-2-microglobulina, proteínas de fase aguda

TABLA II

86 JANO 5-11 DICIEMBRE 2003. VOL. LXV N.º 1.500 (1976)

LA MED marcadores 00 25/11/03 11:02 Página 1

pacientes sometidos a una prostatectomía radical o a una tiroidec-tomía radical estos marcadores se comportan con una muy elevadaespecificidad, por lo que su detección en el seguimiento de estospacientes define la existencia de una recidiva del tumor.

Marcadores tumorales de especificidad intermedia

Incluye una amplia mayoría de los marcadores tumorales usadosen la práctica clínica, entre ellos la AFP, CEA, CA 19.9, CA 125,CA 15.3, CA 72.4, la enolasa neuronal específica (NSE) y el antí-geno asociado a células escamosas (SCC). No es infrecuente ob-servar incrementos de estos marcadores en pacientes con diversasenfermedades no cancerosas, enfermedades en las que se obser-van concentraciones semejantes a las de los pacientes con cáncer.Por ello, su uso en el diagnóstico de cáncer es limitado y se hanpropugnado, si bien con dudas, tan sólo la AFP en el cáncer de hí-gado y el CA 125 en el cáncer de ovario.

Marcadores tumorales de baja especificidad

En este grupo se incluyen las citoqueratinas (TPA, TPS y CYFRA21-1) y las enzimas de la vía glucolítica (LDH, PHI), así como lasdiversas sustancias producidas por células no tumorales en asocia-ción con la presencia de un tumor. Su elevación es usual en diver-sas enfermedades no cancerosas, en las que no es infrecuente de-tectarlas a concentraciones muy elevadas.

Respecto a la especificidad del marcador, debe considerarsetambién su especificidad de órgano. En general, los marcadoresbiológicos de cáncer no son organoespecíficos, por lo que su au-mento se puede producir en presencia de muy distintos tumores.Así, por ejemplo, el CEA, pese a haber sido identificado a partir decáncer de colon, puede elevarse, además de en pacientes con estetumor, en diversas neoplasias, que incluyen, entre otros, los tumo-res de mama, estómago, endometrio, pulmón y páncreas. Otrosmarcadores empleados de forma característica en algún tumor, co-mo CA 125 en el cáncer de ovario, CA 15.3 en el cáncer de mamao CA 19.9 en el cáncer de páncreas, tampoco son organoespecífi-cos, por lo que no debe extrañar observar su aumento en pacientescon otros tumores.

Únicamente pueden considerarse como organospecíficos la ti-roglobulina (sintetizada por las células foliculares de la glándula ti-roidea), la calcitonina (producida por las células C del tiroides) yel PSA (producido por las células epiteliales de la próstata). Debeañadirse a ello, no obstante, que la organoespecificidad de la cal-citonina y del PSA es limitada. La primera puede ser expresadapor algunos cánceres no tiroideos (células pequeñas de pulmón,cáncer de mama, tumor carcinoide), mientras que el PSA, pese alo que indica su nomenclatura, también es expresado por tejidosmuy diversos que incluyen desde las glándulas que recubren lauretra masculina hasta las lesiones benignas y malignas de la ma-ma.

FACTORES QUE DETERMINAN LACONCENTRACIÓN DE LOS MARCADORESBIOLÓGICOS DE CÁNCER EN LA CIRCULACIÓNSANGUÍNEA

La concentración sérica de un marcador biológico de cáncer vienedeterminada por distintas variables propias del tumor, entre lasque se incluyen el tamaño, el estadio, la heterogeneidad y la dife-renciación del tumor, así como su vascularización. La concentra-ción de un marcador es mayor con relación al tamaño y estadio deltumor, así como en tumores muy vascularizados, hecho que facilitael acceso del marcador a la circulación general. Por otro lado, debe

considerarse que los marcadores biológicos de cáncer no son, co-mo ya se ha señalado, específicos de cáncer. Por el contrario, sonsustancias que forman parte de los tejidos normales, por lo que nodebe extrañar que sean precisamente los tumores más indiferen-ciados los que expresan una menor cantidad de marcador.

Deben conocerse también las diferencias en la expresión de es-tos marcadores biológicos dentro de un mismo tumor en relacióncon diferencias en el subtipo histológico. Estas diferencias son es-pecialmente notables en el cáncer de pulmón, de ovario y de testí-culo. Así, en el cáncer de pulmón, el aumento de la NSE se asociacon los carcinomas indiferenciados de células pequeñas, el de SCCcon los carcinomas escamosos y el de CEA y CA 125 con los ade-nocarcinomas y carcinomas indiferenciados de células grandes. Enel cáncer de ovario, el CA 125 se asocia con los tumores serosos,mientras que en los mucinosos predomina el CA 19.9. En el cán-cer de testículo, finalmente, la AFP y la beta-HCG se asocian conlos tumores no seminomatosos.

La presencia del marcador en los tejidos normales se traduce enla existencia de concentraciones elevadas en diversas enfermeda-des no cancerosas, entre las que destacan las infecciones, las infla-maciones y los defectos de metabolización. En este sentido debenconsiderarse tanto las insuficiencias renales como las diversas he-patopatías que puedan afectar a la metabolización y eliminaciónhepática de los marcadores tumorales. Así, por ejemplo, el SCCaumenta en presencia de insuficiencia renal, mientras que el CA19.9 se eleva en pacientes con una obstrucción de la vía biliar.Otros marcadores, como el CEA, aumentan tanto en relación conhepatopatías como con la insuficiencia renal.

UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORESBIOLÓGICOS DE CÁNCER

El valor diagnóstico de un marcador tumoral se define por su sen-sibilidad y su especificidad. Para valorar adecuadamente ambasmedidas debe considerarse tanto la influencia del estadio tumoralen la sensibilidad como las notables diferencias que pueden obser-varse en la especificidad de cada marcador en función del grupode patología no cancerosa que se haya seleccionado. La utilidaddiagnóstica de un marcador tumoral se define también en relacióncon el valor predictivo obtenido en la población examinada. El va-lor predictivo positivo de una prueba indica la probabilidad de queexista un tumor ante el hallazgo de un resultado positivo, mientrasque el valor predictivo negativo indica la probabilidad de que noexista tumor cuando el resultado de la prueba es negativo.

La expresión de los marcadores tumorales por parte de las célu-las normales del organismo implica la necesidad de delimitar unosniveles de referencia a partir de los cuales un resultado será consi-derado como positivo. El empleo de distintos valores de referenciapara cada marcador tumoral puede motivar diferencias en la eva-luación de la sensibilidad, especificidad y valor predictivo de laprueba. Igualmente, pese a emplearse una misma concentracióncomo nivel de referencia, pueden encontrarse diferencias en estasmedidas en relación con la distinta metodología utilizada en la do-sificación de cada marcador tumoral.

La mayoría de los marcadores biológicos de cáncer no son útilesen el cribado y diagnóstico de esta enfermedad. A ello contribuyendos aspectos: primero, su falta de especificidad; luego, la detecciónen pacientes con cáncer locorregional de concentraciones tan sóloligeramente elevadas del marcador, superponibles a las que se ob-servan en pacientes con enfermedades no cancerosas. Además, pa-ra valorar la utilidad de un marcador tumoral en el cribado de laenfermedad debe considerarse no sólo su eficacia diagnóstica, sino

Marcadores biológicos de cáncerX. Filella, R. Molina y A.M. BallestaLA MEDICINA HOY

90 JANO 5-11 DICIEMBRE 2003. VOL. LXV N.º 1.500 (1980)

LA MED marcadores 00 25/11/03 11:02 Página 2

también su incidencia en la supervivencia y mortalidad debida altumor.

Todo ello limita el empleo diagnóstico de estas pruebas a tan só-lo algunas entidades. Por un lado, la beta-HCG se utiliza en eldiagnóstico de tumores trofoblásticos y de tumores de células ger-minales, mientras que la calcitonina se emplea en el diagnósticodel cáncer medular de tiroides. Igualmente se recomienda la utili-zación de la AFP en grupos de alto riesgo para el desarrollo de uncarcinoma hepatocelular, si bien la sensibilidad de la ecografía essuperior a la de este marcador tumoral. En este sentido, el Natio-nal Cancer Institute propugna la determinación de AFP en pa-cientes infectados por el virus de la hepatitis B, aunque no paraotros subgrupos. Para otros tumores no existe unanimidad sobre suutilidad diagnóstica, si bien algunas sociedades o grupos la avalan.Así, la determinación del PSA en el cribado del cáncer de próstataes controvertida, y así, existen sociedades, como la American Can-cer Society y la American Urological Association, que recomien-dan su determinación anual en sujetos de más de 50 años, mien-tras que otras sociedades desestiman su uso. Finalmente, tampocoel empleo del CA 125 para el cribado del cáncer de ovario disponede datos consistentes que lo avalen.

Existe una relación entre la concentración de los marcadores tumorales y el estadio de la enfermedad, de manera que los pa-cientes en estadios avanzados presentan niveles más elevados delmarcador. Sin embargo, su utilidad en la estadificación del tumores limitada. Cabe consignar, no obstante, que el PSA define el es-tadio T1c del cáncer de próstata, subgrupo caracterizado por eltacto rectal negativo.

La principal aplicación de los marcadores biológicos de cáncerconsiste en el control evolutivo de la enfermedad una vez realizadoel tratamiento del tumor primitivo5. Así, tras la realización de untratamiento con finalidad curativa debe observarse una disminu-ción en la concentración sérica del marcador hasta llegar a su nor-malización en un tiempo que dependerá de la vida media de cadamarcador. En líneas generales puede señalarse que la disminucióndel marcador alcanza su mínimo nivel al cabo de un mes de la exé-resis quirúrgica del tumor, si bien para otros tipos de tratamientola disminución del marcador puede ser mucho más lenta. En pacientes tratados con radioterapia o quimioterapia puede obser-varse, asimismo, un aumento transitorio del marcador durante losprimeros días del tratamiento en relación con la destrucción de cé-lulas tumorales causada por la propia terapia.

La detección, en el seguimiento de pacientes sometidos a untratamiento radical, de un incremento en la concentración delmarcador es sugestiva de la existencia de una recidiva local o a dis-tancia. Desde esta perspectiva, los marcadores biológicos de cán-cer permiten diagnosticar precozmente la recidiva del tumor enmás de la mitad de los casos, con una antelación de entre 1 y 6 me-ses con respecto a otros métodos diagnósticos. La existencia de enfermedades intercurrentes como causa de elevaciones no rela-cionadas con el cáncer puede dificultar la interpretación de un in-cremento del marcador. Puede obtenerse una considerable mejoraen su especificidad basando la indicación bioquímica de recidivaen un doble criterio. En primer lugar, la detección de una concen-tración superior al límite de referencia de la prueba, que en la ma-yoría de los casos coincide con su nivel de normalidad. En segundolugar, la observación de un incremento en la concentración delmarcador en una ulterior determinación realizada en el plazo de15-30 días. En aquellos casos en que el aumento del marcador seacausado por una recidiva del tumor deberá detectarse en este pla-zo un incremento en su concentración. En cambio, su estabiliza-ción o disminución se relacionaría con una enfermedad intercu-rrente no neoplásica.

Los marcadores de muy elevada especificidad permiten unseguimiento más sencillo de la enfermedad. Así, por ejemplo, labeta-HCG permite realizar el seguimiento de la enfermedadtrofoblástica con gran certeza, si bien, ante un resultado elevadode esta hormona, hay que descartar la posibilidad de un embara-zo. De igual manera, marcadores de elevada especificidad comola tiroglobulina y el PSA, permiten efectuar con gran fiabilidadel seguimiento de pacientes tratados con tiroidectomía o prosta-tectomía radical. En estos casos, una vez realizado el tratamien-to, la concentración del marcador debe ser indetectable. En elcaso del PSA, no obstante, no puede excluirse, pese a que el tra-tamiento haya sido curativo, que se detecte una cierta cantidaddel marcador que tendría su origen en un tejido extraprostático.En estos casos, la concentración detectada debería ser inferior a0,1 ng/ml.

La cinética de aumento del marcador tumoral puede orientarsobre el lugar en que se produce la recidiva. Así, las metástasis he-páticas se caracterizan por una rápida velocidad de ascenso delmarcador que, además, podrá presentar concentraciones bastanteelevadas. Mayor importancia puede tener distinguir entre si el tu-mor recidiva a nivel local o a distancia. De esta manera, por ejem-plo, en pacientes tratados por un cáncer de próstata con una pros-tatectomía radical, la velocidad de ascenso de PSA orientará haciauna recidiva a distancia si la concentración del marcador se duplicaen el intervalo de 6 meses. En cambio, si el incremento es más dis-creto deberá pensarse en una recidiva local.

La dosificación seriada de los marcadores biológicos de cáncerpermite, por tanto, efectuar el control evolutivo de la enferme-dad una vez realizado el tratamiento. La facilidad de su determi-nación, así como su precocidad diagnóstica, los convierten en unexcelente método de seguimiento para detectar precozmente laaparición de recidivas. En su interpretación es importante consi-derar la posibilidad de que el incremento sea causado por enfer-medades benignas intercurrentes, así como tener en cuenta quécambios en la metodología pueden dar lugar a importantes modi-ficaciones en la detección de un marcador que pueden imposibi-litar la interpretación de la evolución de sus resultados. La ausen-cia de tratamientos adecuados para la recidiva tumoral limita, enparte, la utilidad clínica de los marcadores biológicos de cáncer,por lo que su eficacia clínica también debe ser valorada en rela-ción con sus consecuencias en la supervivencia y con la calidadde vida de los pacientes6.

En los tumores diseminados, finalmente, los marcadores tumo-rales ofrecen información sobre la eficacia del tratamiento aplica-do. La observación de un descenso en la concentración del marca-dor en las sucesivas determinaciones es indicativa de respuesta altratamiento. En cambio, la observación de concentraciones cre-cientes del marcador sugiere el fracaso del tratamiento y, por tan-to, la necesidad de modificar, en aquellos casos en que sea posible,la terapia empleada.

CONCLUSIONES

Debido a que se trata de sustancias que no son específicas de latransformación neoplásica, no debe extrañar que los marcadoresbiológicos de cáncer puedan detectarse, si bien generalmente enmuy baja concentración, en sujetos sanos. Tampoco debe sor-prender que puedan observarse niveles elevados en pacientescon diversas enfermedades no neoplásicas que en muchas ocasio-nes se superponen a los que se hallan en pacientes con cáncer enestadio locorregional. Todo ello excluye su empleo generalizadoen el cribado y diagnóstico de esta enfermedad, objetivo para el

Marcadores biológicos de cáncerX. Filella, R. Molina y A.M. BallestaLA MEDICINA HOY

(1981) JANO 5-11 DICIEMBRE 2003. VOL. LXV N.º 1.500 91

LA MED marcadores 00 25/11/03 11:02 Página 3

cual sólo tiene utilidad un número muy reducido de marcadorestumorales. Indudablemente, su principal aplicación consiste enel control evolutivo de la enfermedad una vez realizado el trata-miento del tumor primitivo, así como en la valoración de la tera-pia en pacientes con enfermedad avanzada. El conocimiento delcomportamiento del marcador frente a las enfermedades benig-nas que puedan aparecer en el curso del seguimiento de los pa-cientes oncológicos, así como la valoración seriada de su concen-tración, son las herramientas que fundamentan su interpretaciónen estos pacientes y que permiten obtener la máxima eficacia ensu manejo. �

Bibliografía1. Ballesta AM, Torre GC, Bombardieri E, Gion M, Molina R, editors. Updating

on tumor markers in tissues and in biological fluids. Torino: Minerva Médica,1993.

2. European Group on Tumour Markers: consensus recommendations. AnticancerRes 1999;19:2785-820.

3. Thomas CMG, Sep CGJ. Serum tumor markers: past, state of the art, and futu-re. Int J Biol Markers 2001;16(2):73-86.

4. Sturgeon C. Practice guidelines for tumor marker use in the clinic. Clin Chem2002;48:1151-9.

5. Gion M, Mione R, Barioli P, Dittadi R. Dynamic use of tumor markers, rationa-le-clinical applications and pitfalls. Anticancer 1996;16:2279-84.

6. American Society of Clinical Oncology (ASCO). Clinical practice guidelines forthe use of tumor markers in breast and colorectal cancer. J Clin Oncol1996;14:2843-77.

Marcadores biológicos de cáncerX. Filella, R. Molina y A.M. BallestaLA MEDICINA HOY

LA MED marcadores 00 25/11/03 11:02 Página 4