Manual Trisenox

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Antes de iniciar el estudio de esta droga revisaremos brevemente como se

clasifican las leucemias Estas clasificaciones toman en cuenta tanto la historia

natural de la enfermedad (aquellas que ocasionan la muerte raacutepidamente si no son

tratadas ndashagudas- y las que aun sin tratamiento el paciente puede vivir largos

periodos de tiempo ndashcroacutenicas-) como el tipo de ceacutelulas del cual se originan

(Mieloides y linfoides)

Leucemias agudas

Leucemia mieloide aguda (LMA) Leucemia linfoide aguda Leucemias croacutenicas Mieloides Siacutendromes mieloproliferativos croacutenicos

Leucemia mieloide croacutenica

Metaplasia mieloide agnogeacutenica

Trombocitemia esencial Policitemia vera Linfoides

Linfoma linfoide croacutenico (LLC)

Otros siacutendromes linfoproliferativos

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LAM-M1 Infiltracioacuten mieloblaacutestica (M1) LAM-M1 Mieloblasto indiferenciado

LAM-M2 Infiltracioacuten mieloblaacutestica (M2) LAM-M2 Mieloblasto diferenciado

LAM-M2 Infiltracioacuten mieloblaacutestica con tincioacuten mieloperoxidasa positiva

LAM-M3 Mieloblastos diferenciados y promielocitos

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LAM-M4 Infiltracioacuten mielomonoblaacutestica mixta LAM-M4 Tincioacuten mieloperoxidasa (positiva en serie

mieloide y negativa en serie monociacutetica)

LAM-M4 Tincioacuten -naftilacetatoesterasa

(positiva en serie monociacutetica y negativa en miloblastos)

LAM-M5 Infiltracioacuten monoblaacutestica LAM-M5 Monoblastos circulantes

LAM-M5 Tincioacuten -naftilacetatoesterasa (intensa positividad monoblaacutestica)

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LAM-M6 Blastos eritroides con clasmatosis LAM-M7 Micromegacarioblastos

LEUCEMIAS AGUDAS

A- LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)

Neoplasia clonal del tejido hemopoyeacutetico caracterizada por la proliferacioacuten de ceacutelulas blaacutesticas anormales de estirpe mieloide en la medula oacutesea y menor produccioacuten de ceacutelulas hemaacuteticas normales condicionando anemia y trombocitopenia

ETIOLOGIA Y PATOGENIA

A pesar de ser una enfermedad de etiologiacutea desconocida existen tres factores ambientales que intervienen como agentes causales radiacioacuten en altas dosis exposicioacuten al benceno o derivados por largo tiempo y tratamiento a base de agentes alquilantes y otros citotoacutexicos

Los trastornos mieloproliferativos croacutenicos y los siacutendromes mielodisplaacutesicos pueden evolucionar hacia una LMA

Pacientes con siacutendromes de inmunodeficiencia o con enfermedades con anomaliacuteas cromosoacutenicas (S de Down S de Bloom Anemia de Fanconi etc) presentan una mayor incidencia en el desarrollo de una LMA

EPIDEMIOLOLOGIA

Su incidencia es de 15 casos por 100000 habitantesantildeo Su frecuencia aumenta con la edad Comprende el 80 de las leucemias agudas en adultos y del 15-20 en nintildeos Es la leucemia maacutes frecuente en neonatos

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CLASIFICACION

La maacutes utilizada es la del FAB (grupo Franco Americano Britaacutenico) re-actualizada recientemente Divide a la LMA en 7 tipos morfoloacutegicos con varios subtipos

Mo Leucemia mieloblaacutestica con diferenciacioacuten miacutenima

M1 Leucemia mieloblaacutestica mal diferenciada

M2 Leucemia mieloblaacutestica diferenciada

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M3 Leucemia promielociacutetica (M3-V LPA variante hipogranular)

M4 Leucemia granulociacutetica monociacutetica (M4-Eo con eosinofilia medular

Leucemia monoblaacutestica

M5a Leucemia monoblaacutestica

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M5b Leucemia monociacutetica

M6 Eritroleucemia

M7 Leucemia megacarioblaacutestica

ORIGEN El origen de cada leucemia esta relacionada con la aparicioacuten de clones celulares neoplaacutesicos en un determinado momento de la maduracioacuten de la ceacutelula que da origen al granulocito En la figura siguiente se observa como madura durante diferentes fases estas ceacutelulas y en el caso de la leucemia promielocitica el clon neoplaacutesico aparece en el promielocito GRANULOPOYESIS

La secuencia celular de los elementos granulociacuteticos morfoloacutegicamente identificables se inicia con el mieloblasto el cual da origen al promielocito eacuteste al mielocito metamielocito banda y finalmente segmentado El mielocito es el uacuteltimo elemento con capacidad mitoacutetica

Las ceacutelulas de la granulopoyesis constituyen un 60-65 de los componentes citoloacutegicos medulares Los cambios morfoloacutegicos se resumen en la reduccioacuten de la relacioacuten nuacutecleo citoplasmaacutetica desaparicioacuten de los nucleolos maduracioacuten de la cromatina nuclear desaparicioacuten de la basofilia citoplasmaacutetica aparicioacuten de la granulacioacuten primaria o asuroacutefila a partir del promielocito y aparicioacuten de la granulacioacuten secundaria o especiacutefica (neutroacutefila eosinoacutefila basoacutefila) a partir del mielocito Por uacuteltimo tiene lugar la indentacioacuten y segmentacioacuten nuclear al llegar a los estadios de metamielocito y segmentado respectivamente

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Los granulocitos segmentados se originan a partir de las bandas por segmentacioacuten nuclear y son los elementos maacutes maduros de la granulopoyesis Circulan por la sangre perifeacuterica donde ejercen sus funciones de fagocitosis y bacteriolisis Seguacuten el tipo de granulacioacuten especiacutefica se identifican granulocitos segmentados neutroacutefilos eosinoacutefilos basoacutefilos

El origen clonal hemopoyeacutetico del mastocito o ceacutelula cebada queda actualmente demostrado a traveacutes de diversos estudios que es a partir de un progenitor pluripotente mieloide Los precursores comprometidos abandonan la meacutedula oacutesea determinando el microambiente de los tejidos el desarrollo de propiedades diferenciales entre las ceacutelulas cebadas y los basoacutefilos

CLINICA

Los siacutentomas y signos iniciales maacutes frecuentes son los secundarios a la infiltracioacuten medular

-S Aneacutemico de variable intensidad seguacuten el momento del diagnoacutestico la cifra de hemoglobina y la edad del paciente

-S Hemorraacutegico espontaacuteneo si la cifra de plaquetas es menor de 20 x 109 L en forma de diaacutetesis hemorraacutegica de cualquier localizacioacuten (puacuterpura epistaxis hematuria etc)

-S Febril en dependencia de la neutropenia generalmente con temperatura no muy elevada y sin foco aparente

La LMA-M3 suele cursar con un siacutendrome de coagulacioacuten intravascular diseminada (CID) con intensa hiperfibrinoacutelisis

En las LMA-M4 y M5 pueden aparecer leuceacutemides deacutermicas rosaacuteceo-purpuacutericas (20-35 de los casos) e hipertrofia amigdalar o gingival

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Las ceacutelulas leuceacutemicas pueden infiltrar cualquier oacutergano pero raramente originan una disfuncioacuten significativa (hiacutegado bazo y ganglios linfaacuteticos entre el 10-30 de los casos y SNC del 1-2 de los adultos y entre el 5-15 en nintildeos son los maacutes frecuentes)

El 5 de los pacientes presentan cifras leucocitarias gt100 x 109 L ocasionando leucostasis en la circulacioacuten del SNC (sintomatologiacutea neuroloacutegica inespeciacutefica o hemorragia intracerebral) del pulmoacuten (siacutendrome pseudo asmaacutetico o distress respiratorio agudo) o del pene (priapismo)

LABORATORIO

Praacutecticamente siempre existe anemia y trombopenia en el hemograma a veces con cifras extremas (anemia normociacutetica normocroacutenica e hiporregenerativa)

Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan cifras leucocitarias con neutroacutefilos lt 10 x 109 L con hipolobulacioacuten hiposegmentacioacuten u otras alteraciones displaacutesicas

Las ceacutelulas blaacutesticas comprenden desde el 5 al 95 del total leucocitario y estaacuten presentes en el 80-85 de los pacientes existiendo formas paucitoblaacutesticas (Leucemia oligoblaacutestica)

En el aspirado de meacutedula oacutesea se observa una infiltracioacuten monomorfa celular con hiato leuceacutemico (sin diferenciacioacuten hacia estadios posteriores) que tiene diferente aspecto seguacuten la variedad citoloacutegica de LMA Sus caracteriacutesticas especiacuteficas (bastones de Auer astillas citoplaacutesmicas etc) junto con la reactividad citoquiacutemica y la aplicacioacuten de anticuerpos monoclonales clasifican la LMA dentro de las diferentes variedades de la clasificacioacuten FAB

La biopsia de meacutedula oacutesea es complementaria al aspirado ofrece una imagen amplia de toda la arquitectura y celularidad medular y estaacute especialmente indicada en casos de aspirados pobres en grumo o blancos (meacutedulas empaquetadas) o con sospecha de fibrosis medular (LMA-M7)

En la actualidad se encuentran alteraciones cromosoacutemicas clonales en las ceacutelulas de meacutedula oacutesea en el 70-85 de estos pacientes sobre todo en los cromosomas 7 y 8

Existen alteraciones bioquiacutemicas inespeciacuteficas consecuencia de la liberacioacuten de sustancias intracelulares de las propias ceacutelulas leuceacutemicas o de la disfuncioacuten orgaacutenica por infiltracioacuten leuceacutemica (hiperuricemia hipomagnesemia hipo o hipercalcemia aumentos LDH aumentos de la lisocima etc)

TRATAMIENTO

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1 TERAPIA DE SOPORTE

a Mantener la hemoglobina por encima de 9-10grdl mediante concentrados de hematiacutees y las plaquetas por encima de 20x 109 l mediante concentrados de plaquetas o trombofeacuteresis de donantes

b Administrar plasma fresco congelado (PFC) o crioprecipitados para el tratamiento de la CID

c Realizar profilaxis antiinfecciosa con quinolonas orales d En el caso de aparicioacuten de fiebre y tras la toma de los diversos cultivos

administrar tratamiento antibioacutetico empiacuterico con asociaciones de antibioacuteticos de amplio espectro a dosis maacuteximas por viacutea endovenosa (seguacuten protocolos) y mantener al paciente con medidas de aislamiento

e Administrar granulocitos procedentes de afeacuteresis en sepsis documentadas que no responden al tratamiento antibioacutetico

f Prevenir la nefropatiacutea uacuterica con la hiperhidratacioacuten alcalinizacioacuten urinaria y Alopurinol las naacuteuseas con los antiemeacuteticos actuales (Ondansetron Granisetron etc) y realizar proteccioacuten gaacutestrica

g Paliar el dolor si se presenta con las pautas analgeacutesicas convencionales (en escalera)

h Es necesario un soporte psicoloacutegico adecuado no soacutelo en la crisis emocional inicial sino tambieacuten a medida que las expectativas de vida se prolongan (miedo a la recaiacuteda depresioacuten disminucioacuten de la autoestima disfunciones sexuales etc)

2 TRATAMIENTO ESPECIacuteFICO

a La quimioterapia citotoacutexica se basa en el concepto de que la meacutedula contiene dos poblaciones competitivas de ceacutelulas (leuceacutemicas y normales) y que para que se logre la recuperacioacuten de la hemopoyesis normal se necesita la supresioacuten profunda de las ceacutelulas leuceacutemicas hasta que no se detecten morfoloacutegicamente en los aspirados yo biopsias medulares

b Recordar que al contrario que en las leucemias agudas linfoblaacutesticas (LAL) las drogas citotoacutexicas utilizadas en las LMA son menos selectivas para la poblacioacuten leuceacutemica lo que unido a la escasa reserva medular y a la mayor edad de los pacientes determina una intensa mielosupresioacuten

c El tratamiento por lo comuacuten se inicia con dos o maacutes faacutermacos que incluyan una Antraciclina o un antibioacutetico antraquinoacutenico y el Arabinoacutesido de Citosina (tratamiento de induccioacuten a la remisioacuten)

d Se observa escasa o mala respuesta en pacientes con LMA secundarias a quimioterapia o radioterapia anterior en procedentes de siacutendromes mielodisplaacutesicos y en ancianos

e El Aacutecido Transretinoico logra un 80 de remisiones completas en pacientes afectos de LMA-M3 mediante un proceso de diferenciacioacuten in vivo de las ceacutelulas leuceacutemicas Maacutes recientemente el trioacutexido de arseacutenico ha demostrado inducir alta tasa de respuesta en pacientes con esta patologiacutea

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f Los candidatos al Transplante de Meacutedula Oacutesea (TMO) aloacutegena deben de ser transfundidos con productos hemaacuteticos sin virus citomegaacutelico (salvo que sean portadores positivos)

g Una vez conseguida la remisioacuten y para evitar la recaiacuteda (menos de 6 meses en evolucioacuten natural) es preciso continuar con un tratamiento de post-remisioacuten (consolidacioacuten) o incluir al paciente en programa de TMO autoacutelogo (TAMO) alogeacutenico (si existe donante HLA compatible) o autoacutelogo por cultivos celulares de sangre perifeacuterica (TASP) siempre que cumpla los criterios de indicacioacuten del TMO

h Actualmente se consiguen tasas de remisioacuten cercanas al 80-90 en nintildeos 70 en adultos joacutevenes 50 en personas de edad intermedia y 25 en los ancianos La media de supervivencia es de aproximadamente 12 m Si se logra remisioacuten 25 viviraacuten alrededor de 2 antildeos y un 10 alrededor de 5 antildeos Actualmente con el TMO en primera remisioacuten completa se logran porcentajes de supervivencia libre de enfermedad a los 4 antildeos de entre 30 y el 50 seguacuten sea autoacutelogo o alogeacutenico

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)

Proliferacioacuten clonal de ceacutelulas linfoides inmaduras morfoloacutegicamente constituidas por linfoblastos

ETIOLOGIacuteA Y PATOGENIA

Es la forma maacutes frecuente de leucemias en nintildeos (80-90) y antes de los 15 antildeos de vida ocupa el segundo lugar entre las neoplasias maacutes comunes

Su maacutexima incidencia es en nintildeos menores de 10 antildeos

Existen algunos tipos de leucemias T y linfomas producidos por virus (HTLV-I y Epstein Barr) pero por lo demaacutes sirven las mismas consideraciones que en las LMA

CLASIFICACIOacuteN

Como en las anteriores se utiliza la morfologiacutea del grupo FAB que las divide en tres tipos

L1 la maacutes frecuente en nintildeos

L2 la maacutes frecuente en adultos y de mal pronoacutestico

L3 la maacutes infrecuente y de peor pronoacutestico

Seguacuten la estirpe mayoritaria de los linfoblastos (B oacute T) existe otra clasificacioacuten inmunoloacutegica que las divide fenotiacutepicamente en Pre-B precoz Pre B B y T

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Mediante la evaluacioacuten del cariotipo pueden subclasificarse citogeneacuteticamente en otros cuatro grupos ya que este tipo de leucemias presentan frecuentemente traslocaciones cromosoacutemicas

Linfoblasto en sangre perifeacuterica LAL-L1 Infiltracioacuten linfoblaacutestica L1

LAL-L2 Infiltracioacuten linfoblaacutestic L2 LAL-L3 Infiltracioacuten linfoblaacutestica Lmiddot

CLIacuteNICA

1 Como en las anteriores el cuadro cliacutenico es consecuencia de la falta de produccioacuten de ceacutelulas hemaacuteticas normales al ser sustituida la poblacioacuten medular por ceacutelulas leuceacutemicas

2 Anemia (S Aneacutemico) 3 Trombopenia (S Hemorraacutegico) 4 Neutropenia (S Febril) 5 Es frecuente la linfadenopatiacutea moderada (50-75 de los pacientes) y la

esplenomegalia de leve a moderada (75) 6 Las LLA a diferencia de las LMA nunca estaacuten precedidas por

mielodisplasias previas 7 En los nintildeos hay que tener en cuenta los dolores oacuteseos que pueden ser

el siacutentoma de presentacioacuten de la enfermedad y realizar un examen testicular (afectado en el 1 de los pacientes) El SNC se afecta entre el 3 y 5

LABORATORIO

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1 Las generalidades son similares a las leucemias mieloides agudas y el diagnoacutestico de LLA se establece por la presencia de maacutes del 30 de linfoblastos en la meacutedula oacutesea diferenciados mediante la morfologiacutea citoquiacutemica e inmunohistoquiacutemica

2 El diagnoacutestico de LLA en el SNC existe cuando aparezcan ceacutelulas leuceacutemicas (independientemente de su nuacutemero) en el frotis de un centrifugado de LCR y o cuando hay infiltracioacuten de pares craneales

TRATAMIENTO

Las consideraciones generales son similares a las de la LMA en cuanto a la terapia de soporte

LLA infantil

a Induccioacuten de la remisioacuten con tres o maacutes drogas administradas entre 4 y 6 semanas (Vincristina o Epipodofilotoxinas Antraciclinas L-Asparraginasa y Prednisona) logran tasas de remisioacuten completa del 90-95

b Tratamiento intrarraquiacutedeo con terapia triple (Metrotrexato Dexametasona y Arabinoacutesido de Citosina)

c Tratamiento de mantenimiento con quimioterapia combinada durante 2 antildeos (Mercaptopurina y Metotrexato oral)

d La recidiva en SNC exige emprender de nuevo quimioterapia sisteacutemica terapia triple intrarraquiacutedea y radioterapia holocraneal

e La recaiacuteda testicular implica mal pronoacutestico y comprende el 6 de los fracasos terapeacuteuticos se trata con radioterapia local y reinduccioacuten sisteacutemica

LLA del adulto

a El esquema de tratamiento es similar actualmente a los regiacutemenes pediaacutetricos maacutes agresivos con induccioacuten (Vincristina Prednisona Daunomicina y Asparraginasa) consolidacioacuten (Ciclofosfamida Arabinoacutesido de Citosina y 6-Mercaptopurina) un corto mantenimiento oral (Mercaptopurina y Metrotrexate) y una intensificacioacuten a los 3 meses

b Con estos esquemas se han logrado avances en las pacientes de buen pronoacutestico siendo auacuten escasos en pacientes antildeosos hiperleucocitarios yo con cromosomas Phi (+)

CURSO Y PRONOacuteSTICO

1 Las dos variables pronosticas maacutes importantes son el recuento leucocitario inicial y la edad cuanto maacutes altas sean las cifras de uno y otra peor seraacute su pronoacutestico

2 Aproximadamente del 50 al 75 de los adultos con LLA recaen despueacutes de la primera remisioacuten pudieacutendose lograr una segunda en un 50 de ellas Las que presentan cromosoma Phi (+) recaen en el 100 de los casos

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3 En la actualidad se curan un 70-80 de las pediaacutetricas y entre un 25 y 40 de las del adulto (supervivencia libre de enfermedad a los 5 antildeos)

TRASPLANTE DE MEacuteDULA OacuteSEA

1 En la actualidad el TMO en primera remisioacuten completa no ha demostrado ventaja alguna con respecto a la quimioterapia de consolidacioacuten intensiva dada la efectividad curativa de eacutesta con los actuales esquemas terapeacuteuticos

2 Estariacutea indicado en pacientes de alto riesgo (hiperleucocitosis mayor de 100 por 109 l afectacioacuten del SNC cromosoma Phi (+) y traslocacioacuten (411) en primera remisioacuten completa en pacientes con resistencia inicial al tratamiento y en pacientes con recaiacuteda en los dos antildeos primeros de tratamiento en segunda remisioacuten completa consiguiendo en estos casos entre un 40 y 50 de supervivencia libre de enfermedad a los cuatro antildeos con el alogeacutenico y entre un 25 y 30 con el autoacutelogo

LEUCEMIAS CROacuteNICAS

A- MIELOIDES SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CROacuteNICOS

A1- LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)

- Proliferacioacuten medular predominantemente de la serie granulopoyeacutetica de curso inicialmente croacutenico

- Representa el 15 al 20 de las leucemias croacutenicas del adulto Su incidencia es de 14 casos por cada 100000 habitantes antildeo con ligero predominio masculino y preferencia entre la tercera y sexta deacutecadas de la vida

- De etiologiacutea desconocida en algunos casos se ha relacionado con la exposicioacuten previa a radiaciones

- En el 95 de los casos del adulto se evidencia la presencia del cromosoma Phi marcador citogeneacutetico de esta enfermedad

CLINICA

1 Comienzo insidioso con astenia anorexia peacuterdida de peso sudoracioacuten profusa y sensacioacuten de ocupacioacuten o siacutentomas compresivos secundarios a la esplenomegalia

2 Puede haber fenoacutemenos de leucostasis en las leucocitosis extremas

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3 A veces la primera manifestacioacuten de la enfermedad es un infarto espleacutenico Otras veces la leucocitosis se detecta en el hemograma de un examen de rutina practicado por otros motivos

4 Habitualmente presenta un curso cliacutenico bifaacutesico con una fase inicial croacutenica seguido de un periodo de transformacioacuten o aceleracioacuten que precede en pocos meses a la fase terminal o crisis blaacutestica

5 La crisis blaacutestica se manifiesta por un deterioro progresivo del estado general con refractariedad a la terapeacuteutica efectiva hasta entonces aparicioacuten de adenomegalias dolores oacuteseos fiebre no justificada crecimiento raacutepido del bazo aumento de la VSG de la Fosfatasa Alcalina Granulociacutetica (FAG) y del porcentaje de blastos en sangre perifeacuterica

6 El 30 se transforman en LLA y el resto en LMA

LABORATORIO

a Leucocitosis constante en sangre perifeacuterica con disgranulopoyesis que oscila entre 20 y 200 x 109 l con un aumento absoluto de los granulocitos maduros y la existencia de granulocitos inmaduros en todos sus estadios madurativos con predominio de mielocitos y metamielocitos y escaso nuacutemero de promielocitos y mieloblastos La basofilia puede ser importante existiendo relacioacuten entre el incremento de los basoacutefilos y la crisis blaacutestica terminal

b En la fase croacutenica la cifra de hematiacutees puede permanecer normal o moderadamente disminuida y una tercera parte de los pacientes presentan trombocitosis inicial

c La meacutedula oacutesea es hipercelular con una relacioacuten mieloeritroide de 10 a 1 oacute superior fundamentalmente a expensas de los elementos mielociacuteticos y metamielociacuteticos Pueden detectarse histiocitos azul marino o ceacutelulas de Gaucher-like

d La biopsia medular detecta ademaacutes la disminucioacuten o desaparicioacuten de la grasa medular y un aumento de las fibras de reticulina

e Citoquiacutemicamente la actividad de la FAG estaacute muy disminuida o es praacutecticamente nula en el 90 de los pacientes

f Es frecuente la hiperuricemia el aumento del LDH y vitamina B12

TRATAMIENTO

- Citostaacutetico

Busulfan (98 de respuestas en LMC no tratadas) con dosis de ataque de 4 mgr 24h hasta que la cifra leucocitaria descienda por debajo de 20 x 109 l momento en que hay que suspenderlo (para evitar producir una aplasia busulfaacutenica grave) se continuacutea con el tratamiento de mantenimiento cuando la cifra leucocitaria aumenta por encima de 25 x 109 l con dosis de 2 mgr dos oacute tres veces por semana (seguacuten recuentos) Efectos secundarios aplasia busulfaacutenica pulmoacuten busulfaacutenico (fibrosis pulmonar) y pigmentacioacuten cutaacutenea (semejante a enfermedad de Addison)

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Hidroxiurea a dosis de 05 a 2 gr diarios consigue un 80 de respuestas hematoloacutegicas con una mejor mediana de supervivencia y con muchos menos efectos adversos y mejor tolerancia Se suspenderaacute su administracioacuten si el recuento disminuye por debajo de 5 x 109 l Puede producir megaloblastosis

Interferoacuten recombinante a dosis diaria de tres a nueve millones de unidades por viacutea sc oacute im se consigue respuesta hematoloacutegica en el 70-75 de los pacientes continuando como mantenimiento con las mismas dosis 3 a 4 diacuteas por semana entre 9 meses y 1 antildeo Se observa un cuadro pseudogripal secundario en el 50 de los pacientes

- TMO

El trasplante alogeacutenico en menores de 50 antildeos con hermanos HLA ideacutenticos en la fase croacutenica y dentro del primer antildeo desde el momento del diagnoacutestico son los pacientes de eleccioacuten que pueden beneficiarse de aqueacutel (10) El riesgo de muerte es de aproximadamente el 40 de los pacientes debido fundamentalmente a la Enfermedad del Injerto contra el Hueacutesped (EICH) y el riesgo de recaiacuteda del 20

Actualmente la supervivencia libre de enfermedad a los 5 antildeos de los pacientes trasplantados es del 39 22 y 0 seguacuten se haya realizado en la fase croacutenica precoz acelerada o blaacutestica respectivamente Los autotrasplantes en esta enfermedad estaacuten en periacuteodo de ensayo

- De la crisis blaacutestica

Si es linfoide entre un 40-70 alcanzan la remisioacuten con quimioterapia a base de Vincristina Adriamicina y Prednisona con una supervivencia alrededor de 9 meses Si es mieloide con pautas similares a las de la LMA las respuestas son de aproximadamente un 20 con una supervivencia de 3 meses

A2- METAPLASIA MIELOIDE AGNOGEacuteNICA

- Proliferacioacuten clonal de la ceacutelula germinal pluripotente que origina una proliferacioacuten fibrosa del pareacutenquima medular con reaccioacuten osteoesclerosa vecinal que condiciona una reduccioacuten del pareacutenquima hematopoyeacutetico con metaplasia mieloide en diversos oacuterganos especialmente en el bazo (Esplenomegalia mieloide)

- Tambieacuten denominada MIELOFIBROSIS IDIOPAacuteTICA fundamentalmente se caracteriza por esplenomegalia gigante en el 96 de los casos (con infartos espleacutenicos y metaplasia mieloide) fibrosis medular (con pancitopenia perifeacuterica) anisopoiquilocitosis intensa y siacutendrome leucoeritroblaacutestico en sangre perifeacuterica

- Muchos pacientes permanecen asintomaacuteticos durante largo tiempo Cuando predomine el cuadro mieloproliferativo tratar con agentes alquilantes tipo

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Busulfan o Hidroxiurea La anemia grave puede mejorar con androacutegenos y si es hemoliacutetica con corticoides Valorar el riesgo de la esplenectomiacutea (gran mobimortalidad) y la irradiacioacuten espleacutenica (moderadamente uacutetil)

A3- TROMBOCITEMIA ESENCIAL

- Proliferacioacuten clonal de precursores pluripotenciales con expresioacuten fenotiacutepica predominantemente en la liacutenea megacariociacutetica plaquetar que conduce a un incremento absoluto de la cifra de plaquetas Es el menos frecuente de los siacutendromes mieloproliferativos (SMP) y su diagnoacutestico se establece por exclusioacuten de otros procesos que cursan con trombocitosis SMP (los restantes) post-esplenectomiacutea ferropenia enfermedades inflamatorias croacutenicas etc

- Los criterios diagnoacutesticos son

1 Plaquetas gt 600 x 109 l 2 Hemoglobina 13 gr dl 3 Hierro medular presente 4 Ausencia de cromosoma Phi 5 Ausencia de fibrosis medular 6 Ausencia de causa para trombocitosis reactiva 7 Los fenoacutemenos tromboemboacutelicos son las manifestaciones cliacutenicas maacutes

frecuentes En otros casos predominan las manifestaciones hemorraacutegicas debido a la existencia de trombopatiacutea

8 En pacientes asintomaacuteticos joacutevenes y sin factores de riesgo vascular cabe considerar la abstencioacuten terapeacuteutica en los demaacutes se utilizaraacuten agentes alquilantes (Melfalan Busulfan Hidroxiurea) Interferon y antiagregantes plaquetarios (Aacutecido Acetilsalicilico) en los pacientes con riesgo tromboemboacutelico (contraindicado si el tiempo de hemorragia estaacute alargado)

A4- POLICITEMIA VERA

- Proliferacioacuten clonal de una ceacutelula madre pluripotente que origina un incremento de eritrocitos granulocitos y plaquetas predominando con mucho la hiperplasia eritroide sobre el resto de las liacuteneas hematopoyeacuteticas

- Para su diagnoacutestico son necesarios los tres criterios mayores o los dos primeros maacutes dos cualquiera de los menores

- Criterios mayores

1 Masa eritrocitaria 36 ml Kg en los varones y 32 ml Kg en las mujeres 2 Saturacioacuten arterial de O2 92

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3 Esplenomegalia

- Criterios menores

1 Trombocitosis 400 x 109 l 2 Leucocitosis 12 x 109 l 3 Iacutendice de FAG gt 100 4 Vitamina B12 seacuterica 900 pgrml

- La cliacutenica viene condicionada por la proliferacioacuten de las diversas liacuteneas celulares que participan en el proceso neoplaacutesico Los hallazgos maacutes frecuentes en la exploracioacuten son la esplenomegalia (70) y cianosis rojiza cutaacuteneo-mucosa Como dato caracteriacutestico el 50 de los pacientes presentan prurito intenso al salir del bantildeo relacionado con un aumento de los niveles de histamina Son frecuentes las uacutelceras peacutepticas con hemorragia digestiva alta

- Las flebotomiacuteas son el mejor tratamiento inicial en casi todos los enfermos hasta reducir el hematocrito hasta el 46 En personas de edad avanzada con gran trombocitosis con complicaciones tromboacuteticas y o hemorraacutegicas y o con sintomatologiacutea cliacutenica importante utilizar Hidroxiurea Busulfan Interferon alfa o foacutesforo radioactivo (P32 ) en una dosis (gran poder leucemoacutegeno)

B- LINFOIDES

B1- LINFOMA LINFOIDE CROacuteNICA (LLC)

Enfermedad neoplaacutesica caracterizada por la proliferacioacuten y acumulacioacuten de linfocitos inmunocompetentes de pequentildeo tamantildeo y aspecto maduro en sangre meacutedula oacutesea y tejidos linfoides con fenotipo B en el 98 de los casos Es la leucemia maacutes comuacuten del adulto en paiacuteses occidentales (30 de todas las leucemias) con aproximadamente 24 casos por cada 100000 habitantes antildeo


Causa desconocida Existen factores hereditarios ya que se han descrito familias con varios miembros afectos de LLC y otros con diversos tipos de Siacutendromes Linfoproliferativos (linfomas y LLC) factores inmunoloacutegicos con mayor incidencia en pacientes con conectivopatiacuteas o inmunodeficiencias congeacutenitas o adquiridas y factores geneacuteticos encontraacutendose alteraciones cromosoacutemicas en el 50 de los casos (las maacutes frecuentes la trisomiacutea 12 y la adiccioacuten 14q+)

CLIacuteNICA

- Maacutes de la mitad de los casos se diagnostica de forma casual

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- El 90 de los pacientes tiene maacutes de 50 antildeos con proporcioacuten varoacuten mujer 21

- La astenia aparicioacuten de adenopatiacuteas o infecciones de repeticioacuten son las manifestaciones que habitualmente llevan al diagnoacutestico

- Puede transformarse en una Leucemia Prolinfocitoide (5-10) en un Linfoma de ceacutelulas grandes (3-10) siendo excepcional el desarrollo de una Leucemia aguda (lt01)

- La incidencia de segundas neoplasias es superior a la de la poblacioacuten general Un 10 de estos pacientes presentan esta complicacioacuten

LABORATORIO

1 Leucocitosis generalmente entre 20 y 150 x 109 l con una linfocitosis superior al 70 citomorfoloacutegicamente normales pero con gran fragilidad rompieacutendose faacutecilmente y dando lugar a las tiacutepicas sombras de Gumprecht

2 Un 20 presentan positividad a la prueba de Coombs con hemoacutelisis auto inmune en 8 de los casos

3 Pueden presentar trombopenia auto inmune por anticuerpos antiplaquetarios

4 La meacutedula oacutesea estaacute invariablemente infiltrada con uno de estos 4 patrones intersticial (33) nodular (10) mixto (25) y difuso (25) que es el de peor pronoacutestico

5 Los ganglios linfaacuteticos presentan generalmente un infiltrado difuso de linfocitos pequentildeos ideacutentico al del Linfoma linfociacutetico bien diferenciado

DIAGNOacuteSTICO

Los requisitos miacutenimos para el diagnoacutestico de LLC

a Linfocitosis mantenida gt 10 x 109 l b Morfologiacutea tiacutepica con menos de un 10 de ceacutelulas de aspecto inmaduro c Fenotipo compatible con LLC d Infiltracioacuten medular gt 30 y o biopsia medular compatible con LLC

TRATAMIENTO

Antes de iniciarlo ubicar al paciente dentro de los estadios cliacutenicos de Rai (O I II III y IV) o de Binet (A B C)

1 El curso cliacutenico es muy variable La supervivencia media y de 5-6 antildeos 2 Abstencioacuten terapeacuteutica en estadios precoces A partir del estadio II B iniciar

tratamiento claacutesico con Clorambucil y Prednisona oral los regiacutemenes

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poliquimioterapicos (COP CMP CHOP) deben de reservarse para los casos que no responden al mismo

3 En la actualidad la Fludarabina se ha mostrado sumamente eficaz utilizaacutendose inicialmente en las LLC refractarias y recientemente como tratamiento de primera liacutenea Otros dos faacutermacos recientes (2-desoxicoformicina y 2-clorodesoxiadenosina) han demostrado eficacia en pacientes con enfermedad avanzada encontraacutendose en fase de ensayo

4 El TMO puede plantearse en casos muy seleccionados (lt 50 antildeos factores de mal pronoacutestico refractarios al tratamiento convencional y con buen estado general) Se estaacuten comunicando resultados esperanzadores en enfermos autotrasplantados aunque el seguimiento es todaviacutea muy corto

B2- OTROS SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CON EXPRESIOacuteN HEMOPERIFEacuteRICA

B21 LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA T

Enfermedad rara (2 de las LLC) con leucolinfocitosis moderada (lt 20 x 109 l) de ceacutelulas grandes granulares y esplenomegalia como dato maacutes comuacuten (raras las adenomegalias)

B22 LEUCEMIA PROLINFOCIacuteTICA

- La Leucemia prolinfociacutetica de origen B (70) representa el 5-10 de todos los siacutendromes linfoproliferativos B y afecta a los mayores de 60 antildeos con predominio en varones (70) La de origen T es maacutes rara (30) y representa el 30 de todos los siacutendromes linfoproliferativos - T

- Destaca su elevada leucocitosis (gt 100 x 109 l) con anemia y trombopenia frecuente esplenomegalia gigante y prolinfocitos circulantes (linfocitos de mayor tamantildeo y nucleolo central prominente con cromatina densa) La Leucemia prolinfociacutetica -T cursa tambieacuten con adenopatiacuteas y lesiones deacutermicas

- Tienen mal pronoacutestico 2 antildeos en la Leucemia prolinfociacutetica - B y 75 meses en la Leucemia prolinfociacutetica - T Es necesario iniciar tratamientos maacutes agresivos (poliquimioterapia tipo CHOP o 2-desoxicoformicina)

B23 TRICOLEUCEMIA

- Supone del 2 al 5 de todas las leucemias con la mediana en los 55 antildeos y claro predominio masculino (80)

- Existe esplenomegalia en el 80-90 de los casos siendo gigante en el 25 El rasgo bioloacutegico maacutes relevante es la pancitopenia perifeacuterica y el hallazgo diagnoacutestico clave es la presencia de tricoleucocitos (ceacutelulas peludas) circulantes

Tratamiento

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1 La abstencioacuten terapeacuteutica en los casos con soacutelo una o dos citopenias y ausencia de infecciones (5-10)

2 Esplenectomiacutea como primera eleccioacuten en esplenomegalias masivas sintomaacuteticas o con hiperesplenismo intenso

3 El Interferoacuten alcanza el 90 de respuestas pero con soacutelo el 5-10 de remisiones completas

4 La 2-clorodesoxiadenosina produce un 95 de respuestas de las que el 85 son remisiones completas con escasos efectos secundarios por lo que en la actualidad es el faacutermaco de eleccioacuten

LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA Y TRISENOX

Epidemiologiacutea La leucemia promielociacutetica aguda (M3) constituye el 10 de las leucemias mieloides agudas y ocurre usualmente en adultos joacutevenes

Mecanismos de leucemogeacutenesis La fusioacuten del gen alfa del receptor de aacutecido retinoico RAR alfa (ubicado en el cromosoma 17) con el gen de la leucemia promielociacutetica PML (ubicado en el cromosoma 15) es la caracteriacutestica de esta enfermedad que exhibe la t(1517) En ausencia de ligando el RAR alfa forma heterodiacutemeros con factores transcripcionales en el nuacutecleo inactivando los promotores en gran medida por reclutamiento de la actividad de histona desacetilasa (HDAC) que incrementa el enrollamiento de la cromatina Ello se traduce en un bloqueo en la diferenciacioacuten celular (continuando con la proliferacioacuten)

Diagnoacutestico ndash Aspirado de medula oacutesea con citometriacutea de flujo estudios citogeneacuteticos (Cariotipo) +- biopsia de medula oacutesea Se define como leucemia aguda cuando los blastos constituyen gt20 El diagnoacutestico requiere de la integracioacuten de aspectos morfoloacutegicos inmunohistoquiacutemica citometriacutea de flujo y citogeneacutetica La presencia de bastones de Auer asiacute como la tincioacuten positiva con mieloperoxidasa son caracteriacutesticas de las leucemias mieloides agudas (Especialmente los subgrupos M2 M3 y M4 ndash mieloide con diferenciacioacuten promielociacutetica y mielomonociacutetica respectivamente) La presencia de graacutenulos citoplasmaacuteticos es altamente sugestiva de una leucemia mieloide y tienden a ser maacutes notorios en la leucemia promielociacutetica aguda (M3 APL) Los marcadores mieloides especiacuteficos son CD13 CD33 y CD15 y son coexpresados en la inmensa mayoriacutea de las variantes M0-M5 (con considerable variacioacuten en la coexpresioacuten Desde el punto de vista de los hallazgos citogeneacuteticos La mayoriacutea de las leucemias promielociacuteticas (APL) exhiben t(1517) El diagnoacutestico incontrovertible de la estirpe es un paso esencial para el manejo de los pacientes y puede requerir de la intervencioacuten de especialistas en hematopatologiacutea

Pronoacutestico Favorable Los hallazgos citogeneacuteticos 1517 [t(1517)] tienen un buen pronoacutestico Remisioacuten completa de 88 y sobrevida a largo plazo del 55

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Estudios adicionales requeridos Todo paciente menor de 60 antildeos es candidato potencial a trasplante de ceacutelulas madres hematopoyeacuteticas y se recomienda iniciar buacutesqueda de donante (HLA clase I y II para el paciente y sus hermanos) Como la quimioterapia incluye antraciclinas se recomienda evaluar la funcioacuten miocaacuterdica (ie ecocardiografiacutea) Tambieacuten es importante establecer los niveles de aacutecido uacuterico y una quiacutemica sanguiacutenea completa Se debe evaluar la funcioacuten de la coagulacioacuten PT PTT Fibrinoacutegeno debido a la tendencia de esta variedad de leucemia a presentarse como una coagulopatiacutea de consumo con sangrado

Tratamiento El tratamiento de la leucemia promielociacutetica aguda incluye una quimioterapia de induccioacuten de remisioacuten seguida por una estrategia consolidativa y de mantenimiento El factor diferenciador aacutecido all-trans retinoico (ATRA) ha demostrado ser particularmente eficaz en esta enfermedad en la que proteiacutena de fusioacuten del receptor del gen del aacutecido retinoico alfa en cromosoma 17 (RAR alfa) con el gen de leucemia promielociacutetica (PML) en el cromosoma 15 es la caracteriacutestica definitoria maacutes importante La adicioacuten del ATRA ha revolucionado el manejo de esta entidad convirtieacutendola en la variedad maacutes curable de las leucemias mieloides agudas El nombre geneacuterico del ATRA es Tretinoina (Vesanoid reg tabletas de 10 mg)

Quimioterapia de induccioacuten de leucemia promielociacutetica aguda Se recomienda un esquema de induccioacuten que incluya una antraciclina con tretinoina La citarabina no agrega mucho al manejo de este grupo de pacientes y no es recomendada en forma rutinaria Las dosis usuales son Tretinoina 225 mgm2 cada 12 horas iniciando en el diacutea 1 (y continuar hasta remisioacuten completa) con idarrubicina 12 mgm2 los diacuteas 2 4 6 y 8 (Sanz MA et al Blood 94 19993015-3021

Terapia de consolidacioacuten de leucemia promielociacutetica aguda La consolidacioacuten recomendada se basa en quimioterapia con los siguientes esquemas alternantes Ciclo 1 Idarrubicina 5 mgm2diacutea diacuteas 1-4 Ciclo 2 Mitoxantrona 10 mgm2diacutea diacuteas 1-5 Ciclo 3 Idarrubicina 12 mgm2 diacutea 1

Terapia de mantenimiento La leucemia promielociacutetica aguda se beneficia de mantenimiento por 2 antildeos con el siguiente esquema (Fenaux P Blood 94 19991192-1200) Tretinoina 225 mgm2 cada 12 horas por 15 diacuteas cada 3 meses Metotrexate 15 mgm2 viacutea oral cada semana Mercaptopurina 90 mgm2 cada diacutea

Seguimiento post tratamiento ndash Una vez terminado el tratamiento se recomienda evaluacioacuten cliacutenica cada 3 meses con hemograma x 8 seguida cada 6 meses hasta los 5 antildeos luego cada antildeo por teacutermino no definido

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Tratamiento de las recaiacutedas

La siguiente figura muestra el algoritmo de tratamiento de la leucemia promielocitica aguda donde el trioacutexido de arseacutenico es la droga fundamental

DESCRIPCIOacuteN

El trioacutexido de arseacutenico es un derivado inorgaacutenico de arseacutenico identificado en una medicina china tradicional utilizada contra la leucemia que una vez formulado adecuadamente ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de la leucemia promielociacutetica aguda El trioacutexido de arseacutenico se utiliza en infusioacuten intravenosa formulado en una solucioacuten conteniendo 10 mg10 ml

Mecanismo de accioacuten Aunque el mecanismo por el cual el trioacutexido de arseacutenico destruye selectivamente las ceacutelulas promielociacuteticas no es conocido por completo se han identificado al menos cuatro mecanismos induccioacuten de la apoptosis degradacioacuten de una proteiacutena anormal que bloquea la maduracioacuten mieloide en el estadio de promielocito y inhibicioacuten de la transcripcioacuten de la misma accioacuten antiproliferativa a traveacutes de la interrupcioacuten del ciclo celular en las fases G1 o G2M y de la inhibicioacuten de la telomerasa y finalmente alterando las condiciones

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medioambientales inhibiendo factores de crecimiento como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)

Farmacocineacutetica Despueacutes de su administracioacuten oral en el hombre aproximadamente el 90 de la dosis es absorbida raacutepidamente por el tracto digestivo La administracioacuten en infusioacuten intravenosa de 10 mg a lo largo de 4 horas durante varios diacuteas ocasionoacute unas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de 554-73 moll (040 - 054 gml) con una semi-vida de la fase de 089 + 029 horas y una semi-vida de la fase de 1213 + 331 h En algunos de estos sujetos se determinaron nuevamente las concentraciones plasmaacuteticas al cabo de 30 diacuteas de tratamiento obtenieacutendose unos resultados similares que sugieren que no hay acumulacioacuten Aunque los niveles de arseacutenico en las untildeas y cabellos aumentaron gradualmente se mantuvieron por debajo de los 3 gg que se consideran dentro de la normalidad Ademaacutes despueacutes de la interrupcioacuten del tratamiento estos niveles fueron disminuyendo lentamente

El arseacutenico se distribuye raacutepidamente alcanzaacutendose las maacuteximas concentraciones en el hiacutegado bazo y rintildeones En los animales de laboratorio el arseacutenico atraviesa la barrera placentaria despueacutes de su administracioacuten oral o iv distribuyeacutendose en los fetos a teacutermino de la misma manera que en los animales adultos

El arseacutenico trivalente es metabolizado por metilacioacuten a aacutecido metilarsoacutenico que es a su vez metilado a aacutecido cacodiacutelico (dimetilarsoacutenico) Esta metilacioacuten que se lleva a cabo mediante metiltransferasas tiene lugar preferentemente en el hiacutegado pero tambieacuten en la sangre y en los rintildeones

La eliminacioacuten de los compuestos arseacutenicos ha sido estudiado en los animales de laboratorio pero no en el hombre La mayor parte del arseacutenico es eliminado en la orina en forma metilada siendo la eliminacioacuten fecal lt 10

No se conocen los efectos de la disfuncioacuten renal o hepaacutetica sobre el metabolismo y eliminacioacuten del trioacutexido de arseacutenico ni se ha estudiado su farmacocineacutetica seguacuten el geacutenero la edad o la raza

INDICACIONES Y POSOLOGIacuteA

El trioacutexido de arseacutenico estaacute indicado para la induccioacuten de la remisioacuten y para la consolidacioacuten de la misma en pacientes con leucemia promielociacutetica aguda que sea refractarios a la quimioterapia con retinoides y antraciclinas o hayan recaiacutedo despueacutes de la misma Tambieacuten estaacute indicado en el tratamiento de la leucemia promielociacutetica aguda caracterizada por la presencia de una translocacioacuten t(1517) o por la expresioacuten del gen fusionado PMLRAR

Se desconoce la eficacia del trioacutexido de arseacutenico en otros subtipos de la leucemia mieloide aguda

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El trioacutexido de arseacutenico (10 mg10 ml) debe ser diluido con 100 a 250 ml de dextrosa al 5 o suero salino 09 La solucioacuten resultante se debe administrar por infusioacuten iv a lo largo de 1-2 horas que pueden ser aumentadas hasta 4 horas si se observan respuestas vasomotoras No es necesario el posicionamiento de un cateacuteter venoso central

bull Tratamiento de induccioacuten se recomienda la administracioacuten de 015 mgkgdiacutea hasta la normalizacioacuten de la meacutedula oacutesea No se deben sobrepasar las 60 dosis durante este periacuteodo de induccioacuten

bull Tratamiento de consolidacioacuten este tratamiento se debe iniciar a las 3-6 semanas despueacutes del tratamiento de induccioacuten El faacutermaco se administra por infusioacuten iv en dosis de 015 mgkgdiacutea (hasta 25 dosis en un plazo de 5 semanas)

Existen datos limitados sobre el uso pediaacutetrico del trioacutexido de arseacutenico De los 5 casos de pacientes de edad inferior a 18 antildeos tratados con la dosis recomendada de 015 mgkgdiacutea tres obtuvieron una respuesta completa

Se desconocen la eficacia y la efectividad del trioacutexido de arseacutenico en pacientes con disfunciones hepaacutetica o renal Se recomienda precaucioacuten en los pacientes con disfuncioacuten renal debido a que la principal viacutea de eliminacioacuten del faacutermaco es la renal

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Algunos pacientes con leucemia promielociacutetica aguda tratados con trioacutexido de arseacutenico pueden experimentar el siacutendrome de diferenciacioacuten de la APL (tambieacuten llamado siacutendrome RA-APL - aacutecido retinoico-leucemia promielociacutetica aguda - caracterizado por fiebre disnea aumento de peso infiltrados pulmonares y efusiones pericardiacuteacas o pleurales con o sin leucocitosis Este siacutendrome puede ser fatal En el caso de aparicioacuten de siacutentomas sospechosos que puedan sugerir este siacutendrome se deben administrar grandes dosis de corticoides (dexametasona 10 mg iv dos veces al diacutea) continuando este tratamiento por los menos 3 diacuteas despueacutes de que hayan desaparecido los siacutentomas

El trioacutexido de arseacutenico puede ocasionar una prolongacioacuten del intervalo QT y un bloqueo atrioventricular total La prolongacioacuten del QT puede ocasionar torsades de pointes con arritmia ventricular que puede ser fatal El riesgo de torsades de pointes es mayor en pacientes tratados con otros faacutermacos que prolongan el intervalo QT en pacientes con insuficiencia cardiacuteaca y en presencia de condiciones que resultan en hipokaliemia o hipomagnesemia Antes de iniciar un tratamiento se recomienda la realizacioacuten de un electrocardiograma de 12 derivaciones asiacute como la determinacioacuten de los electrolitos seacutericos (potasio calcio y magnesio) y de la creatinina Cualquier anormalidad en alguno de estos paraacutemetros debe ser corregida y si el paciente estaacute tratado con alguacuten faacutermaco susceptible de prolongar el intervalo QT (pej la tioridazina) este debe ser discontinuado Si el QT fuese gt 500 mseg se tomaraacuten medidas correctivas

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debieacutendose realizar una reevaluacioacuten electrocardiograacutefica al paciente antes de iniciar un tratamiento con trioacutexido de arseacutenico En casos de siacutencope o arritmia el paciente debe ser inmediatamente hospitalizado para la determinacioacuten de los electrolitos discontinuaacutendose las infusiones de trioacutexido de arseacutenico hasta que el QT se encuentre por debajo de los 460 mseg No se conocen los efectos de la infusioacuten de As2O3 sobre el intervalo QT

El trioacutexido de arseacutenico estaacute contraindicado en pacientes qua hayan mostrado hipersensibilidad del arseacutenico

Este faacutermaco debe ser administrado bajo la supervisioacuten de un meacutedico experimentado en el tratamiento de pacientes con leucemia aguda

El tratamiento con trioacutexido de arseacutenico ha sido asociado a hiperleucocitosis (gt 10 x 103 mgml) en el 50 de los pacientes No existe una relacioacuten entre los recuentos basales de leucocitos y la leucocitosis o el pico de leucocitos Durante la fase de consolidacioacuten los recuentos de leucocitos no fueron tan altas como durante la fase de induccioacuten No es necesaria quimioterapia para corregir esta anormalidad

El trioacutexido de arseacutenico puede producir lesiones fetales si se administra a mujeres embarazadas Aunque soacutelo se han realizado estudios limitados de teratogenia el trioacutexido de arseacutenico atraviesa la barrera placentaria habieacutendose observado un aumento de las resorciones anoftalmiacutea y microftalmiacutea en las ratas con dosis 10 veces mayores que las utilizadas en el hombre Tambieacuten se han observado defectos del tubo neural en hamsters tratados iv con dosis equivalentes a las humanas No se han realizado estudios en mujeres embarazas por lo que si debe advertir a las pacientes del riesgo potencial para el feto si se quedan embarazadas Se ha descrito un caso de aborto en una mujer que se quedoacute embarazada durante el tratamiento con trioacutexido de arseacutenico El trioacutexido de arseacutenico se clasifica dentro de la categoriacutea D de riesgo en el embarazo

El trioacutexido de arseacutenico se excreta en la leche humana por lo que la lactancia estaacute contraindicada por las posibles reacciones adversas muy serias que puede producir al lactante

No se han realizado estudios de carcinogeacutenesis con el trioacutexido de arseacutenico intravenoso Sin embargo se sabe que este compuesto es un carcinoacutegeno humano

INTERACCIONES

No se han llevado a cabo estudios para definir las posibles interacciones del trioacutexido de arseacutenico con otros faacutermacos Las metiltransferasas responsables del metabolismo de este faacutermaco no pertenecen a la familia de isoenzimas del citocromo P450 por lo que no son previsibles interacciones con faacutermacos que son metabolizados por este sistema

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Se deben tomar precauciones si se administra el trioacutexido de arseacutenico con faacutermacos que prolongan el intervalo QT (antiarriacutetmicos tioridazina anesteacutesicos locales etc) o que ocasionan alteraciones de los electrolitos (diureacuteticos amfotericina B etc)

Algunos faacutermacos que se unen al arseacutenico como la N-acetilcisteiacutena el glutatioacuten los quelantes y los antioxidantes como la vitamina D pueden bloquear la actividad del faacutermaco

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas observadas en maacutes de 950 pacientes tratados con trioacutexido de arseacutenico en diversas enfermedades hematoloacutegicas y no hematoloacutegicas se pueden clasificar como comunes (lt 10 y gt 1) y poco frecuentes (lt 1 y gt01) por sistemas u oacuterganos

Comunes Poco frecuentes

Sangre y sistema linfaacutetico neutropenia trombocitopenia

neutropenia febril leucocitosis leucopenia

Alteraciones metaboacutelicas y de la nutricioacuten

hiperglucemia hipokaliemia

hipermagnesemia hipernatremia cetoacidosis

Sistema nervioso central parestesias

Sistema cardiovascular efusioacuten pericardiacuteaca taquicardia

Sistema circulatorio vasculitis

Aparato respiratorio Disnea dolor pleuriacutetico

hipoxia efusioacuten pleural hemorragia pulmonar alveolar

Aparato digestivo dolor abdominal diarrea

Piel eritema prurito

Hueso y aparato musculoesqueleacutetico

artralgia dolor oacuteseo

dolor de espalda mialgia dolor en las extremidades

Generales Fatiga pirexia

dolor toraacutecico dolor empeoramiento de la fatiga

Paraacutemetros de laboratorio y cliacutenicos

prolongacioacuten del QT aumento de las transaminasas

biopsia de meacutedula oacutesea anormal aumento de la bilirrubina en sangre hipomagnesemia

Las reacciones adversas serias (grados 3 o 4 de acuerdo con la versioacuten 2 de los NCI Common Toxicity Criteria) son bastante frecuentes e incluyen el

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siacutendrome de diferenciacioacuten de la APL hiperleucocitosis aumento del intervalo QT disritmias auriculares e hiperglucemia

Se han comunicado neuropatiacuteas perifeacutericas normalmente de caraacutecter leve o moderado que se resolvieron al discontinuar el tratamiento Estas neuropatiacuteas se caracterizan por parestesias hipostesias marcha anormal hiperreflexia y siacutendrome miasteacutenico Solo en dos casos se manifestaron parestesias lo suficientemente graves como para discontinuar precozmente el tratamiento

Aunque existe un riesgo potencial de acumulacioacuten de arseacutenico que pueda ocasionar caacutencer de piel y de otros tipos los estudios epidemioloacutegicos han puesto de manifiesto que el riesgo de padecer caacutencer por ingesta de 1 gkgdiacutea durante toda la vida es del 01 al 02 Esto quiere decir que despueacutes de la ingesta de 1800 mg (para un sujeto de 70 kg que viva 70 antildeos) el riesgo de caacutencer es de 1 a 2 por cada 1000 individuos Las dosis medias de arseacutenico en los pacientes tratados con trioacutexido de arseacutenico tanto en los periodos de induccioacuten como de consolidacioacuten y mantenimiento ascendieron en los ensayos cliacutenicos a 686 mg (57- 2185 mg) es decir la mitad de la que se supone ocasiona caacutencer en 1 o 2 casos por 1000 Es por lo tanto poco probable que el tratamiento estaacutendar con trioacutexido de arseacutenico represente un factor de riesgo significativo de caacutencer sobre todo si se tiene en cuenta los beneficios demostrados en la leucemia promielociacutetica

Si aparecieran siacutentomas que sugiriesen una intoxicacioacuten aguda por arseacutenico (confusioacuten debilidad muscular y convulsiones) se debe discontinuar inmediatamente el tratamiento con el faacutermaco y considerar un tratamiento con quelantes El protocolo convencional para la intoxicacioacuten aguda de arseacutenico consiste en la administracioacuten intramuscular de dimercaprol en dosis de 3 mgkg cada 4 horas hasta que haya desaparecido el peligro de muerte Seguidamente se puede administrar penicilamina en dosis de 250 mg hasta 4 veces al diacutea (lt 1 gdiacutea)

PRESENTACIOacuteN

TRISENOX ampollas de 10 mg10 ml

REFERENCIAS

bull Zhang W Ohnishi K Shigeno K Fujisawa S Naito K Nakamura S Takeshita K Takeshita A Ohno R The induction of apoptosis and cell cycle arrest by arsenic trioxide in lymphoid neoplasms Leukemia 1998 Sep12(9)1383-91

bull JMayorca CRichardson-Hardin KADicke Arsenic Trioxide as Effective Therapy for Relapsed Acute Promyelocyic leukemia ClinJ Oncol Nursing 2002 6 (6) 341-346

bull Reiter A Lengfelder E Grimwade D Pathogenesis Diagnosis and Monitoring of Residual Disease in Acute Promyeloccytoc Leukaemia Acta Haematol 2004 112 55-6

2

LAM-M1 Infiltracioacuten mieloblaacutestica (M1) LAM-M1 Mieloblasto indiferenciado

LAM-M2 Infiltracioacuten mieloblaacutestica (M2) LAM-M2 Mieloblasto diferenciado

LAM-M2 Infiltracioacuten mieloblaacutestica con tincioacuten mieloperoxidasa positiva

LAM-M3 Mieloblastos diferenciados y promielocitos

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LEUCEMIAS AGUDAS







EPIDEMIOLOLOGIA


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CLASIFICACION





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M6 Eritroleucemia





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CLINICA







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LABORATORIO








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CLASIFICACIOacuteN






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CLIacuteNICA






LABORATORIO

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TRATAMIENTO


LLA infantil






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- Citostaacutetico


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- TMO









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- Criterios mayores


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3 Esplenomegalia

- Criterios menores




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B23 TRICOLEUCEMIA



Tratamiento

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DESCRIPCIOacuteN



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Tratamiento

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DESCRIPCIOacuteN



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INTERACCIONES


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REACCIONES ADVERSAS
























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PRESENTACIOacuteN


REFERENCIAS




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M6 Eritroleucemia





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CLINICA







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LABORATORIO








TRATAMIENTO

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CLASIFICACIOacuteN






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CLIacuteNICA






LABORATORIO

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TRATAMIENTO


LLA infantil






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CLINICA



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LABORATORIO







TRATAMIENTO

- Citostaacutetico


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- TMO









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- Criterios mayores


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3 Esplenomegalia

- Criterios menores




B- LINFOIDES





CLIacuteNICA


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LABORATORIO






DIAGNOacuteSTICO



TRATAMIENTO




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B23 TRICOLEUCEMIA



Tratamiento

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DESCRIPCIOacuteN



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INTERACCIONES


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PRESENTACIOacuteN


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CLINICA







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LLA infantil






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- Citostaacutetico


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- Criterios mayores


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B- LINFOIDES





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- Citostaacutetico


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- Criterios mayores


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- Citostaacutetico


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