Historia En la antigüedad: Ya en los años 2500 AC en China se describió el uso del moho de

la soya para el tratamiento de furúnculos, carbunco y otras infecciones cutáneas. No se ha podido demostrar si en este tipo de productos pudiera haber existido una sustancia tipo penicilina. En Egipto, también 2500 años AC, se empleaba la mirra para el tratamiento de las heridas. En los años 2000 AC el uso de miel y grasa también, para heridas infectadas y en los años 1500 AC la malaquita y crisocola (ambas con cobre), siempre en el manejo de heridas. En Grecia, 400 AC, Hipócrates describió las propiedades terapéuticas de la mirra. En Roma, Celsus usó mirra y barbarum (contienen cobre y plomo) para el tratamiento de varios procesos infecciosos. Todos los compuestos descritos (salvo la miel) son demasiado tóxicos administrados por vía general.

Tiempos modernos; era pre-antimicrobiana: En 1865, Joseph Lister demostró que el fenol líquido, utilizado para desinfectar instrumental quirúrgico, heridas, incisiones e incluso el aire de pabellones, permitía disminuir la mortalidad de 45 a 15% en su hospital. En 1876, Robert Koch aisló el Bacillus anthracis, lo cultivó y al inocularlo en animales reprodujo la enfermedad. Era el inicio de la era bacteriológica. En 1887, Louis Pasteur, descubrió que bacterias ambientales pueden destruir el B. anthracis y que animales infectados con otros microorganismos son resistentes al ántrax. Este fenómeno de interferencia se denominó antibiosis. En 1898, Rudolph Emmerech aisló la piocianasa bacteriana de Pseudomonas aeruginosa. Se probó en algunos pacientes con éxito relativo pero con mucha toxicidad, continuando su uso hasta 1913. En esta época se utilizó la optoquina para el tratamiento de la neumonía neumocóccica. En 1917 se abandonó por toxicidad y resistencia; probablemente fuera ésta la primera descripción de toxicidad de un fármaco administado por vía sistémica. Paul Erlich inició una búsqueda sistemática de una tinción que destruyera las bacterias. El compuesto arsenical 606, arsfenamina, fue efectivo contra el Treponema pallidum. Su efectividad se vio obscurecido por la toxicidad.

Tiempos modernos; era antimicrobiana: En 1928, Sir. Alexander Fleming,

descubrió la penicilina. Basado en el fenómeno de inhibición del crecimiento de Staphylococcus aureus, en una placa contaminada por Penicillum notatum, este genial investigador fue capaz de aislar un producto que era capaz de inhibir el crecimiento de Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Neissseria gonorrhoeae y otros estreptococos. Fleming, además de investigador era un referente en Inglaterra en relación al tratamiento de la sifilis; sin embargo, él no consideró la posibilidad de que este producto tuviera acción sobre el treponema ni tampoco consideró la posibilidad del uso sistémico de penicilina. Sus ensayos se limitaron a tratamiento tópicos en piel y ojos. Su interés se derivó a otro hallazgo suyo, la lisozima, a la que dedicó muchos años de su vida. Otra razón para abandonar la investigación en penicilina fue la rápida inactivación del producto, lo que hacía difícil producir y conservar el principio activo. En 1928, Gerhard Domagk, demostró que el Prontosil® (sulfa) inyectado curaba infecciones estreptocóccicas sistémicas. A raíz de este descubrimiento que abrió el manejo clínico de infecciones sistémicas con un antibacteriano, se le otorgó el Premio Nobel en 1939, el cual no pudo recibir hasta 1947, terminada la II Guerra Mundial. Afortunadamente el interés por la penicilina no murió con el abandono de Fleming, en 1935. El Profesor George Dryer, de la Universidad de Oxford, se interesó en este producto; pensaba que se trataba de un bacteriófago, que infectaba y destruía

bacterias, esa era el área de interés de Dryer. Al desechar esta hipótesis, una vez más se perdió el interés en la penicilina; sin embargo, las cepas de Fleming fueron conservadas por una ayudante del Profesor Dryer, la Srta. Campbell Renton, quien las mantuvo vivas. Al fallecer Dryer, fue reemplazado en Oxford, por Sir Howard Walter Florey. Ernst Boris Chain, químico alemán que se incorporara al equipo de Florey, le propuso estudiar las cualidades químicas de la penicilina. Descubrieron que no era una enzima (hipótesis de estudio). Lograron estabilizarla, cristalizarla y mostrar que altas dosis en animales de laboratorios no eran tóxicas y que podía recuperarse de la orina de los animales tratados, lo que revelaba una distribución sistémica. El estudio crítico en que se basa la nueva terapia antimicrobiana, se hizo en 8 ratas, las que fueron inyectadas con dosis letales de Streptococcus. Cuatro de ellas recibieron penicilina y las otras sirvieron de control. Las tratadas sobrevivieron, las ratas control murieron. El primer paciente tratado por Florey (reportado en 1945) fue un policía londinense, con septicemia estreptoccócica; inicialmente hubo una buena respuesta clínica, pero finalmente murió por falta de producto. A pesar de la insistencia de Chain, Florey no patentó el producto. La producción industrial de penicilina se desarrolló con la participación norteamericana. El Penicillum es un hongo muy aerofílico, crece en la superficie del caldo de cultivo. El uso de la fermentación en profundidad, utilizando grandes contenedores desarrollados en la industria cervecera, permitió producir cantidades industriales del fármaco, para su utilización clínica. En 1945, Fleming, Florey y Chain, recibieron el premio Nobel. En su discurso de aceptación del premio Nobel, Fleming hizo una advertencia: “Pero quiero dar una advertencia, la penicilina aparece como no-tóxica, de modo que no hay preocupación con sobredosis e intoxicar al paciente. Sin embargo, puede existir el peligro de sub-dosificación. No es difícil conseguir microorganismos resistentes a penicilina en el laboratorio exponiéndolos a concentraciones no letales y lo mismo puede pasar en el organismo." Sir Alexander Fleming (Discurso de recepción del premio Nobel, 1945). El progreso de la era antimicrobiana se aceleró; en 1940 Ron Waksman aisló actinomicina, en 1942 la estreptotricina y en 1944 la estreptomicina. El bautizó estos compuestos como antibióticos. La estreptomicina demostró alta potencia sobre microorganismos Gram negativos y actividad anti Mycobacterium. El Dr. Waksman obtuvo el premio De ahí en adelante se desarrolló un numeroso grupo de compuestos antimicrobianos. Desde los años 80 la industria farmacéutica se dedicó a modificar moléculas ya conocidas, con el objeto de cambiar el espectro de acción, las cualidades farmacológicas (absorción oral, vida media más prolongada, mejor distribución, etc). Las modificaciones realizadas a la molécula de penicilina son notables, logrando compuestos resistentes a la acción de â-lactamasas de especies Gram positivas, actividad amplia sobre enterobacterias y luego Pseudomonas, etc. Algo similar se produjo con grupos como cefalosporinas y cefamecinas, quinolonas, macrólidos, etc. Ya en 1939, Abraham y Chain, describieron la primera â-lactamasa; sin embargo, su importancia no se reconoció hasta la aparición de Staphylococcus resistentes a penicilina, lo que ocurrió en los primeros años del uso masivo de El fenómeno de resistencia se extendió a otros antimicrobianos como sulfas, tetraciclinas, cloranfenicol y aminoglucósidos. Desgraciadamente esta respuesta biológica a la presión por el uso de antimicrobianos es algo que persiste y que en la actualidad nos ha llevado a observar como han aparecido organismos como Mycobacterium tuberculosis, Enterococcus faecium, Acinetobacter spp y Pseudomonas spp resistentes a todos los antimicrobianos disponibles en el arsenal terapéutico. El estado actual de la terapia antimicrobiana, es que existiendo una gran variedad de productos, tenemos aún dificultades serias para el manejo de infecciones bacterianas producidas por microorganismos resistentes a los productos disponibles, necesitándose

nuevos compuestos que sean capaces de sobrepasar las barreras de resistencia a los antimicrobianos que nosotros mismos hemos ayudado a construir.

Futuro: La empresa farmacéutica ha implementado varias vías de desarrollo entre las cuales son de destacar el desarrollo de nuevos antimicrobianos: las oxazolidinonas (p ej linezolid) son el ejemplo más reciente del exitoso desarrollo de un nuevo grupo de antimicrobianos, el primero después de treinta años. Los cambios químicos de agentes actuales: un producto en desarrollo actual, la tigacilina, es un buen ejemplo de esto, es una tetraciclina modificada que previene las principales causas de resistencia como son la protección del ribosoma bacteriano por moléculas proteicas, (tetM-tetO) y los mecanismos de eflujo. El resultado es una molécula con espectro anti Gram positivos, Gram negativos [incluyendo Acinetobacter baumannii pero no Pseudomonas] y especies anaerobias.El desarrollo de potenciadores: los ejemplos más notables son los inhibidores de â-lactamasas; sin embargo, este campo sigue en desarrollo buscando inhibidores de los genes vanH, vanA y vanX, que permitirán recuperar la actividad de vancomicina. Los inhibidores de factores de virulencia y patogénesis: La adherencia a receptores celulares es vital para la infectividad. Por ejemplo, se han desarrollado oligosacáridos con actividad específica de inhibición de adherencia de Helicobacter pylori. También se han desarrollado inhibidores de los genes reguladores de exoproteinas estafilocóccicas, antinucleótidos antisentido: son oligonucleótidos que se unen a segmentos críticos del ADN o ARN bacteriano, comportándose como molécula anti-sentido de la replicación o metabolismo proteico, etc.

Amenazas para el futuro: Varias compañías han anunciado el retiro o disminución de la investigación en antibacterianos (Aventis, Bristol Myers Squibb, Lilly, GlaxoSmithKline, Procter & Gamble; Roche y Wyeth). En el año 2002, de 89 nuevos medicamentos aprobados por la FDA, no se aprobó fármaco antibacteriano alguno. El otro dato inquietante es que de 400 nuevas moléculas en desarrollo por los principales laboratorios internacionales, sólo 5 son antibacterianos. Las razones de esto pueden ser múltiples, incluyendo el efecto de la rápida perdida de los derechos de patente, la actividad de las copias genéricas y el hecho que la industria ha tornado su interés a productos para el uso crónico como son los problemas metabólicos, cardiovasculares, reumatológicos etc. El monto de la inversión para el desarrollo de un nuevo producto y el riesgo de que éste no sea exitoso es tan grande, que pocas empresas están dispuestas a invertir en el área de antibacterianos con el peligro cierto de que si el nivel de resistencia a antimicrobianos sigue incrementándose, estaremos en peligro de volver a las condiciones previas al desarrollo de antimicrobianos. La terapia antimicrobiana se ha desarrollado en un periodo breve en la historia de la humanidad. A pesar de esto, gracias al ingenio del hombre y el rápido avance de la ciencia y la tecnología, se consiguió en poco tiempo el desarrollo de un importante número de diversos grupos de antimicrobianos que cubren el espectro de la flora bacteriana patógena. Sin embargo, la lucha contra un grupo de organismos que nos precedieron en la evolución por millones de años no ha sido fácil, y estos organismos tienen la suficiente versatilidad evolutiva para responder con diversos mecanismos de resistencia que van haciendo ineficaz la acción del antibacteriano. El uso prudente y sin triunfalismos de los antimicrobianos, es esencial para la mantención del poder terapéutico de este importante grupo de fármacos.

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Consideraciones previas a la prescripción.

La mayor parte de las prescripciones de los antimicrobianos realizadas por nuestros médicos se realizan de forma empírica, es decir partiendo de la experiencia y conocimientos previos sin conocer el germen que esta provocando el proceso infeccioso. Por eso, se debe hacer un análisis previo a la aplicación de la antibióticoterapia ya que hoy se conoce el gran papel causal que juega el sobreuso de los antimicrobianos en el fenómeno de resistencia. Entre los factores a considerar se encuentran: 1. Procedencia del paciente: comunidad o intrahospitalario. 2. Localización de la sepsis: sistema nervioso central, aparato respiratorio, renal, óseo, u otro. 3. Tipo de sepsis: por absceso, cuerpo extraño (catéter, sonda, prótesis), obstrucción física (litiasis renal, biliar). 4. Germen posible: gram positivo, gram negativo, aeróbico, anaeróbico. Aislamiento, identificación y determinación de sensibilidad antimicrobiana: tinción de gram, cultivos pruebas serológicas, contrainmunoelectroforesis, ensayo enzimático inmunoabsorbente (ELISA), radioinmunoensayo (RIA), reacción en cadena de la polimerasa (PCR), entre otros. 5. Selección del antimicrobiano. 6. Vía de administración. 7. Dosis e intervalos de administración. 8. Duración del tratamiento antimicrobiano. 9. Efectos adversos. 10. Costo del medicamento. 1. Procedencia del paciente: Es un elemento orientador con relación a la sospecha del posible germen causal, ya que, se conoce que los gérmenes más frecuentes en las infecciones comunitarias son los cocos gram positivos (Streptococcus pyogenes), Micoplasmas y virus; mientras que en las sepsis intrahospitalarias, la incidencia de los gram negativos (E. coli, Proteus, Klebsiella y Pseudomonas), Staphylococcus aureus y enterococos es predominante. 2. Localización de la sepsis: Los gérmenes que con mayor frecuencia producen sepsis en determinadas localidades suelen estar bien conocidos, cuestión que ayuda en la inferencia etiológica inicial e incluso en la orientación de las investigaciones necesarias para su búsqueda. A modo de ejemplo, en las sepsis valvulares los gérmenes más comunes suelen ser S. aureus, S. viridans, S. faecalis, S. bovis. En la sepsis que afecta el sistema nervioso central suelen estar involucrados N. meningitidis, H. influenzae, y S. pneumoniae. En las infecciones respiratorias altas es común encontrar S. pneumoniae, H. influenzae, M. catharralis, en tanto que en las infecciones óseas S. aureus y S. epidermidis son los de mayor frecuencia. 3. Tipo de sepsis: Específicamente en las lesiones abscesificadas, la importancia de su conocimiento radica, primero, en que estas lesiones, con muy raras excepciones (absceso pulmonar), requieren que la conducta indicada sea el drenaje quirúrgico del proceso. Respecto al manejo de la antibioticoterapia, es importante tener en cuenta la etiología es generalmente polimicrobiana, teniendo que aplicarse una terapéutica que incluya en su espectro a gérmenes gram positivos y negativos, y de forma imprescindible, a los gérmenes anaerobios, que casi siempre están presentes. Otro tipo de sepsis a analizar, es la sepsis por cuerpo extraño (prótesis, catéter, sondas, etc.). La conducta aquí es algo similar a la anterior, hay que eliminar el cuerpo extraño, pues es

muy difícil eliminar la sepsis solo con la antibioticoterapia, debido a que los gérmenes se adhieren al cuerpo extraño; incluso producen una sustancia, tipo glicocalix (biofilm), que los recubre, evitando el contacto con los leucocitos y, de mayor importancia, con los antibióticos. Las bacterias en estas condiciones, pueden adquirir un estado de latencia y crecimiento enlentecido. En el análisis de la sepsis por obstrucción, también la conducta inicial es eliminar el obstáculo, que dificulta de forma importante la acción y difusión del antibiótico en el órgano afectado. 4. Determinación del posible germen: La piedra angular del tratamiento antiinfeccioso consiste en la identificación del germen causante de la sepsis observada y la determinación de su susceptibilidad antimicrobiana. Es necesario apoyarse estrechamente con el estudio microbiológico que, junto a los elementos de análisis previo, permitan seleccionar la manera más efectiva de lograr la identificación del agente patógeno. Usualmente se realiza esta labor a través de cultivos bacterianos del medio en el cual se espera encontrar el germen causante de la sepsis; ejemplos de cultivos son los hemocultivos en la endocarditis bacteriana, los cultivos de esputo en la neumopatía inflamatoria, los urocultivos en la infección renal. Otra prueba útil es la determinación serológica, para la leptospirosis, el monoensayo en la mononucleosis infecciosa y la serología en la sífilis. Un método sencillo, barato y rápido es la tinción de gram, que a pesar de su creación hace más de un siglo por Sir Cristiam Gram en 1910, se mantiene vigente en nuestros días. Mediante esta técnica, se puede obtener información orientadora del tipo de germen al que nos estamos enfrentando, es decir, si es gram positivo o negativo. Representa, además, un elemento de juicio importante para valorar más tarde la veracidad de los cultivos, ya que en muchas ocasiones las muestras sufren contaminaciones incluso con la microbiota normal. También, se pueden utilizar pruebas de desarrollo más reciente como los métodos de ELISA, RIA y PCR. Después de aislado e identificado el germen, la aplicación de diferentes pruebas de susceptibilidad antimicrobiana, como el ensayo de difusión en disco o método de Bauer-Kirby, permitirán seleccionar y aplicar la antibioticoterapia más efectiva. La sensibilidad in vitro no siempre se corresponde con la sensibilidad in vivo. Un ejemplo clásico es el observado con el enteroco, el cual in vitro es sensible a las cefalosporina, pero pierde dicha sensibilidad in vivo. Por tal razón la utilidad del antibiograma más bien radica en la definición de cuál es el antibiótico que no debemos usar, pues se pone en evidencia su resistencia. La selección del antimicrobiano a utilizar debe llevar un análisis más amplio. 5. Selección del antimicrobiano: a. Factores farmacodinámicos. (absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco). Se debe elegir una droga que tenga toxicidad selectiva para el microorganismo infectante y posea el menor potencial para provocar toxicidad o reacciones alérgicas en el paciente. Se debe lograr actividad inhibitoria o bactericida en el sitio de la infección. La concentración mínima de la droga en el lugar infectado debe ser al menos igual a la CIM para el microorganismo patógeno, aunque es aconsejable obtener múltiplos de esta concentración (4 a 8 veces). Se debe mantener ésta concentración suprainhibitoria o bactericida mientras dure el tratamiento. A diferencia de los otros medicamentos, la acción de los antimicrobianos depende de la relación entre la concentración plasmática alcanzada y la CIM que presenta el microorganismo al fármaco que se está evaluando. Normalmente después de la administración de un antimicrobiano se observa una fase en que aumenta la concentración de mismo, corresponde a la infusión, para luego llegar a la concentración peak. Luego esta concentración tiene una fase de disminución acelerada (fase a), en correspondencia con la distribución del fármaco en los tejidos y luego, una fase de disminución lenta (fase b) que corresponde a su eliminación del organismo.

Farmacodinamia: La concentración de un antimicrobiano en los tejidos y fluidos corporales va a determinar su efecto farmacológico o toxicológico. Por otro lado, la concentración del antimicrobiano en el sitio de infección va determinar su efecto terapéutico. Estos dos aspectos, relacionados con la concentración de los antimicrobianos en los tejidos y sus efectos, son los evaluados por la farmacodinamia. En farmacodinamia se evalúa la eficacia terapéutica en base a la relación entre la concentración plasmática del antibiótico y la CIM del microoganismo a ese antimicrobiano. Desde el punto de vista del compartimiento central se describen dos modelos de acción de los antimicrobianos, aquellos que son concentración dependiente (su acción se relaciona a la concentración plasmática) y aquellos que son tiempo dependiente (su acción se relaciona al tiempo en que ellos están presentes en concentraciones superiores a la CIM). Entre los primeros destacan dos modelos íntimamente relacionados: a) aquellos cuya efectividad depende de la relación entre la concentración máxima alcanzada por el antibiótico y la CIM del microorganismo que se está tratando (Cmáx/CIM) y b) aquellos cuya efectividad depende del área bajo la curva (AUC) sobre la CIM del microorganismo que se está tratando. Ambos modelos, Cmáx/CIM y AUC/CIM, son estrechamente relacionados. Un modelo distinto está dado por aquellos antimicrobianos en los cuales su actividad depende del tiempo durante el cual su concentración supera a la CIM (T > CIM) y no depende de la concentración máxima alcanzada. Estos distintos modelos pueden ser determinantes en el modo de administración de los antimicrobianos, así como la monitorización de la terapia

Modelo farmacodinámico de distintos antimicrobianos Tiempo sobre la CIM (t>CIM).

B-lactámicos,macrólidos,clindamicina Concentración pick sobre la CIM (Cmax/CIM).

Aminoglucósidos,quinolonas,metronidazol Área bajo la curva sobre la CIM (AUC/CIM) Aminoglucósidos, quinolonas,

azitromicina, tetraciclina, vancomicina.

Antimicrobianos dependientes del tiempo sobre la CIM (T > CIM): La eficacia de estos antimicrobianos se relaciona mejor con el tiempo en que la concentración plasmática del fármaco es superior a la CIM. Los estudios han mostrado que para estos antimicrobianos, una vez que se logran concentraciones sobre la CIM se obtiene capacidad de eliminación de los microorganismos, y que ésta aumenta discretamente hasta un límite por sobre el cual no se obtiene mayor respuesta a pesar de aumentar la concentración del mismo. Sin embargo, otras clases de antimicrobianos aumentan progresivamente la capacidad de eliminar microorganismos a medida de que se aumentan las concentraciones del fármaco. Hay evidencias de que la actividad antibac-teriana depende del tiempo sobre la CIM; se alcanza un efecto bacteriostático si el T > CIM es de 30 a 40% del intervalo entre dos dosis, y un efecto bactericida si el T > CIM es de 60 a 70% del intervalo entre dos dosis. Antimicrobianos dependientes de la concentración (Cmáx/CIM): Son fármacos cuya actividad depende de la concentración plasmática pick del antimicrobiano sobre la CIM (Cmáx/CIM). Como al aumentar la concentración pick, también aumenta el área bajo la curva, la relación área bajo la curva sobre la CIM (AUC/CIM) está íntimamente relacionada con el primero. Estas dos variables son los mejores predictores de resultado clínico para aquellos antimicrobianos que se comportan según este modelo. Además estos antimicrobianos tienen importante efecto post-antibiótico. Aquellos cuya efectividad depende de la concentración alcanzada y se comportan como el modelo Cmáx/CIM o AUC/CIM.Para los aminoglucósidos hay mayor evidencia científica de este comportamiento, en ellos se ha demostrado que la concentración pick es un buen predictor de eficacia y de disminución de resistencia antimicrobiana. Antimicrobianos dependientes de la concentración AUC/CIM: Esta relación mide la exposición total de la bacteria frente a un antimicrobiano. Corresponde a una combinación de la concentración pick del antimicrobiano con el tiempo de exposición a niveles sobre la CIM. Esta relación es dependiente de la Cmáx del antimicrobiano y es importante en fármacos con vida media (t1/2) larga. Efecto post-antibiótico: Consiste en el retardo de los microorganismos en recuperarse y re-entrar en fase logarítmica de crecimiento después del uso de un antimicrobiano. Es principalmente un efecto in vitro pero también se observa in vivo. El efecto post-antibiótico (EPA) es microorganismo y antimicrobiano dependiente. Aquellos fármacos que actúan por concentración pick tienen mayor efecto post antibiótico; por ejemplo, los aminoglucósidos y ciprofloxacina tienen un EPA en bacilos Gram (-)s de 2 a 6 horas. Los b-lactámicos no tienen EPA en bacilos Gram (-) s y sólo de 2 horas en Gram (+) s. Teóricamente se podría modificar la dosificación de los antimicrobianos para aprovechar el EPA. En aquellos fármacos con EPA largo se podría aumentar el intervalo de la dosis. Para los antimicrobianos sin EPA sería más conveniente usar infusión continua en su administración. Entre los factores farmacocinéticos debemos analizar diversas variables que pueden modificar las concentraciones de los agentes en el interior del organismo. La penetración del antibiótico a los tejidos depende de la unión a las proteínas plasmáticas, por lo que los antibióticos que se fijan mucho a éstas (más del 85%) penetran peor en el espacio intersticial y alcanzan concentraciones más bajas en los tejidos, lo que se debe a una penetración más difícil a través de las capas lipídicas de las células. El efecto bactericida se relaciona con la cantidad "libre" del antibiótico. La penetración de los antibióticos en los coágulos de fibrina depende también de la concentración de la droga libre o no unida a las proteínas plasmáticas. Los antibióticos liposolubles penetran con mayor facilidad a través de las membranas por difusión, alcanzando la mayoría de los tejidos; sin embargo, los hidrosolubles que son polares a pH fisiológico, atraviesan la membrana externa de las células microbianas a través de poros o canales acuosos constituidos por proteínas específicas (porinas) y alcanzan con dificultad algunos sitios, como el sistema nervioso central. La tensión baja de oxígeno (abscesos,

orina, pleura, etc.) reduce la eficacia de algunas drogas como los aminoglucósidos, que necesitan del oxígeno para su transporte dentro de las células bacterianas. Además, en los medios anaerobios los agentes bacteriostáticos son menos eficaces, ya que están inhibidos los mecanismos fagocíticos celulares. La mayor parte de las infecciones radican en los tejidos a nivel del líquido extracelular. La concentración hística de un antibiótico que no penetra en las células (betalactámicos o aminoglucósidos) puede ser aparentemente baja con relación a los gramos de tejido, pues el líquido intersticial es solamente el 20% del peso; pero, en realidad, la concentración útil o intersticial es muy superior a la estimada. Por el contrario, los antibióticos lipofílicos que penetran bien en las células o quedan asociados a las membranas, pueden dar una apariencia falsa de alta concentración tisular, aunque es realmente baja en el intersticio. La concentración urinaria de algunos antibióticos puede ser mucho mayor que la plasmática, lo que permite que microorganismos resistentes respondan a la terapéutica. La orina y la bilis contienen generalmente concentraciones más elevadas de antibióticos que el suero, ya que son las vías fundamentales de excreción. Algunos antibióticos, como las tetraciclinas y la clindamicina, se unen con mayor avidez al tejido óseo y se utilizan con éxito en el tratamiento de la osteomielitis. La clindamicina, el metronidazol y el cloramfenicol pueden alcanzar concentraciones inhibitorias en los abscesos; no así los betalactámicos, que penetran con dificultad en la cavidad del absceso, y los aminoglucósidos, que no son activos. Si la infección es a nivel del sistema nervioso central, es importante recordar que antimicrobianos como los aminoglucósidos no atraviesan la barrera hematoencefálica; las penicilinas alcanzan buenas concentraciones con meninges inflamadas, y otros, como el metronidazol, sulfas, y cloramfenicol, penetran bien, aun con meninges normales. Deben tenerse en cuenta las vías de excreción de los antimicrobianos en caso de sepsis biliar o renal.

Factores dependientes del huésped

1. Antecedentes de alergia: Los pacientes con reacción alérgica grave a un antimicrobiano no deben recibirlo nuevamente. Cualquier fármaco puede causar reacciones alérgicas, pero son más frecuentes con las penicilinas, sobre todo en pacientes con antecedentes de atopia.

2. Edad: En los recién nacidos hay poco desarrollo de los mecanismos de excreción renal y biotransformación hepática, por lo que se deben usar dosis ajustadas. Las tetraciclinas se unen ávidamente a los dientes y huesos en desarrollo, lo que puede traer decoloración e hipoplasia del esmalte dental y alteraciones óseas en los niños. Las sulfonamidas compiten con la bilirrubina por los sitios de unión a la albúmina, desplazándola, lo que puede causar ictericia nuclear en los recién nacidos.

3. La tasa de filtración glomerular y por tanto la excreción renal, disminuye en la edad avanzada; por ello, es necesario ajustar en estos enfermos las dosis de los antimicrobianos con eliminación renal.

4. Embarazo y lactancia: La mayoría de los antimicrobianos atraviesan la barrera placentaria y su uso debe restringirse a indicaciones absolutas; además, muchas drogas aparecen en la leche materna y pueden causar efectos tóxicos en el feto.

5. Alteración de la función renal: La vía de eliminación principal de casi todos los antimicrobianos es la renal, que puede ser predominantemente glomerular o tubular. La tasa de excreción glomerular puede estar severamente disminuida en la insuficiencia renal, por lo que es necesario variar la dosificación del fármaco, ya que su acúmulo en suero o tejidos puede tener efectos tóxicos. En los pacientes con disfunción renal se ha descrito hepatotoxicidad y empeoramiento de la uremia con el

uso de tetraciclinas, alteración de la función plaquetaria con el uso de carbenicilina, y neuropatía periférica por nitrofurantoína. Además existe disminución de la eficacia del fármaco en las infecciones urinarias. En los pacientes con alteración severa de la función renal se deben utilizar, preferentemente, antimicrobianos cuya principal vía de excreción sea extrarrenal, o en caso de utilizar drogas con eliminación renal, realizar ajuste de la dosis según el filtrado glomerular.

6. Alteración de la función hepática: El uso de fármacos con metabolismo hepático (eritromicina, cloramfenicol, clindamicina, tetraciclinas) debe realizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática. La rifampicina y la isoniacida prolongan el tiempo de vida media en los pacientes con cirrosis hepática. El hígado del recién nacido está subdesarrollado, con niveles insuficientes de glucuroniltransferasa, por lo que el cloramfenicol no se conjuga adecuadamente con glucurónido, alcanza niveles tóxicos y produce el síndrome del bebé gris.

7. Mecanismos de defensa del huésped: Cuando las defensas corporales son normales, puede ser suficiente el uso de bacteriostáticos que retardan la síntesis de proteínas o impiden la división celular microbiana; pero cuando dichas defensas están alteradas es necesaria la destrucción o lisis bacteriana completa, lo que se logra con el uso de bactericidas. En enfermos con infecciones graves que presentan gran proliferación microbiana, gran virulencia o producción de sustancias tóxicas, se deben usar bactericidas.

8. Trastornos del sistema nervioso central: Los pacientes con afecciones del sistema nervioso central, con predisposición a tener convulsiones, pueden desarrollar éstas cuando reciben altas dosis de penicilina G, sobre todo si coexiste insuficiencia renal. Los pacientes con miastenia gravis u otra enfermedad neuromuscular que produzca debilidad, pueden tener susceptibilidad particular al efecto bloqueador neuromuscular de los aminoglucósidos y polimixinas.

9. La penetración de la mayoría de los antimicrobianos es relativamente buena en pleuras, pericardio, cavidad peritoneal o compartimento sinovial, por lo que la curación de estos sitios se puede lograr con antimicrobianos sistémicos. Sin embargo, hay porciones del organismo, como las vegetaciones de la endocarditis infecciosa, las áreas hísticas desvitalizadas, los huesos y el humor vítreo ocular, que son de difícil acceso a los fármacos, lo que impide alcanzar concentraciones suficientes de la droga para inhibir los microorganismos. El sistema nervioso central y el líquido cefalorraquídeo revisten características particulares, ya que los antimicrobianos a utilizar deben atravesar la barrera hematoencefálica.

Atraviesan la Barrera HE sana Atraviesan la Barrera HE enferma (alcanzando niveles terapéuticos adecuados)

Rifabutina,cloramfenicol,metronidazol,sulfas Isoniazida,enoxacino,perfloxacino,fluconazol Piracinamida,fluocitocina.

Penicilinas, cefalosporinas tercera y cuarta generación, ciprofloxacina, ofloxacino, rifampicina, glicopéptidos, carbapénemicos, monobatámicos

c. factores locales de la infección.

1. El pus se une a los aminoglucósidos, las polimixinas y la vancomicina, reduciendo su actividad antimicrobiana. Los grandes acúmulos de hemoglobina en los hematomas infectados ligan a las penicilinas y las tetraciclinas, disminuyendo su efectividad. El pH bajo de las cavidades de abscesos, el espacio pleural, el LCR y la orina, producen

pérdida de actividad antimicrobiana de aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas, que son más activos a pH alcalino. Las condiciones anaerobias de los abscesos disminuyen la actividad de los aminoglucósidos.

2. La menor irrigación de las áreas infectadas con formación de abscesos dificulta la penetración de los antimicrobianos, y la presencia de cuerpos extraños (válvulas cardíacas o articulaciones protésicas, catéteres y anastomosis vasculares) dificultan la efectividad del tratamiento antimicrobiano.

3. Las infecciones intracelulares por microorganismos como: Salmonella, Brucella, Toxoplasma, Micobacterias y a veces estafilococos aureus, pueden ser resistentes a muchas drogas que penetran escasamente a las células. La rifampicina es muy liposoluble, penetra bien a las células y puede destruir muchos microorganismos intraleucocitarios.

6. Vía de administración: La correcta selección de la vía de administración a utilizar se basa fundamentalmente en la severidad de la sepsis y en factores farmacocinéticos como son la fracción de absorción intestinal del medicamento, el estado circulatorio del paciente e incluso la dosis de antibiótico necesaria para alcanzar la CBM. Todos los autores coinciden en que el tratamiento de pacientes gravemente enfermos debe ser parenteral, debido a la necesidad de obtener lo más pronto posible la CBM. De aquí que todos los antibióticos tengan tabulado su dosis de "ataque. Existen grupos de antibióticos que alcanzan concentraciones plasmáticas semejantes por vía parenteral y oral, como el cloramfenicol, el metronidazol y las quinolonas por lo que son fármacos adecuados para el cambio de vía parenteral a oral, con el consecuente beneficio del paciente. Otros que por ser su administración extremadamente dolorosa, o por su deficiente absorción por vía intramuscular (macrólidos y cloranfenicol, respectivamente) no se recomienda su se debe estudiar una vía alternativa. En general, las consideraciones farmacocinéticas y las propias de la vía, son determinantes de la vía de aplicación más efectiva. 7. Dosis e intervalos de administración: Si bien depende de la farmacocinética de cada fármaco, en la práctica sigue siendo bastante empírica. Sin embargo, la dosificación y su intervalo se determinan considerando los parámetros farmacocinéticos clásicos, evolución temporal de los niveles plasmáticos, vida media de eliminación, volumen de distribución, depuración hepática y renal, porcentaje de unión a proteínas plasmáticas y biodisponibilidad del fármaco por la vía de administración escogida. Cada antimicrobiano que sale al mercado posee sus parámetros farmacocinéticos tabulados, lo que permite estandarizar la dosis e intervalos de administración de los fármacos antimicrobianos. 8. Duración del tratamiento antimicrobiano: Suele haber falta de consenso entre los expertos porque está sujeta a múltiples factores, por lo que las sugerencias acerca del tema son empíricas. No obstante, en determinadas infecciones la duración del tratamiento está bien establecida, como en la endocarditis bacteriana, absceso cerebral y osteomielitis, con una duración de la antibioticoterapia de 4 a 6 semanas. Los tratamientos prolongados se justifican debido a la latencia y crecimiento lento de los gérmenes causales, como en la tuberculosis, con una farmacoterapia de 30 semanas. En otros tipos de sepsis es difícil definir la duración del tratamiento, ya que en este proceso intervienen factores disímiles, propios cada paciente, como el estado del sistema inmunológico, inoculación, severidad de la sepsis, tipo de germen infectante, etc. Por tanto, es la evolución clínica la que definirá la duración de la antibioticoterapia. 9. Efectos adversos: Como ocurre con cada fármaco, las monografías de los antimicrobianos nos muestran los efectos adversos asociados a su uso. Se deben

conocer por lo menos los fundamentales, porque muchos de ellos pueden detectarse tempranamente, evitando la manifestación de dichos efectos. 10. Costo del medicamento: No debe influir en la selección del antimicrobiano necesario, pero si en evitar una mala selección. Este es un tema de actualidad internacional, ya que el encarecimiento de la atención médica, plantea cambios en el enfoque del tratamiento con antibióticos, priorizando la antibioticoterapia ambulatoria del paciente cada vez que sea posible. En general el tratamiento con potentes y, a veces, modernos antibióticos, como: cefalosporinas de tercera generación, quinolonas, aminoglucósidos, ureidopenicilinas, carbapenémicos entre otros, es altamente costoso y debe ser utilizado en pacientes gravemente enfermos. Los antimicrobianos de desarrollo reciente no siempre son los más efectivos.

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Combinación de los antimicrobianos.

Una práctica muy común en la mayoría de las especialidades médicas es el uso combinado de los agentes antimicrobianos utilizando diversas justificaciones científicas. No obstante todo parece indicar que en la práctica diaria y a nivel de todo el mundo, se están empleando estas combinaciones mucho más de lo justificado, obviando las desventajas potenciales de su uso y por tanto estamos asistiendo también a las consecuencias de tal abuso, ya que no solo pudieran aparecer interacciones farmacológicas que den al traste con la eficacia del tratamiento, sino que también aumenta el grado de toxicidad, aparecen cada día nuevas resistencias al tratamiento, y una consecuente elevación de los costos, por lo que pretendemos abordar en este tópico los principales aspectos teórico prácticos de las combinaciones, así como sus potenciales peligros.

INDICACIONES Y VENTAJAS DE LAS COMBINACIONES ANTIBIÓTICAS

1. Sepsis grave cuando se desconoce el agente causal. Tan pronto se obtengan los resultados de los estudios microbiológicos deben seleccionarse drogas con la mayor actividad selectiva y los menores efectos adversos, de esta forma se logra proporcionar un amplio espectro de cobertura. Esta constituye la razón más frecuente de su uso. Habitualmente cuando nos enfrentamos a un paciente con una enfermedad infecciosa que ponga en peligro su vida optamos por combinar estos medicamentos. Por supuesto debemos tener muy en cuenta el o los posibles patógenos causales. Si tenemos en cuenta la situación clínica y los microorganismos que habitualmente producen esa infección, en ese sitio, si dominamos el espectro de los antimicrobianos y su farmacocinética entonces sería raro asociar más de dos antibióticos en esta terapia empírica. O sea que la principal dificultad estaría en la falta de dominio por parte del médico de los gérmenes probables, e intentar buscar un espectro antimicrobiano “total”. Incluso debemos tener presente que si hemos identificado el germen causal, el régimen antibiótico debe ajustarse de ser posible al fármaco único que garantice seguridad, eficacia y menor costo.

2. Infecciones polimicrobianas. Algunas infecciones son causadas por dos o más microorganismos, como las infecciones intrabdominales, hepáticas, abscesos cerebrales y algunas infecciones genitourinarias. Una combinación racional comprende el uso de un aminoglucósido activo frente a Enterobacteriaceae más metronidazol o clindamicina, activos contra microorganismos anaerobios incluyendo B. fragilis. Estas combinaciones pueden ser sustituidas con éxitos por algunos de los más modernos betalactámicos unidos a inhibidores de las betalactamasas, (cefotetan, ceftizoxime, ticarcilina- ácido clavulánico, imipenem-cilastatina). Resulta frecuente brindar asistencia a pacientes con infecciones en las que se sabe o se sospecha la presencia de múltiples microorganismos, como por ejemplo, las peritonitis, o abscesos intraabdominales pues contienen bacterias procedentes de la flora intestinal como estafilococos, bacilos aerobios gram negativos, y anaerobios. Por tanto la existencia de estos y otros muchos casos nos obliga a combinar, pues la mayoría de los antibióticos cubren el espectro de todas las especies involucradas. Debemos además tener en cuenta el papel que pudieran jugar cada uno de los gérmenes en la patogenia de la infección.

3. Sinergismo: Es el efecto, producto de una combinación, de inhibir o matar mayor cantidad de microorganismos que la sumatoria de sus efectos por separado, cuando se sospecha o conoce el germen de alta resistencia. In vitro la monoterapia con penicilina resulta bacteriostática frente a E. faecalis, mientras que una combinación de penicilina más gentamicina resulta bactericida. Existen frecuentes recaídas en el tratamiento de la endocarditis por pneumococcus cuando se emplea penicilina solamente, la terapéutica resulta generalmente exitosa cuando se adiciona gentamicina. Se recomiendan combinaciones de antibióticos sinérgicos para la terapéutica frente a Pseudomonas aeruginosa, resultando muy eficaz la asociación de una penicilina antipseudomónica más un aminoglucósido. La inhibición secuencial de una vía metabólica única: La vía metabólica para la síntesis del DNA bacteriano es fundamental para que estos microorganismos se mantengan con vida. El ejemplo clásico de la inhibición secuencial de esta vía es el uso de la combinación Sulfametoxazol más Trimetoprim (Co-Trimoxazol o Sulfaprim), pues el segundo inhibe la reductasa de dehidrofolato y el primero, como todas las Sulfonamidas, compite con el ácido Paraaminobenzoico (PABA) y previene la formación de 7-8 dihidropterotato (DHPA). Está comprobado que varias cepas de H. Influenzae, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Serratia, y E. Coli se inhiben de forma sinérgica con esta combinación y muchas son resistentes a uno u otro fármaco cuando se prueban individualmente. La combinación fija de trimethoprim más sulfametoxazol es muy efectiva en el tratamiento de las infecciones urinarias recurrentes, neumonía por Pneumocystis carinii, fiebre tifoidea, shigelosis y ciertas infecciones por Haemophilus influenzae ampicillín resistente. En la meningitis por Cryptococcus la combinación de flucytosina más anfotericin B por 6 semanas resulta tan efectiva como altas dosis de anfotericina por 10 semanas con menor toxicidad renal. Se logra aumento del efecto antimicrobiano pues resulta racional intentar matar o inhibir con mayor eficacia un mayor número de gérmenes. Otros ejemplos de sinergismo clásico son:

La combinación de un medicamento activo en la pared celular más un Aminoglucósido ha demostrado efecto sinérgico pues varios experimentos demuestran que bacterias como la E.Coli aumentan su capacidad de captación de los Aminoglucósidos para inhibir la síntesis de proteínas a nivel ribosomal y por tanto su poder bactericida, con la asociación de betalactámicos que inhibe la síntesis de la pared bacteriana.

La combinación de betalactámicos e inhibidores de las betalactamasas elimina la posibilidad de que las bacterias productoras de las enzimas betalactamasas destruyan este anillo y por tanto inactiven al betalactámico. Al usar un segundo compuesto que actúa como inhibidor de esta familia de enzimas, se puede hacer sensible a un microorganismo normalmente resistente al primero. Por ejemplo: el ácido clavulánico es un inhibidor de betalactamasas que en la práctica clínica se ha asociado a un betalctámicos como la Amoxicilina tomando el nombre de Augmentín o a la Ticarcilina (Timentín). Ambas fórmulas se han usado eficazmente para tratar infecciones por gérmenes resistentes a la amoxicilina o a la ticarcilina, sin embargo no debemos esperar que ambos fármacos sean eficaces contra bacterias que fueron resistentes a la Amoxicilina o a la Ticarcilina por un mecanismo diferente a la producción de betalactamasas.

4. Prevención de la emergencia de microorganismos resistentes. La justificación clásica de este aspecto lo ha constituido el tratamiento de la Tuberculosis. Está demostrado que el empleo de uno solo de cualquiera de los fármacos habitualmente usados en le tratamiento de esta enfermedad produce la aparición rápida de cepas resistentes de Mycobacterium Tuberculosis.

5. Para reducir dosis y toxicidad. Ej: Imipenem (Thienamicina y Cilastatina). Al inicio de su estudio se descubrió que el Imipenem era destruido por una enzima renal, la dihidropeptidasa-I, lo que dificultaba alcanzar concentraciones urinarias efectivas, y además causaba acumulo tóxico en las células tubulares renales. Al asociarle la cilastatina, que es un inhibidor de esta enzima renal se demostró disminución de la toxicidad renal y se lograron concentraciones urinarias útiles Otro ejemplo de los más conocidos en la práctica clínica de este efecto lo constituye la asociación de Anfotericín B más 5-fluorocitocina en el tratamiento de la meningoencefalitis por criptococus neoformans (mencionado anteriormente como ejemplo de sinergismo). Este estudio logró demostrar la significativa reducción de la nefrotoxicidad causada por el Anfotericín B al reducir la dosis estándar o habitual, gracias a su asociación con la 5-fluorocitocina. Por desgracia, esta disminución de la nefrotoxicidad, se acompañó de un aumento en la toxicidad hematológica a causa de la 5-fluorocitocina. 6. Pacientes inmunodeprimidos.

DESVENTAJAS DE LAS COMBINACIONES ANTIBIÓTICAS

1. Aparición de Antagonismos: Esto no es más que el efecto logrado después de una interacción entre dos antibióticos combinados donde se logra que la actividad antimicrobiana es menor, que la lograda por el efecto de cada uno de ellos por separado. El tipo clásico de antagonismo se describe al combinar un antibiótico bactericida, como un betalactámico, con un bacteriostático como una Tetraciclina. El bactericida necesita de la proliferación o división activa de los gérmenes para poder interferir con la síntesis de su pared y así poder matar a la bacteria. Si administramos conjuntamente un medicamento bacteriostático, el crecimiento de los microorganismos será inhibido y por tanto, bloquea de este modo la capacidad letal de un medicamento activo en la pared celular. Sin embargo en el caso de la combinación de Cloranfenicol con Penicilina O ampicilina para el tratamiento de la meningitis por Haemophilus influenzae o Streptococcus Pneumoniae, no se ha podido demostrar que su combinación tenga peores resultado que su uso individual. Una posible explicación radica en que el Cloranfenicol ante estos dos gérmenes tiene efecto bactericida y por tanto no interfiere con la Penicilina. Muy diferente situación se crea ante la presencia de infecciones por Klebsiella y otros enterobacilos gram negativos sobre los cuales el Cloranfenicol ejerce un efecto bacteriostático. Por lo menos in vitro este antibiótico antagoniza los efectos de betalactámicos como cefotaxima, moxalatam, cefoperazona y otras cefalosporinas de tercera generación. Otro tipo de antagonismo es producido porque existen antibióticos que son potentes inductores de la síntesis de betalactamasas como la cefoxitina y el imipénem frente a cepas de Pseudomona Aeruginosa, Serratia Marcescens, especies de Enterobacter y Citrobacter. En el caso de la Pseudomona Aeruginosa, suele ser sensible a la Piperacilina y no a la Cefoxitina. Si se combinan estos antibióticos el primero tampoco sería efectivo al ser hidrolizado por las enzimas mencionadas, apareciendo un antagonismo.

2. Aparición de colonización por organismos resistentes y Superinfección: La terapia de combinación provoca una inhibición de la flora normal y por tanto facilita y contribuye a la colonización y a veces a la superinfección por gérmenes multiresistentes, como bacilos gram negativos, hongos, etc; que resultan más difíciles de tratar que la infección inicial que provocó la combinación. Esta es una de las razones por la que insistimos tanto en que la terapia antimicrobiana debe ser de un espectro tan reducido como sea posible.

3. Aumento de la toxicidad y de las interacciones farmacológicas adversas: Es un riesgo potencial combinar por, ejemplo, Vancomicina más Gentamicina pues sin dudas aumenta la incidencia de nefrotoxicidad en comparación con el uso de Gentamicina sola. Por otra parte pudieran aparecer interacciones en la farmacocinesia de alguno de los fármacos combinados sobretodo en los casos con alteración de las principales rutas metabólicas, (insuficiencia Renal y/o Hepática).

4. Aumento del Costo: teniendo en cuenta el costo individual de los antibióticos escogidos, la terapia de combinación pudiera tener mayor costo que la simple, pues son dos o más los fármacos que se emplean, a lo que pudiéramos sumarle un costo adicional por vigilancia de toxicidad que requiere de evaluación frecuente, por complementarios, de las funciones de órganos, así como la dosificación plasmática de antibióticos, sin contar el costo adicional que también pudieran generar las toxicidades producidas por ello.

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Descripción general de las principales familias de

antimicrobianos

Penicilinas.

Clasificación

Penicilinas naturales Penicilinas de amplio

espectro

Penicilinas resistentes a la penicilinasas o

antiestafilocóccicas (ixozazolil penicilinas)

Benzil penicilina (Penicilina G) sódica. Benzil penicilina (Penicilina G) potásica Benzil penicilina procaínica Benzil penicilina benzatínica Benzil penicilina demizol Feniticilina Fenoximetilpenicilina

Ampilicilina Amoxicilina Bacampenicilina Pivampenicilina Talampenicilina Lenampenicilina Mecillinam (amdinocilina) Ciclacillin

Cloxacilina Oxacilina Meticilina Nafcilina Dicloxacillin Fluoroxacilina

Penicilinas antipseudomónicas Penicilinas + inhibidores de betalactamasas

carboxipenicilina

ureido penicilina

carbenicilina. carfecilina. carindacilina. ticarcilina.

azlocilina. mezlocilina. piperacilina.

amoxicilina + ácido clavulánico. ampicilina + sulbactam. amoxicilina + sulbactam ticarcilina + ácido clavulánico. piperacilina + tazobactam.

Mecanismo de acción y actividad: Bloquean la actividad transpeptidasa de las proteínas fijadoras de la penicilina (PBP). La síntesis del péptidoglucano disminuye y la bacteria muere, por efecto osmótico o dirigida por enzimas autolíticas. Son bacterias de efecto lento. La eficacia está más bien relacionada con el tiempo de actuación que con la concentración del antibiótico en el medio. Se activa sola en fase de crecimiento bacteriano. Efecto bactericida máximo a concentraciones 4 veces superiores a la concentración inhibitoria mínima (CIM): Efecto post antibiótico de cerca de 2 horas

frente a cocos gram positivos y menor o inexistente frente a bacilos gram negativos. Mecanismo de resistencia: La resistencia de los betalactámicos puede deberse a: a) Modificaciones de las PBP (ó reemplazos por PBP nuevos). b) Inactivación por betalactamasas excretadas en el medio extracelular (bacterias Gram. positivas) ó contenidas en el espacio periplásmicos (bacterias gram negativas). c) Disminución de la permeabilidad por reducción de las porinas de la pared bacteriana. d) Tolerancia. Características generales (farmacocinética, actividad)

La penicilina G tiene una pobre absorción por el tubo digestivo, el PH tan bajo de las secreciones gástricas destruye rápidamente el antibiótico y se absorbe menos del 50 % de la dosis que se administra por vía oral como el PH es elevado en los extremos de la vida existe mayor absorción de las penicilinas orales en los ancianos y niños. Se necesitan dosis muy elevadas de Penicilina G oral para su efecto. La penicilina V tiene mayor estabilidad en PH ácido que las penicilinas G por lo que su absorción oral es buena; con dosis habituales o sea normales se alcanza concentración en plasma 3 a 4 veces superiores que con la penicilina G. Las penicilinas antiestafilococcicas ( dicloxacilina, cloxacilina, oxacilina) tienen una buena absorción oral que oscila entre 40 y 80 %, la ampicilina es muy estable en núcleo ácido y se absorbe bien, la amoxicilina tiene mayor absorción y estabilidad que la ampicilina. Las penicilinas no se metabolizan en el hígado excepto las isoxazolilpenicilinas, se eliminan el 70 % por el riñón en forma activa (60 % por secreción tubular, 10% filtración glomerular) 4 a 5 % por la bilis, 25% se inactiva en el hígado (ácido penicilinoico).Las Penicilinas parenterales se utilizan en su totalidad (100%), se han producido preparados de acción larga como la procaínica y benzatínica que su concentración elevada se observa de 12 a 24 horas y de 2 a 3 semanas respectivamente. Las penicilinas requieren de ajustes en el fallo renal sobre todo cuando se pretenden utilizar más de 7 días, las isoxazobelpenicilinas requieren regulación en el fallo hepático al igual que las caboxi y ureido penicilinas porque tienen excreción extrarrenal. Las penicilinas penetran todos los líquidos corporales y la barrera hematoencefálica y el humor acuoso lo penetran cuando existe inflamación. Sus concentraciones intracelulares son muy bajas porque son poco liposolubles. Las concentraciones biliares son mucho mayores que las concentraciones séricas. Las Penicilinas atraviesan la barrera placentaria y se excretan en leche materna. Indicaciones de las penicilinas: Infecciones broncopulmonares, sepsis cardíacas, sepsis del SNC, leptopirosis, difteria, gangrena gaseosa, actinomicosis, sepsis ginecológica y puerperal. La penicilina G benzatínica es efectiva contra la faringitis por estreptococo betahemolítico y además proporciona profilaxis adecuada contra reinfección por este germen, terapéutica eficaz en la sífilis latente. Enfermedad por estafilococos (isoxazolilpenicilina). Aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina) infecciones urinarias comunes por bacterias coliformes gram negativas, infecciones mixtas de vías respiratorias (sinusitis, otitis, bronquitis), meningitis bacterianas por H. influenzae (ampicilina). Penicilinas antipesudomónicas: infecciones por pseudomonas, infecciones urinarias moderadas y severas por gram negativas, sepsis sistémicas graves por bacilos gram negativos, sepsis por Klebsiella, del tractus biliar sitio donde alcanza altas concentraciones, del enfermo quemado, del paciente neutropénico asociada a los aminoglucósidos, por anaerobios, del sistema nervioso central (SNC) por gram negativos. Penicilinas con inhibidores de betalactamas: Neumonía nosocomial, infecciones intraabdominales mixtas, sepsis grave de tejidos blandos y piel, sepsis grave por gram negativos productores de betalactamasas. Penicilinas (feramidocilinas, temocilina): Infecciones severas por gram negativos, elección en infecciones contra enterobacterias productoras de betalactamasas, sepsis intraabdominales. Efectos adversos de las penicilinas: Reacción de hipersensibilidad: Inmediata: < 72 horas en 0,01% de los pacientes, urticaria, hinchazón local, edema angioneurótico, broncoespasmo, hipotensión y muerte en 0,01% Tardía > 72 horas exantema, enfermedad del suero, síndrome de stevens-johnson, vasculitis, nefritis intersticial. Trastornos gastrointestinales: Dolor, náuseas, vómitos, diarreas inespecíficas por C. difficili. Neurológicas: Encefalopatía, mioclonía y convulsiones en enfermos con fallo renal y administrada a altas dosis. Hematológicas: Disminución de la agregación plaquetaria, raras veces diátesis hemorrágica (carboxipenicilinas), trobopenia,

hemólisis, neutropenia, eosinofilia, prueba de combs positivo. Hepáticas: Aumento de: ASAT, ALAT y fosfatasa alcalina. Otras: Colonización (intestinal y vaginal) por cándida reacción de Jarish-Herxheimer, en el tratamiento de sepsis por espiroquetas. Interacción de la penicilina con otros fármacos: Penicilinas + alupurinol (exantema). Penicilina + anticonceptivos orales (disminuye la absorción de los anticonceptivos orales) + aspirina, indometacina, probenecid, sulfipirozona (Aumenta la concentración de penicilina en sangre por bloqueo de la secreción tubular de la penicilina) + tetraciclina (antagónicos) + aminoglucósidos (sinergismo) + aminoglucósidos (se inactivan mutuamente en una misma jeringuilla o frasco) Dosificación y Vías de administración.

Nombre Presentación Vía/adm Dosis niños

Dosis adultos

amdinocilina Cáp:200mg oral 200-400mg c/6-8 horas

200-400mg c/6-8 horas

amoxicilina

Susp: 100 mg/ml 250 mg/ml 125mg/ml Cáps: 100,250,500mg Bbos: (250,500mg,1 y 2 g

oral,im.iv

20 a 100 mg/kg/ día c/8h.

250mg a 1g c/8 h por vo. 1 a 2 g c/ 4 - 6 h iv.

ampicilina

Susp: 250 mg/ml 125mg/ml Cáps: 250,500mg Bbos: 250,500mg,1g

oral,im.iv

50-100mg/kg/día (vo) 200 mg/kg/día (im,iv)

0.5-1g c/6h (vo) 1-2g c/4-6h (im,iv)

azlocilina Bbos: 500mg,1,5g iv 300-400mg/kg/día en 4 dosis.

mezlocilina Bbos: 1,2 y 5g iv 200-300 mg/kg/día en 4-6 dosis

carbenicilina Bbos: 1, y 10g iv 400-600 mg/kg/día en 4-6 dosis

piperacilina Bbos: 1,2 y 4g iv 200-300 mg/kg/día en 4-6 dosis ticarcilina Bbos: 1,y 5g iv

Penicilina G

Bbos: 1,2,5,10 millones/unidades (m/u)(sódica) Bbos:1,10 m/u (potásica) Bbos:1m/u(procaínica) Bbos: 1.200.000 y 2.400 000 m/u(benzátinica)

Iv,im **No se administran (iv) la (procaínica, ni la benzatínica las cuales son de uso (im)

250.000-500 uds/kg/día c/4-6horas iv o im. 100-250.000 uds/kg/día c/12-24horas (im) 200.000-2.400.000 uds cada 28 días (im) o esquema de

1-4 m/u c/2-6 horas (iv) 600.000 -1.200. 000 uds c/12 a 24 horas (im) 200.000-2.400. 000 uds cada 28 días (im) o esquema de la sífilis.

la sífilis.

Feneticilina Susp: 25mg/ml Comp:250mg

oral 25-50mg/kg/día c/8horas

0.5-1g c/6- 8 horas Penicilina V

(fenoximetilpenicilina)

Susp:125-250mg/ml Caps:250mg(600,000uds)

oral

25- 50mg/kg/día c/6-8 horas

cloxacilina Susp: 25mg/ml Cáps:250 y 500mg Bbos: 500mg y 1 g

oral iv

100mg/kg/día oral u iv c/4-6 horas.

0.5-1g c/4-6horas (oral). 1-3g c/4-6horas (iv)diluida en 100ml a pasar en 30-60mtos

dicloxacilina Cáps:500mg oral 7mg/kg c/6horas

nafcilina Bbos:500mg y 1g iv

30mg/kg c/4-6horas oxacilina Cáps:250 y 500mg Bbos:250,500mg y 1g

oral iv

meticillina Bbos: 500mg y 1g iv

Dosificación en situaciones especiales

Medicamento

Embarazo

Lact I.Hepática Anciano

Daño Renal(fg)

<80

50-80

30-50

10-30 >10

amdinocilina B

SI

s/c Igual al adulto

s/c

10mg/kg c/6h

10mg/kg c/8h

amoxicilina

B s/c * s/c

500 mg c/12h

500mg día ampicilina

B s/c s/c s/c

500mg c/6h

azlocilina

B s/c * s/c 3g c/8 horas

3g c/12 horas

mezlocilina

B s/c 200-300mg kg/día

s/c 3g c/6 horas

3g c/8-12 horas

Carbenicilina

B s/c * s/c 3g c/6h

3g c/8h

evitar

piperacilina

B s/c * s/c 3g c/8h

3g c/ 12h

ticarcilina B s/c *200-300mg

s/c 1-3g c/6h

1-3g c/8h

1-3g c/12h

kg/día

penicilina G B s/c * s/c

1-3m/u c/8h

1-2m/u c/12h

feneticilina

B s/c * s/c 0.5 - 1g c/8h

0.5-1g c/12h

Penicilina V

B s/c * s/c

250-500 mg c/8h

250 mg c/12h

cloxacilina

B s/c

Igual al adulto

s/c 0.5-2g c/6-8h

dicloxacilina

B s/c

No requiere cambios

nafcilina

B ½ dosis oxacilina

B

meticilina

B s/c s/c 1g/8h

1g/12h

0.5g/12h

0.5g/d

*Dosis en el anciano según su filtrado

Medicamento Daño Renal(fg)

<90 50-90 30-50 10-30 >10

amoxicilina

s/c 500mg c/8horas

500mg c/12horas 500mg día

azlocilina 2-4g c/6h 1.5-2g c/8h 1.5-2g c/12h

carbenicilina s/c 75% de la dosis

25% de la dosis ticarcilina

piperacilina 3g c/4h 3g c/6h 3g c/8h 3g c/12h

Penicilina G s/c 0.5-3 m/u c/6h

0.3-3 m/u c/8h

0.3-3 m/u c/12h

Feneticilina s/c

0.5mg c /6h

0.5mg c /8h 0.5mg c /12h

Penicilina V 0.5mg c /8h

250mg c /8h 250mg c /12h

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Cefalosporinas.

Clasificación

I Generación II Generación III Generación

Cefazolina Cefamandol Ceftibuteno

Cefapirina Cefuroxima Cefixima

Cefalexina Cefprozil Cefotaxima

Cefadrina Cefonicid Ceftriaxona

Cefadroxilo Cefoxitina Ceftizoxima

Cefoxadrine Loracarbef Moxalactan

Cefaloridina Cefminox Cefpodoxima

Cefalotina Cefaclor Ceftazidima

IV Generación Cefoperazona

Cefpiroma Cefditorén

Cefepima Cefpiramide

Cefoselis Cefdinir

Cefclidin

Cefozopram

Cefluprenam

Mecanismo de acción: Las cefalosporinas, al igual que el resto de los antibióticos ß-lactámicos, ejercen su actividad antibacteriana inhibiendo la síntesis del péptidoglicano, produciendo finalmente lisis bacteriana. El mecanismo de acción deriva de la unión covalente del ß-lactámico al sitio activo de las enzimas denominadas PBPs. Esta reacción se explica porque los ß-lactámicos poseen una estructura química similar a los dos últimos aminoácidos del pentapéptido (D-alanina-D-alanina) que une las moléculas de peptidoglicano. Por otra parte, las PBPs ejercen actividad bioquímica de transglicosilasas (complejo PBP1), transpeptidasas (PBP3) y carboxipeptidasas (PBP4, 5 y 6); además, este grupo de antimicrobianos produce una activación de autolisinas bacterianas que destruyen el peptidoglicano. La activación de la actividad autolítica de la bacteria ha ido adquiriendo mayor relevancia por la relación que se establecería entre el desarrollo de tolerancia y la ausencia de activación de esta vía. Clásicamente se ha descrito que con la unión de la cefalosporina a la PBP se bloquea la actividad de transglicosilasa o transpéptidasa interrumpiéndose el ensamblaje de las moléculas precursoras del péptidoglicano (N-acetilmurámico + péptido y N-acetilglucosamina en bacilos Gram negativos o incluyendo un pentapéptido de glicina en S. aureus), de esta manera se interrumpe la síntesis de esta cubierta. Esto sumado a la activación autolítica llevaría finalmente a la lisis osmótica y por tanto a la muerte de la bacteria. En las bacterias Gram negativas las PBPs se disponen hacia el espacio periplásmico por la presencia de la membrana externa (que constituye una barrera al paso de una

importante cantidad de moléculas); a diferencia de las bacterias Gram positivas, donde las PBPs se encuentran en la membrana citoplasmática expuestas al medio externo. Por tanto, para que una cefalosporina alcance su blanco (PBP) en un bacilo Gram negativo debe poseer una adecuada penetración a través de las porinas de la membrana externa (canales que permiten el ingreso de moléculas desde el medio externo hacia el espacio periplásmico). En este contexto, la mayor penetración intracelular es una característica microbiológica de interés de las cefalosporinas de cuarta generación. Mecanismos de resistencia: Lo mismo que para otros betalactámicos, los mecanismos de resistencia a cefalosporinas pueden ser de tres tipos: 1) Inactivación enzimática de la droga. En el caso de las cefalosporinas la hidrólisis enzimática es el mecanismo de resistencia bacteriana más importante. Las betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) son enzimas producidas por la célula bacteriana, capaces de romper por hidrólisis el anillo betalactámico, impidiendo la acción del antibiótico. Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactámico antes que el antibiótico llegue al punto de unión con las PBP (proteínas fijadoras de penicilina). Como las cefalosporinas son estables frente a las betalactamasas producidas por S. aureus, la distinta actividad que tienen las diferentes cefalosporinas frente a este germen depende de la afinidad de las drogas por las PBP. Esto explica que ceftazidime y cefoxitin tengan poca actividad antiestafilocócica a pesar de ser resistentes a la degradación por betalactamasas estafilocócicas. Los microorganismos gramnegativos producen una serie más compleja de betalactamasas de mediación plasmídica y cromosómicas. Estos gérmenes pueden ser constitutivamente productores de estas enzimas o éstas surgir a posteriori de la exposición a la droga (observado en Enterobacter spp., P. aeruginosa, Citrobacter spp.). Es una forma de resistencia adquirida. Con la profusión en el uso de las modernas cefalosporinas han emergido gérmenes resistentes a las cefalosporinas por: a) la aparición de cefalosporinasas de transmisión plasmídica, b) la selección de microorganismos con producción desreprimida de cefalosporinasas clásicas, c) pequeñas mutaciones en las enzimas lo que causa modificaciones en su espectro, siendo capaces de hidrolizar a las cefalosporinas de 3ª generación. Son las llamadas betalactamasas de espectro ampliado. Estas son susceptibles de transmisión plasmídica y pueden ser inhibidas por los inhibidores de las betalactamasas (IBL). En el caso particular de S. maltophilia se vio que es capaz de producir un tipo especial de betalactamasa conocido como metalo-betalactamasa, la que no es inhibida por los inhibidores de la betalactamasa. 2) Incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio blanco". La membrana externa de las bacterias gram negativas representa una barrera para el pasaje de diferentes sustancias, que deben ingresar a través de canales de naturaleza proteica, conocidos como "porinas”. El pasaje de moléculas a través de las porinas depende del tamaño, forma y carga iónica. La permeabilidad de la membrana externa para una determinada cefalosporina suele ser una característica intrínseca de las distintas especies bacterianas pero también cambios adquiridos en las porinas pueden llevar a la aparición de cepas resistentes. Este mecanismo puede sumarse a otro, por ejemplo a la existencia de betalactamasas. 3) Alteraciones en las PBP ("sitio blanco"). Ha sido descrita en Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae y S. aureus meticilino-resistente. En este último caso, existe una nueva PBP denominada PBP 2a con muy escasa afinidad por penicilinas y cefalosporinas. Características generales (farmacocinética, actividad): En cuanto a las vías de administración, la absorción por vía digestiva, la vida media y paso por la barrera meníngea, hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas. Las de administración oral son rápidamente absorbidas en el tracto gastrointestinal. Esta

absorción puede estar afectada por la coadministración de alimentos o antiácidos. Mientras que algunas son mejor absorbidas con el estómago vacío (cefaclor, cefadroxil, cefalexína y cefradine), la biodisponibilidad de cefuroxime-axetil y cefpodoxime proxetil aumenta cuando se toman junto con las comidas. Los antiácidos pueden disminuir la absorción de cefpodoxime proxetil, pero no de otras cefalosporinas. La absorción variable de cefuroxime-axetil es posible que sea la causa de sus frecuentes efectos secundarios gastrointestinales. Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, aunque ninguna de las cefalosporinas de 1ª generación o de uso oral alcanzan niveles terapéuticos en LCR. De las de 2ª generación sólo cefuroxime llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que ceftriaxona o cefotaxime para el tratamiento de meningitis. Ceftriaxona, cefotaxime, ceftazidima y ceftizoxima, cefepime penetran bien las meninges inflamadas, alcanzando niveles terapéuticos. Es muy dolorosa su administración intramuscular. La mayoría de cefalosporinas tienen una corta vida media por lo que deben ser administradas cada 6 u 8 horas. Cefazolina tiene una vida media mayor. Ceftriaxona es la cefalosporina de mayor vida media por lo que puede ser administrada en dosis diaria única, se excretan incambiadas por vía urinaria, aunque 15 a 20% lo hacen bajo forma metabolizada e inactiva no así cefixime, cefoperazona, ceftriaxona y cefotaxime. Ceftriaxona tiene una doble vía de eliminación: 60% renal y 40% hepática. La cefoperazona es eliminada primariamente por vía biliar. Cefotaxime y cefapirina, a diferencia de otras cefalosporinas, son metabolizadas por desacetilación hepática dando origen a metabolitos activos e inactivos. Como los metabolitos activos de cefotaxime tienen una vida media alargada, este antibiótico puede administrarse con menor frecuencia que lo sugerido en relación a su vida media (dos veces diarias en infecciones mediana o moderadamente severas). Las dosis de ceftazidima, cefotaxima y ceftizoxima deben ser ajustadas en casos de insuficiencia renal moderada o severa. En cambio ceftriaxona y cefoperazona requieren modificaciones de las dosis en casos de falla renal y hepática asociadas. Indicaciones de las cefalosporinas: Primera generación: Infecciones por S. aureus meticilino sensibles, localizadas fuera del SNC. Estreptococos (no enterococos), en tratamientos empíricos o en caso de alergia, no anafiláctica a la penicilina, infección urinaria extrahospitalaria por E. coli, Proteus mirabilis y Klebsiella pneumoniae, profilaxis antibiótica en cirugías limpias de alto riesgo y limpias contaminadas. Segunda generación: Son particularmente útiles en tratamientos empíricos de infecciones por S. aureus, S.pneumoniae, H. influenzae y Moraxella sp. (por ejemplo: celulitis de cara, infecciones respiratorias altas y bajas, supuración pleuro-pulmonar, artritis), la cefoxitina, al ser activa frente a anaerobios, incluidos los Bacteroides fragilis, es una alternativa válida en infecciones mixtas abdominales y ginecológicas, infecciones intrabdominales, enfermedad inflamatoria pélvica aguda y endometritis, infecciones de la cavidad bucal y neumonías por “aspiración”, infecciones crónicas de tejidos blandos (escaras y en diabéticos), profilaxis quirúrgica colorrectal. Tercera generación: Sin actividad antipseudomona: ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima: Tratamiento de infecciones por enterobacterias, neumonías graves de la comunidad, meningitis por enterobacterias, neumococo, H. influenzae, meningococo, tratamiento ambulatorio de infecciones severas (por su vida media prolongada se usa la ceftriaxona), infecciones agudas óseas y de articulaciones, profilaxis quirúrgicas (tórax, gastrointestinal, neuroquirúrgica y genitourinaria). Cefalosporinas de tercera generación, vía oral: Cefixima, ceftibuten, cefpodoxima. La cefpodoxima, tiene buena actividad frente a S. aureus meticilino sensibles. Al igual que sus congéneres parenterales, no son efectivas frente a Pseudomonas spp, Bacteroides fragilis, Listeria spp y enterococo, infecciones respiratorias altas (otitis, faringitis, sinusitis) y bajas, con efectos comparables con antibióticos de menor espectro. Sin embargo, no constituyen el tratamiento de elección

en ninguna de estas situaciones. Su uso indiscriminado puede llevar a la emergencia de cepas resistentes, tratamiento oral de infecciones severas por enterobacterias tratadas inicialmente con compuestos parenterales, uretritis gonocócica, diarrea por Shigella spp. infección urinaria en situaciones especiales, Cefdinir, tiene excelente actividad contra S. aureus (sensible a meticilina) y un cubrimiento de Gram negativos (especialmente de la familia Enterobacteriaceae, como E. coli, K. pneumoniae, Proteus mirabilis y Yersinia spp) similar al del cefixime, Cefditorén, muestran una eficacia similar a la del cefixime contra H. influenzae y M. catarrhalis, muy buena actividad contra S. pneumoniae (incluyendo la mayoría de cepas resistentes a penicilina) y una potencia 4 a 128 veces mayor que el cefixime, la penicilina y el cefaclor contra S. pyogenes. Cuarta generación: Neumonías graves de la comunidad, con factor de riesgo para P.aeruginosa, tratamiento empírico de la sepsis nosocomial y del síndrome febril en el paciente neutropénico. Infecciones nosocomiales en organismos multiresistentes. Infecciones graves polimicrobianas asociadas a metronidazol o clindamicina. Efectos adversos de las penicilinas: Reacciones cutáneas de hipersensibilidad: En 1 a 3% de personas sin antecedentes de alergia pueden ocurrir exantemas máculo-papulares, prurito, urticaria, angioedema, etc. En 5 a 10% de personas con alergia a la penicilina pueden ocurrir también reacciones a cefalosporinas, Gastrointestinales: La aparición de diarreas se describe con una frecuencia de 2 a 5%, sobre todo con el uso de cefalosporinas de excreción biliar. También la aparición de colitis Pseudomembranosa por toxina de C. difficile, vinculada al uso parenteral de cefalosporinas, alteraciones de laboratorio: Eosinofilia (1-7%), neutropenia (<1%), test de Coombs directo positivo (1-5%), las que revierten al suspender la medicación. Pueden determinar alteraciones en la síntesis de factores de la coagulación vitamina-K dependientes, raramente son nefrotóxicas: La toxicidad renal de las cefalosporinas está íntimamente relacionada con la dosis administrada y la asociación con otros medicamentos nefrotóxicos, reacción tipo disulfiram. Cuando se asocian al consumo de alcohol. Interacción con otros fármacos: La Cefoxitina y en menor grado otras cefalosporinas (en especial las de 1ra. Generación) pueden inducir la producción de betalactamasas cromosómicas, la administración conjunta con otros Betalactámicos puede resultar antagónica, con Aminoglucósidos es a menudo sinérgica., pero es incompatible en la misma solución, incompatibilidades: en la misma solución con aminoglucósidos, eritromicina, cimetidina, teofilina y metilprednisolona, el Probenecid reduce el aclaramiento renal de la mayoría de las cefalosporinas, excepto de ceftazidima y cefaloridina. Dosificación y Vías de administración.

Generación Medicamento Vía-Adm

Dosis adultos Dosis pediátrica

Primera

Cefazolina IM IV

1-2 g/8h

50-100mg x kg/d c/8-12h

Cefadroxilo Oral 0.5 – 1g /8-12 h

25-50 mg/kg/d c/12h

Cefalexina Oral 0.5 - 1 g/6-8h

25-60 mg/kg/d c/6h

Cefalotina IM

1-2 g/4-6h

150 mg/kg/d c/4-6h

Cefadrina Oral 1-2 g/4-6h

25 - 50 mg x kg/d c/6h

Cefapirina IM IV

500 mg -1g/ d 40 – 80 mg/kg/d c/6h

Segunda

Cefuroxima IM IV

750 – 1500mg c/8h.

100 - 150 mg/kg/d c/8h

Cefuroxima axetil Oral 500 mg- 1 g/d c/8h

30 – 40 mg/kg/d c/8-12h

Cefaclor Oral 0.5-1g/6-8 h

40 mg/kg/d c/8-12h

Cefprozil Oral 0.25-0.5g/12h

15 - 30 mg/kg/d c/12h

Cefamandol IM IV

1-2 g/4-6h

50-100 mg x kg/d c/4-6h

Cefonicid IM IV

1 - 2 g c/12 - 24h

20-50 mg/kg/Dia c/24h

Cefoxitina IM IV

1-2g c/4-6h. 160 mg/Kg/Día c/4-6h

Cefminox IM IV

2g Ev c/12h

160 mg/Kg/Día c/4-6h

Loracarbef. Oral 0.2 -0.4 c/12h 15 - 30 mg/kg/d c/12h (dm. 800mg)

Tercera

Cefotaxima IM IV

1 - 2 g c/6-8h

100 - 150mg/kg/d c/6-8h 300mg/kg/d C/4-6h en MEB.

Cefixime Oral 200-400 mg c/12 - 24h

8 mg/kg/d c/12 - 24h

Ceftazidime IM IV

1 - 2 g c/8-12h

100 - 150mg/kg/d c/8h

Ceftizoxime IM IV

1 - 3 g c/8 -12h

100 - 150 mg/kg/d c/8h

Cefoperazona IM IV

1-2g c/6-12h 50-100 mg x kg/d c/8-12h

Ceftriaxone IM IV

1 - 2 g c/12 - 24h

50 - 100 mg/kg/d c/12-24h

Ceftibuteno

Oral 200 - 400 mg c/12 - 24 h

9 mg/kg/d c/24h

Cefpodoxima Oral 200-400 mg c/12 h.

10 mg/kg/d c/12h dm:400mg

Cefdinir

Oral

300 mg cada 12 horas o 600 mg cada 24h -

Cefditorén

Oral

200 o 400 mg dos veces al día

Cuarta Cefepime IM IV

1 - 2 g c/8-12h.

100 - 150mg/kg/d c/8h

Cefpirome. IM IV

1 - 2 g c/12h No establecida.

Dosificación en situaciones especiales

Medicamento

Embarazo

Lact I.Hepática Anciano

Daño Renal(fg)

>80 50-80

30-50 10-30 <10

Cefazolina B

SI

s/c 10-20

mg/kg/d c/8-12h

s/c 500mg/8-12h

500mg/12-24h

1g/ 48h

Cefapirina B s/c - s/c 1g/c8h 1g/c1

2h

Cefalotina B s/c - s/c 1g

c/6h

1g c/8h

1g c/12h

Cefadroxilo B s/c - s/c 0.5g/1

2h

0.5g/d

0.5g/36h

Cefalexina B s/c - s/c 0.5g c/8h

0.5g c/ 12h

Cefamandol B s/c - s/c 2g

c/8h

1g c/8h

1g/c 12h

Cefonicid B s/c - s/c 1g /d

1g c/2d

1g c/ 3-5d

Cefuroxima B s/c - s/c

750mg c/12 h

750 mg c/24 h

Cefprozil B s/c - s/c 0.5g/d

250 mg/d

Cefaclor B s/c - s/c 0.5g c/12h

Cefoxitina B s/c - s/c

1- 2g /8-12h

1- 2g /12- 24h

0.5-1g

c/12 –24 h

Cefminox D NO s/c - En estudio

Loracarbef D NO s/c - s/c 50% de la

dosis

Dosis c/3-5 días

Cefotaxima B SI s/c - s/c 1-2g día

1 -2g c/ 12h

Ceftriaxone B

SI

- 25-

50mg/kg/d

No requiere cambios

Ceftizoxima B - - s/c 1g/8h

1g/12h

0.5g/12h

0.5g/d

Ceftazidima B - - s/c s/c 1g/ 12h

1g/d 0.5/d

Cefixima B - - s/c 200/ d

Cefpodoxima B - - s/c 200/d

200/ 2 d

Ceftibuteno B - - s/c 200/d

200/ 2d

Cefoperazona B - - s/c s/c 1-2g

c/6-12h

Cefepime C - - s/c 1 -

2g/d

0.5 – 1g/d

Cefpirome C - - s/c 2g/ d 1g/d

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Inhibidores de las Betalactamasas (IBL)

Variantes de IBL

Ácido clavulánico Sulbactam. Tazobactam.

Ácido clavulánico: Producido por streptomyces clavuligerus, su estructura química es similar a la de los antibióticos betalactámicos pero tiene una actividad antibacteriana pobre. El efecto del ácido clavulánico es más notorio en las BL tipo II, III, IV y V (fundamentalmente penicilinasas) de Richmond–Sykes y en las producidas por estafilococos. Actúan además contra BL de tipo VI y cefalosporinasas producidas por algunas especies de bacteroides. Su actividad es nula sobre BL de tipo I producidas por Pseudomona auriginosa, Serratia y Enterobacter cloacal. Cuando se administra combinado con un betalactámico restaura su actividad sobre microorganismos resistentes a este, si el mecanismo principal de resistencia es la producción de BL. Otras Características: La biodisponibilidad del Ac. Clavulánico es del 75%, la administración con las comidas no modifica su acción, se fija el 22% a las proteínas, alcanza elevadas concentraciones renales y biliares. El Ac. Clavulánico amplía el espectro de la Amoxicilina (Estafilococcos, N. gonorrhae, Salmonella y Shigella) que produce BL mediada por plásmidos y frente a otros microorganismos como,( M .Catarralis, Kliebsella, Bacteroides y Prebotella) que producen BL cromosómicas. Microorganismos que siguen siendo resistentes a este compuesto: Gram positivos ( C. urealyticum, C. Jeikeium), gram negativos ( Enterobacterias y bacilos gramnegativos no fermentadores), Micobacterias. Sulbactam: Es una sulfona del ácido Penicilánico, inhibidor de la BL, con estructura química similar al Ácido Clavulánico que carece de actividad antimicrobiana intrínseca, se ha combinado con (amoxicilina, ampicilina y cefoperazona). Mecanismo de acción y espectro, otras características: Es un potente inhibidor de BL sobre todo del tipo II, III, IV y V y las producidas por estafilococos, también actúa sobre la tipo VI .Sin embargo su acción sobre la tipo I es prácticamente nula. Su actividad es neutra contra enterobacterias, como: E. Coli, Klebsiella, H. Influenzae, M. catarrahlis, Proteus ssp, Acinetobacter, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroidis fragilis, estreptococcos aerobios, estafilococos áureos y epidermidis. Es inactivo contra (Pseudomona, serratia Enterobacter cloacal). Se absorbe bien en presencia de alimentos, baja unión a proteínas, alcanza buenas concentraciones renales, biliares y LCR. Tazobactam: Es la sulfona del ácido penicilámico que es un potente inhibidor de las BL tanto plásmicas como cromosómicas. El tazobactam amplía el espectro de la Piperacilina, pero todavía sigue siendo mínimamente activo frente a betalactamasas cromosómicas inclusive por: Serratia, Enterobacter y Citrobacter. El Tazobactam no induce producción de BL. Sólo está unido a la Piperacilina en proporción de 8/1 .La actividad del Tazobactam es similar al Ácido Clavulánico y superior al Sulbactam.

Dosificación y Vías de administración. Nombre Presentación Vía Dosis niños Dosis adultos

Amoxicilina/ac clavulánico.

comp y susp: 125,250,750,825mg de amoxicilina y 125 mg de

ac clavulánico bbos:1,2g de amoxicilina

y 200 mg de ac clavulánico

oral iv

*40-80mg x kg x día de amoxicilina y 10mg x kg x día de ac clavulánico (vo) en 3 dosis. *100 mg x kg x día (iv) en 4 dosis.

*250-825mg de amoxicilina + ac clavulánico c/8 o

12h (vo) *1 a 2g de

amoxicilina + 200mg de ac

clavulánico c/6-8h (iv)

Ticarcilina + ac clavulánico

bbos: Ticarcilina 3g + Ac. Clavulánico100 mg

iv 200 – 300 mg x kg x día Ticarcilina (iv)

en 4- 6 dosis.

3 g de Ticarcilina + 100mg Ac.

Clavulánico (iv) cada 4 u 8 horas.

Ampicilina +Sulbactam(2:1)

*Bbos: 750mg( amoxicilina 500 mg + sulbactam 250 mg) *Bbos: 1500 mg (amoxicilina 1 g + sulbactam 500 mg)

iv vo

*50 mg x kg x día (vo) en 2 o 3 dosis *150 mg x kg x día (iv) en 3 o 4 dosis.

*375 a 750 mg cada 8 o 12 horas (vo) *1 a 2g cada 6-8 horas (iv)

Amoxicilina + Sulbactam

*Bbos o Viales de 750 mg y 1500 mg *Bbos:750mg ( amoxicilina 500 mg + sulbactam 250 mg) *Bbos: 1500 mg (amoxicilina 1 g + sulbactam 500 mg)

iv im

60 – 100 mg x kg x día de amoxicilina ó 20 a 50 mg x kg x día de sulbactam (iv o im) en 3 a 4 dosis.

750 - 1500 mg cada 8 horas (iv o im)

Piperacilina + Tazobactam

*Bbos: 2 a 4 g Piperacilina + 250 a 500 mg de tazobactam.

iv - 2 a 4 g (iv) cada 6 u 8 horas

Dosificación en situaciones especiales

Medicamento Emb

Lact I.Hepátic

a

Daño Renal(fg)

<80 50-80

30-50 10-30 >10

Amoxicilina/ac clavulánico.

B SI

s/c s/c

500mg/100mg c/12h

500mg/100mg c/24h

Ticarcilina + ac clavulánico

3g c/8h 3g c/12h

Ampicilina +Sulbactam(2:1)

B SI s/c

s/c

2g (iv) c/12h

750 (vo) c/12h

1g (iv) c/12h

500(vo) c/12h

Amoxicilina + Sulbactam

500mg c/12h

500mg/24h

Piperacilina + Tazobactam

3g c/8h 3g c/12h

Referencias bibliográficas

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con diversas penicilinas. Antibacterianos. Ed Marketing PHARM, SA. Madrid.

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Nuevos betalactámicos

Carbapenémicos Monobactámicos

Carbapenémicos. Mecanismo de acción: Como betalactámico que es, inhibe la pared bacteriana al unirse a proteínas ligadoras de penicilinas, que produce una forma esférica en la bacteria, provocando la lísis inmediatamente. Los sitios ¨blancos¨ en la E. Coli son las proteínas tipo 2, 1 y 3; con los cuales según Spratt, ocurre afinidad decreciente según el orden antes mencionado. Por otro lado, imipenem aumenta su actividad antibacteriana por el pequeño tamaño de su molécula, su configuración trans antes mencionada y su efecto post-antibiótico.Metabolismo y Farmacocinética: Son medicamentos que no reabsorbe por la vía oral, administrándose solamente por vía parenteral. Su unión a proteínas plasmáticas es pobre en el caso del imipenem y meropenem y alta en el caso de doripenem, panipenem y ertapenem con una buena distribución corporal, sobretodo a nivel del sistema nervioso central, peritoneo y riñón. Tiene escasa excreción por la bilis y heces fecales, de ahí su pobre efecto sobre la flora intestinal. La vida media varía en dependencia del compuesto desde una hora para el imipenem, hasta el ertapenem con una vida media que le permite una dosificación cada 24 horas. Como para el resto de los B lactámicos, su acción es dependiente del tiempo de permanencia por encima de la CIM, pero a diferencia de otros ellos poseen un prolongado efecto post-antibiótico frente a bacilos Gram negativos, lo que determina que el intervalo entre dosis sea de seis a ocho horas, mucho mas largo que su vida media, sin embargo las CIM para P aeruginosa y Acenetobacter sp. Son de 10 a 40 veces más elevadas que para las enterobacterias, por lo que deben utilizarse dosis más elevadas y en intervalos que no deben superar las 6 horas para imipenem y meropenem. Mecanismo de resistencia: La mayoría de las B-lactamasas de espectro expandido son incapaces de conferir resistencia a los carbapenémicos, pero algunas bacterias producen B lactamasas especializadas del grupo de las metalo–B lactamasas, mediadas por zinc, que inactivan estos compuestos. En algunos organismos la resistencia a imipenem se ha asociado a alteraciones en las proteínas fijadoras de penicilina (PFP). La resistencia en cocos gram positivos se debe a la presencia de PFP no sensibles a los carbapenémicos. Además se describe resistencia adquirida por la P aeruginosa por la perdida de una proteína de la membrana externa que forma una porina( proteína D2 y proteína 47Kd), por ultimo se ha descrito una resistencia por aumento del eflujo de meropenem en P. aeruginosa, este mecanismo se asocia con resistencia cruzada con fluroquinolonas, pero no con imipenem. Efectos adversos: Convulsiones: Especialmente con el uso del imipenem asociado a la administración de dosis altas y/o insuficiencia renal, enfermedades del SNC, o se administra conjuntamente con ciclosporina, teofilina o ganciclovir.Con los nuevos agentes este efecto tiene un porciento muy bajo, nauseas, vómitos (4%): Se asocia a infusión rápida del medicamento, aumento de las transaminasas (5%), leucopenia, eosinofilia, prueba de coombs positiva, hipersensibilidad cruzada con otros B lactámicos. Situaciones clínicas para el empleo de los Carbapenémicos: infecciones nosocomiales con resistencia a otros antibióticos, tratamiento empírico después del uso de otros antibióticos, infecciones polimicrobianas graves, infecciones por Pseudomonas resistente a otros fármacos, infecciones intraabdominales, de tejidos blandos, osteomielitis y sepsis del diabético, que no resuelvan con otros antibióticos, síndrome febril en pacientes neutropénicos, meningoencefalitis por bacilos Gram negativos(Solo meropenem), infecciones por Acinetobacter Spp. Indicaciones como monoterapia:

Bacteriemia en neutropénicos, bacteriemia, neumonía nosocomial, meningitis, peritonitis, sepsis renal, ginecológica, y de partes blandas graves. Dosificación.

Medicamento Presentación Vía adm Dosis adultos Dosis niños

Imipenem Bbos: 0.25,0.5,1g iv,im 0.5-1g/6-8h 40-60mg/kg/día

c/6h

Meropenem* Bbos:, 0.5,1g iv (+50 kg) 0.5-1g/6-8h 10-20mg/kg/6-8h

Panipenem Bbos:, 0.5,1g

iv,en infusión en 60 mtos en CLNA

0.9%

10.2 - 34.7 mg/kg/c/12h

-

Ertapenem Bbos:, 0.5,1g

iv,en infusión en 60 mtos en CLNA

0.9%

1gramo al día -

Doripenem Bbos:1g iv 1g c8h -

* Meningitis: Adulto 2g/8h

Niños. 40mgxkgxdosis/8h

Carbapenémicos en situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact Daño Renal(ClCr)/Dosis mg/kg/día

<80 50-80 30-50 10-30 >10

Imipenem* C C s/c 0.5-

1g/8h 1g/12h 1g/día

Meropenem** evita

r evitar s/c

0.5-1g/8h

1g/12h

0.5g/12h

0.5g/día

Ertapenem nsrd nsrd s/c 500mg/día

*Hemodiálisis: 7.5mgxkg postdialisis. * Anciano: 0.5-1g/8h. **Hemodiálisis: 7.5mgxkg postdialisis.

nsrd(No se recogen datos) Monobactámicos: Tiene como mecanismo de acción inhibir la síntesis de la pared celular al unirse a la proteína 3 ligadora de penicilina. Farmacocinética: Es pobremente absorbido por vía gastrointestinal, aunque existen preparados en este grupo farmacológico como el curomonam y el tigemonam, que son útiles en esta situación, aunque tienen poco efecto antipseudomónico. Presentan buena distribución en todos los líquidos corporales y tejidos, siendo pulmón, riñón, hígado, líquido sinovial, pleura y bilis donde mayor concentración podemos encontrar. Su eliminación ocurre principalmente por vía renal, ya sea por filtración glomerular o por secreción tubular, de ahí el cuidado que debemos tener en cuenta al administrarlo a pacientes nefrópatas. Situaciones clínicas: Sepsis documentada por bacilos Gram negativos (especialmente en pacientes con riesgo de deterioro de la función renal), sepsis nosocomial asociada a vancomicina, casos seleccionados de alergia a los betalactámicos, infección del tractus urinario por Gram negativos.Interacción con otros fármacos y efectos secundarios: La asociación con un aminoglucósido puede ser sinérgica. El resultado de la asociación con otro betalactámico no es previsible, aunque el antagonismo es raro. La asociación con la amdinociclina es sinérgica. No es compatible con la vancomicina ni el metronidazol en la misma solución. Puede producirse aumento de las transaminasas,

pero es poco frecuente. La hipersensibilidad cruzada con las penicilinas o cefalosporinas es rara y puede prolongar el TPT Y TP del coagulograma. Dosificación.

Medicamento Presentación Vía adm Dosis adultos Dosis niños

Aztreonam Bbos: 0.5,1g iv,im 0.5-2g/8-12h 100-150mg/kg/dia

3-4 dosis

En meningitis y otras infecciones graves por P. aeruginosa puede administrarse 2g/c6h. iv. Situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact

Daño Renal(ClCr)/Dosis mg/kg/día

<80 50-80

30-50 10-30 >10

Aztreonam C C s/c 0.5-1g/8h 1g/día

Referencias Bibliográficas.

1- Ennis DM, Cobbs CG. The newer cephalosporins. Aztreonam and Imipenem. Infect Dis Clin North Am. 1995 ; 9(3): 687-713.

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AMINOGLUCÓSIDOS -AMINOCICLITOLES

Clasificación

Aminoglucósido con aminociclitol Aminociclitol sin aminoglucósido Estreptomicina, Kanamicina,Amikacina, Tobramicina, Dibekacina, Arbekacina, Gentamicina, Sisomicina, Netilmicina,

Isepamicina, Neomicina, Paromomicina

Espectinomicina

Mecanismo de acción: Uno de los aspectos más interesantes de la actividad microbiológica de los aminoglucósidos es su elevada actividad bactericida. Así, en estudios cinéticos se ha demostrado que se produce muerte bacteriana de Escherichia coli in vitro antes de los 60 minutos, cuando es sometida a concentraciones bactericidas de gentamicina y amikacina. En condiciones similares, los antimicrobianos beta-lactámicos (ej. cefotaxima) producen la muerte bacteriana en aproximadamente 240 minutos. En este contexto y dado que hay una serie de moléculas que básicamente también inhiben la síntesis proteica, pero que ejercen fundamentalmente un efecto bacteriostático, se ha planteado una interesante hipótesis sobre el mecanismo de acción bactericida de estos agentes, debiéndose enfatizar que el mecanismo último y final de su efecto letal no ha sido totalmente establecido. Existe consenso en que estas moléculas inhiben la síntesis de proteínas debido a la unión a la subunidad 30S de los ribosomas, y que, además, producen una lectura errónea de la información del ARN mensajero, determinando la incorporación de algunos aminoácidos incorrectos en la cadena peptídica. El efecto bactericida final sería de carácter pleiotrópico, debido a la incorporación de algunos de estos péptidos a la membrana citoplasmática, lo que conduce a una alteración de la permeabilidad y una entrada progresiva de moléculas de aminoglucósidos al interior de la célula bacteriana, produciendo una inhibición irreversible de la actividad ribosomal y por tanto de la síntesis de proteínas. Mecanismos de resistencia. Alteración del sitio blanco: Por mutación de los genes de proteínas ribosomales o del RN 16s, lo que tiene importancia clínica para estreptomicina. Reducida acumulación intracelular del compuesto: Esta disminución, principalmente observada en Pseudomonas spp y otros bacilos gramnegativos no fermentadores, se puede atribuir fundamentalmente a la impermeabilidad de la membrana externa, causada por varios factores, como son cambios en las proteínas de membrana externa, determinando un nivel de susceptibilidad intermedio a estos agentes antibacterianos6. También se ha descrito que en algunas mutantes existe alteración del acoplamiento de la síntesis de ATP con el transporte de electrones, produciéndose una disminución de la entrada del antimicrobiano a la bacteria por fallas en la generación de FPM11,31. Recientemente, también se ha descrito resistencia mediada por eflujo; sin embargo, la importancia clínica de este tipo de mecanismo de resistencia parece poco trascendente. Inactivación de los compuestos por enzimas modificantes de aminoglucósidos (EMA): Estas enzimas catalizan la modificación covalente de grupos aminos e hidroxilos de la molécula, generando modificaciones químicas que llevan al aminoglucósido a unirse débilmente a los ribosomas bacterianos y, por lo tanto, también afectando el ingreso del antibacteriano en la fase 2 dependiente de energía. Origen Genético: Las enzimas modificantes de aminoglucósidos son normalmente codificadas por elementos extracromosomales tales como plásmidos y transposones. Esto es fundamental al considerar la potencial diseminación de estos genes de resistencia hacia cepas susceptibles. En la última década sin embargo, se ha detectado la presencia de nuevos elementos genéticos que participarían en la resistencia bacteriana. Se trata de cassettes genéticos que albergan genes que

codifican resistencia a antibacterianos. Los cassettes se encuentran asociados a integrones, los cuales son capaces de captar estos determinantes de resistencia gracias a la acción de una recombinasa específica de sitio (integrasa) y proporcionarles el o los promotores necesarios para su expresión. Hasta el momento, se ha informado de la existencia de cuatro clases de integrones en bacterias gramnegativas, las que se diferencian por la homología que presenta la integrasa en su secuencia aminoacídica. El integrón más frecuentemente encontrado en aislamientos de origen clínico es el de clase 1, se caracteriza por poseer un extremo 5' conservado que contiene el gen de la integrasa (intI) y el sitio de recombinación específica de sitio (attI). Además esta clase de integrones posee un extremo 3' conservado que está conformado por genes que otorgan resistencia a compuestos de amonio cuaternario y desinfectantes (qacED1), sulfonamidas (sul 1) y un marco de lectura abierto (orf5), del que se desconoce su producto y función. Entre ambas regiones se encuentra una zona variable, que es el lugar en donde se integran los cassettes genéticos de resistencia. Usos Clínicos: A pesar de la introducción en las últimas décadas de antimicrobianos potentes y menos tóxicos, los aminoglucósidos siguen desempeñando un papel importante en el tratamiento de infecciones causadas por bacilos gramnegativos, enterococos y estreptococos. Aunque se han empleado como fármaco único en el tratamiento de la píelonefritis, su uso más habitual es en combinación con betalactámicos para obtener sinergia en las infecciones graves por bacilos gramnegativos y, más en segundo plano, combinados con agentes que actúan contra la pared bacteriana (betalactámicos o glicopéptidos) para conseguir sinergia en las infecciones enterocócicas de tratamiento difícil como la endocarditis. Además, se emplea estreptomicina, asociada a doxiciclina, como fármaco de primera línea para el tratamiento de la brucelosis y como fármaco de segunda elección en la tuberculosis, en el caso de que el tratamiento estándar plantee dificultades, en situaciones graves como: bacteriemia por gram negativos, neumonías nosocomiales, infecciones intraabdominales, neutropénicos febriles y fibrosis quistica. Reacciones adversas: Los aminoglucósidos son muy bien tolerados por vía intravenosa e intramuscular y no suelen provocar reacción inflamatoria local. No obstante, excepto espectinomicina, todos comparten una capacidad potencial para provocar toxicidad renal y ótica y, más raramente, bloqueo neuromuscular. Nefrotoxicidad: Con una incidencia que oscila entre el 5 y el 25%, la nefrotoxicidad es debida a la reabsorción parcial de los aminoglucósidos por las células del epitelio del túbulo proximal. En la mayoría de los pacientes se manifiesta como una insuficiencia renal no oligúrica, siendo muy rara la necesidad de diálisis. La lesión tubular es reversible y en algunos pacientes se produce recuperación de la función renal a pesar de continuar la administración del aminoglucósido. Ototoxicidad: Los aminoglucósidos pueden causar toxicidad ótica que, en ocasiones, es irreversible, se han asociado a mayor incidencia de ototoxicidad la duración del tratamiento mayor de 8 días, la dosis acumulativa, la dosis diaria total, los niveles séricos, el tratamiento asociado con diuréticos, el tratamiento previo con aminoglucósidos y la edad avanzada. Se ha sugerido que la acumulación de aminoglucósidos en cóclea y vestíbulo está más relacionada con una exposición prolongada que con niveles altos transitorios en suero. Bloqueo neuromuscular: Puede ser provocado por todos los aminoglucósidos y, aunque poco frecuente, suele ser grave y en ocasiones fatal. Se manifiesta como debilidad de la musculatura respiratoria, parálisis flácida y midriasis, el tratamiento requiere la administración de gluconato cálcico intravenoso. Seudosepsis: hipotensión, taquicardia, fiebre y escalofríos. Otras Raras: Disfunción del nervio óptico, erupción en la piel, náuseas, vómitos, confusión mental y delirio.

Interacción con otros fármacos: Asociaciones Sinergicas (Betalactámicos, glicopéptidos, fosfomicina, colimicina, rifampicina). Asociaciones Antagonicas(Cloramfenicol, macrólidos, clindamicina o tetraciclinas). Fármacos que disminuyen el efecto Nefrotóxico (Dextranos, piperacilina, fosfomicina y bicarbonato de sodio).

Dosificación. a) Dosis de carga y mantenimiento y niveles séricos terapéuticos de aminoglucósidos en administración multidosis, en sujetos con función renal normal.

Fármaco Dosis de

carga (mg/kg)

Dosis de mantenimiento

(mg/kg)

Niveles séricos deseables

Riesgo bajo Riesgo alto*

Pico (mcg/ml)

Valle (mcg/ml)

Pico (mcg/ml)

Valle

(mcg/ml) Gentamicina

2 1,7 / c8 h

6-8 0,5-1 08-10 1-2 Tobramicina

Tobramicina 2/c8h

Amikacina 7,5 7,5 / c12 h 20-25 01-4 25-30 4-8 Kanamicina 7.5 7,5 / c12 h 20-25 01-4 ¿ ¿ Netilmicina

1.5-2 1.7/c8h

Sisomicina 1.7c8h Dibekacina Uso oftálmico

Arbekacina 2 2.2- 4.1 mg/kg/c12h

*Incluye pacientes críticos, inmunodeficientes o con infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa. En caso de obesidad (> 30% del peso corporal ideal [PCI]) el peso para la dosificación se calculará con la siguiente fórmula: PCI + 0,4 (peso corporal real-PCI). Datos tomados de Gilbert, 2000.Modificado.

b) Dosificación y niveles séricos deseables con la administración en monodosis de algunos aminoglucósidos en sujetos con función renal normal.

Medicamento Dosis (mg/kg)

Nivel sérico estimado(mcg/ml)

1 h 12h 18 h 24 h

Gentamicina 05 (7)* 20 (28) 1,0 (1,4) < 1 < 1

Tobramicina

Netilmicina 6 26 2 < 1 0< 1

Amikacina 15 60 6 < 1 < 1

*La dosis de 7 mg/kg se recomienda para pacientes con un volumen de distribución elevado. **Entre paréntesis se indica el nivel sérico correspondiente a la dosis de7 mg/kg. Datos adaptados de Gilbert, 2000.

c) Uso de los aminoglucósidos en situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact Anciano Daño Renal(ClCr)/Dosis mg/kg/día

<80 50-80 30-50 10-30 >10

Amikacina D

SI

5-7mg/kg/d

s/c

9-12

4-9

2-4

Gentamicina

C 1 – 1.5mg/kg/d

s/c

2.5 – 3

1-1.5

0.5- 1

Netilmicina

D

Tobramicina*

C 1.5 -

2mg/kg/d

s/c

Kanamicina**

D Ancianos:5 - 7mg/kg/d

s/c

9-12

4-9

2-4

Referencias Bibliográficas

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Quinolonas

Clasificación

1. a generación 2. a generación 3. a generación 4. a generación Ácido nalidixico Norfloxacino Levofloxacino Trovafloxacino Ácido oxolinico Ciprofloxacino Sparfloxacino Moxifloxacino

Ácido pipimídico Ofloxacino Toxufloxocino Cinafloxacino Cinoxacino Enoxacino Sitafloxacino Rosoxacino Pefloxacino Pazafloxacino

Ac Piromidico Lomefloxacino Fleroxacino

Gatifloxacino

Mecanismo de acción: Los quinolonas son compuestos bactericidas que logran su actividad por: Penetración del compuesto en el citoplasma celular, inhibición de la girasa del DNA bacteriano, inhibición de la síntesis de replicación de la DNA, inducción de una reacción de alarma y efectos deletéreos sobre la estructura celular y bioquímica de la bacteria. Mecanismo de resistencia: No se ha descrito resistencia por transmisión de plásmido. Las mutantes resistentes poseen ADN - girasa y Topoisomerasa con menor afinidad por la quinolona. Las mutantes resistentes tienen porinas menos permeables o mecanismos de excreción activa. La resistencia es cruzada entre las quinolonas, pero no en igual grado para todas. La mutante bacteriana resistente aparece de cuerdo a la concentración de la quinolonas en el medio. Farmacocinética/Farmacodinámica Las fluoroquinolonas se absorben rápidamente por vía oral. Las mayores concentraciones séricas se logran ingiriendo el medicamento en ayuna o a las 2 horas después de los alimentos. El mecanismo de absorbe en el sujeto sano, niño, anciano, y el paciente crítico, pero se retrasa algo en el anciano cuando existe fallo renal avanzado. La vida media es elevada para casi todos, va desde 3 horas para norfloxacina, 4 horas para la ciprofoxacina, 6 horas para la perfloxacina y 8 horas para las últimas Fluoroquinolonas. Los compuestos alcanzan gran concentración intracelular en pulmón, próstata y corazón. Habitualmente las concentraciones en estos órganos superan la CIM, también se obtienen concentración elevada en huesos, saliva, mucosa nasal y epitelio bronquial, donde sobrepasan la CIM, por lo que tiene gran efectividad en la sepsis de estos órganos, en general penetran todos los líquidos y tejidos corporales.La mayoría se elimina por el riñón, la Pefloxacina se elimina por hígado y la ciprofloxacina, norfloxacina y fleroxacina tiene eliminación intestinal además. Los antiácidos (hidróxido de aluminio) reduce la absorción de la Ciprofloxacina, La metoclopramida eleva precozmente los niveles máximos séricos de ciprofloxacina. Tienen efectos Postantibiotico de 2 a 4 horas, que se incrementan con la magnitud de la dosis y el tiempo de tratamiento. El pH bajo y altas concentraciones de magnesio disminuyen su actividad.Las quinolonas de 1era generación tienen alta unión a las proteínas y baja difusión tisular por lo que tiene empleo limitado. Las de 2da generación tienen poca actividad gram positiva, pero buena su acción antiestáfilococica, Las de 3era generación ya tienen un marcado espectro gram positivo que incluye el neumococo, las de 4ta generación incluye actividad contra anaerobios, e importantes acción contra micobacterias y neumococos. Se ha descrito por algunos que las quinolonas tienen algún efecto antiprotozooario, sobre todo con el plasmodium Falciparum. Las características más importantes de estos compuestos en relación a su difusión esta relacionada con su penetración intracelular, (Macrófagos, polimorfonúcleares), por lo que tienen acción bactericida contra gérmenes intracelulares

como(clamidias, micoplasma, brucellas, micobacterias y legionellas).Las quinolonas son compuestos con excelentes biodisponibilidad oral de 70 % al 100% , las mayores bidisponibilidadonce de forma creciente son: Ciprofloxacino, Ofloxacino, lemofloxacino, flerofloxacino y PeFloxacino. Las quinolonas son excelentes medicamentos para terapéutica prolongada. Las quinolonas tienen alta eliminación renal (filtrado glomerular y secreción tubular), hay variación de unas a otras con necesidad de ajuste de dosis según función renal. Efectos Adversos. Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, anonexia, dolor abdominal, diarreas, colitis Pseudomembranosa (rara), Alteraciones del SNC: Cefalea, vértigos, mareos, nerviosismo. Convulsiones (Rosoxacino, ac oxolónico, ac nalidíxico, raro con fluoroquinolonas agravan la miastenia, exantema: Prurito, urticaria, Fotosensibilidad (fluroxacino, lemefloxacino, sperfloxacino, quinafloxacino y sitafloxacino), soma: artlalgias y tendinitis del áquiles (con altas dosis) erosión de cartílagos, cardiovasculares: alargan el QT (sparfloxacino y grepafloxacino), alteraciones bioquímicas: Leucopenia, anemia eosinofilia, trombocitosis, aumento del TGO, TGP, creatinina, cristaluria en orina. Interacciones medicamentosa. Reducen su absorción: Antiácidos con aluminio, sucralfato, sales de hierro, sales de cinc y calcio (la asociación con uno de estos compuestos, necesita la administración de las quinolonas después de 4 horas). Aumentan las concentraciones: Probenecid. Sinergismo antibióticos: Betalactámicos. Indiferente: Aminoglucósido. Antagónica: Cloramfenicol, rifampicina y nitrofurantoina (Para las quinolonas de primera y segunda generación) exceptuando la ciprofloxacina y la ofloxacina. Aumentan la concentración: Teofilina, cafeína, AINES, opiáceos, anticoagulantes. Indicaciones: 1. a generación: Cistitis, píelonefritis, sepsis intestinales (shigella, salmonella, E. coli). 2. a generación: Sepsis renal baja, sepsis renal moderada a severa, uretritis y cervicitis gonocócica (dosis única), Drogas de primera Línea: Prostatitis, osteomielitis.Infecciones Respiratorias: Bronquiales, EPOC con sepsis por gramnegativos, otitis, sinusitis.Efectivos en Sepsis como: cólera, diarreas del viajero, fiebre tifoidea. 3. a generación: Sepsis respiratorias en la comunidad, otras sepsis grave por grampositivos y negativos. 4. a generación: Infecciones Mixtas: Abdominales, ginecológicas, respiratorias, otras sepsis graves.

Dosificación

Medicamento Presentación Dosis adulto Dosis niño

Ciprofloxacino Tab:250 y 500mg Frascos: 200 y 300mg

250-750mg /12h 20-30mg/kg/d c/12h (evitar si existe otra alternativa)

Ofloxacino Comp:200mg Frascos:200mg

200-400mg/12h

No emplear Norfloxacino Comp:400mg 400mg/12h

Pefloxacino Tab:400mg Fcos:400mg

400mg/12h

Levofloxacino Tab:500mg Fcos:500mg

500mg/24h

moxifloxacino Tab:400mg

400mg/24h No emplear

Quinolonas en situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact I.hepática Daño Renal(ClCr)

>50 30-50 10-30 <10

ciprofloxacina

C NO

s/c

s/c 500mg/

24h

ofloxacino s/c

300mg/24h

200mg/24h

100mg/24h

norfloxacino s/c

400mg/24h

pefloxacino Reducir el 50%

s/c

levofloxacino s/c

250mg/24h

250mg/48h

moxifloxacino s/c, evitar en el fallo severo.

s/c

Quinolonas en el anciano.

Medicamento anciano Daño Renal(ClCr)

>50 30-50 10-30 <10

ciprofloxacina -

200-400mg/12

h

200mg/12h

200mg/24h

ofloxacino 5-7mg/kg/24h 100% 50%

norfloxacino 10-12mg/kg/24h

Referencia Bibliografica

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Glucopéptidos/Glicopéctidos

Vancomicina Teicoplanina

Mecanismos de acción: Son antibióticos de espectro restringido fundamentalmente a bacterias gram positivas. Actúan al nivel de la biosíntesis de la pared celular de bacterias en división, inhibiendo la síntesis del peptidoglicano en su segunda fase, un estadio previo al momento de acción de los betalactámicos, por lo que no hay resistencia cruzada ni competencia por los sitios de unión. Secundariamente la vancomicina actuaría por otros mecanismos como es la afectación de la permeabilidad de la membrana citoplasmática e inhibición de la síntesis de ARN, que se ejerce después que el fármaco se unió al peptidoglicano. Otros glicopéptidos que están en estudio tendrían otros mecanismos de acción. Mecanismos de resistencia: Se debe a la síntesis de proteínas de membrana incapaces de unirse a estos antibióticos. Se describen 3 tipos principales de resistencia en Enterococcus spp:a) resistencia de tipo van A. Es de alto nivel, inducible por glicopéptidos, plasmídica y transferible. Se observa especialmente en Enterococcus faecium y en menor medida en E. faecalis. Produce resistencia cruzada entre los 2 glicopéptidos. b) resistencia de tipo B. Es de bajo grado, inducible, cromosómica y no transferible. Suele afectar sólo a vancomicina. Se ha observado especialmente en E. faecium y menos en E. faecalis.c) resistencia de tipo C es de bajo grado, cromosómica, no transferible y con poca repercusión clínica. Es sólo para vancomicina. Farmacocinética/farmacodinámica. Administración: No se absorben por el tracto gastrointestinal, excretándose en grandes cantidades por las heces y detectándose solo pequeñas cantidades en suero. La vancomicina no puede ser administrada por via intramuscular, cosa que si puede realizarse con teicoplanina. La vida media de la vancomicina es de 4-8 horas, y mayor de 70 horas la de la teicoplanina. La infusión debe ser administrada en un periodo mínimo de 60 minutos. Distribución: El 55% de la vancomicina y el 90% de la teicoplanina se une a las proteínas plasmáticas. Logran niveles terapéuticos en ascitis, líquido peritoneal, pleural, pericárdico y sinovial. La vancomicina penetra poco en el humor acuoso y en la bilis. Penetración escasa en el LCR, excepto las meninges inflamadas.Excreción: Después de la administración intravenosa 70 a 90% de la dosis es excretada incambiada por filtración glomerular en un periodo de 24 hs. La vancomicina no es removida por hemodiálisis ni por diálisis peritoneal, pero métodos de diálisis con altos flujos pueden remover grandes cantidades de la droga. Efecto post antibiótico de 2 horas. Usos Clínicos. Infecciones severas por S. aureus o coagulasa negativo meticilino- resistentes: Osteoarticulares, bacteriemias intrahospitalarias o asociadas a catéteres, neutropenia con fiebre (en combinación con otros antibióticos), neumonía intrahospitalaria, peritonitis asociada a diálisis peritoneal. Infecciones por S. pneumoniae resistente a penicilina fuera del SNC. Infecciones por algunas cepas de enterococo resistente a penicilina. Colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile, después del metronidazol, para así evitar la emergencia de cepas resistentes.Como profilaxis, en endocarditis infecciosa en pacientes alérgicos a la penicilina o categorizados como de “alto riesgo”. En profilaxis antibiótica en cirugía cuando existen antecedentes de alergia severa a beta-lactámicos. En profilaxis antibiótica en la instalación de marcapasos definitivo cuando existe una hospitalización prolongada antes del procedimiento (>7 días). Reacciones adversas: La incidencia de reacciones tóxicas ha disminuido ha medida que se han desarrollado mejores procesos de manufacturación y se han definido mejor los esquemas de dosificación. Ambos glicopéptidos producen intolerancia local, lo que

es más frecuente con vancomicina. Con la administración (iv), puede producirse flebitis, por lo que se aconseja la dilución del fármaco. Una reacción asociada a la administración (iv) rápida de vancomicina es el enrojecimiento de cara, cuello y parte superior de tronco, acompañado de prurito y hormigueo; raras veces hipotensión. (red man syndrome). Puede evitarse con una infusión lenta de 60 minutos asociada a antihistamínicos. Aunque semeja ser de causa alérgica, se trata de un cuadro histamínico. Con los procedimientos actuales de purificación los efectos tóxicos severos de vancomicina son raros. El riesgo potencial más severo es sobre el nervio auditivo, lo que es poco frecuente con las concentraciones séricas habituales. El riesgo aumenta en tratamientos prolongados o cuando se la asocia a aminoglucósidos. Ocasionalmente produce toxicidad vestibular, aunque este efecto es raro con preparados más purificados. Las nuevas presentaciones no son nefrotóxicas, aunque la asociación con otras drogas nefrotóxicas como aminoglucósidos, el uso en ancianos y las concentraciones séricas elevadas aumenta el riesgo de esa toxicidad. Erupciones alérgicas y fiebre son raras. La neutropenia solo se observa en un 2%, se ha descrito trombocitopenia y eosinofilia. En el 2% de pacientes tratados con teicoplanina se observan leves alteraciones de la función hepática. Interacción con otros fármacos: Combinados con rifampicina tiene efecto aditivo. Asociada con aminoglucósidos, carbapenémicos, fosfomicina y cotrimoxazol tiene efecto sinérgico frente a estafilococos. Cloranfenicol, meticilina y ticarcilina, son incompatibles con vancomicina en infusión intravenosa. Altas concentraciones de heparina pueden inactivar a la vancomicina cuando ambos son infundidos en la misma vía. La colestiramina se une a los glicopeptidos y los inactiva, por lo cual no deben usarse juntos por vía oral. Pueden disminuir la eficacia de la digoxina. Dosificación. Vancomicina: Presentación: Bulbos de 0.5 y 1 gramo. Dosis: 30- 50 mg x kg x día IV. Diluida en Dextrosa 5% o CLNA 0.9% a durar de 60 - 120 mtos cada 6-12 horas. (No pasar de 2 gramos al día). 10 a 20 mg/día por vía intratecal. Teicoplanina: Presentación: Bulbos de 200 y 400 Mgs. Dosis: 6 mgxKgxdía IM o IV (bolo en 5mtos), Dosis de carga de 12 mg x kg el primer día, en las sepsis severa y en la Endocarditis Infecciosa, la dosis será de 12mg x kg x día. La dosis se administrará c/12 horas el primer día y se mantendrá diario el resto del tratamiento. Glicopéptidos en situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact Daño Renal(ClCr)/Dosis mg/kg/día

<80 50-80 30-50 10-30 >10

Vancomicina* D SI s/c 1g al día

1g/3-5 días 1g/c.7 días

Teicoplanina

D NO s/c

100-200mg/día

100mg/día

* Hemodiálisis: 1 gramo de carga y después 500mg c/8días. Referencias Bibliográficas

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Imidazoles

Metronidazol Ornidazol

Mecanismo de acción: Los nitroimidazoles tienen su acción antibacteriana y antiprotozoaria por desestructuración del ADN, mecanismo que comprende varias fases. Penetración en la célula blanco. El metronidazol penetra a las células por difusión pasiva, tanto en bacterias aerobias como anaerobias, sin embargo en bacterias anaerobias la ulterior activación disminuye la concentración del fármaco original y aumenta el gradiente de concentración transmembrana. Activación e inactivación ulteriores. Se activa por un proceso de reducción. El grupo nitro es reducido en las bacterias anaerobias, por la cesión de electrones por proteínas de transporte electrónico similares a la ferredoxina, se transforman radicales nitro y nitroso libres tóxicos, y derivados nitroso e hidroxilamina. El metabolismo ulterior fragmenta la molécula en productos terminales inactivos. Mecanismos de citotoxicidad. Aún no muy bien conocido, se cree que los productos intermedios tóxicos se ligan con el ADN, y lo lesionan. Mecanismos de resistencia: Todas las bacterias aerobias son naturalmente resistentes a los nitroimidazoles por la incapacidad de proceder a la reducción del grupo nitro del fármaco, al potencial redox en que trabaja su cadena de transporte de electrones. La resistencia adquirida en los gérmenes anaerobios es rara, sin embargo se han descrito cepas de Bacteroides resistentes. Los anaerobios se harían resistentes por dos mecanismos: Disminución de la captación de la droga o disminución de la nitrorreducción. En protozoos la resistencia es infrecuente pero no es excepcional y es una causa probable de los fallos del tratamiento en infecciones por T. vaginalis o G. lamblia. La mayoría de las veces es una resistencia de bajo nivel que puede ser vencida en sucesivas tandas de tratamiento aumentando o no la dosis, aunque no parece tener ventaja el cambio de fármaco 5-nitroimidazólico, ya que hay resistencia cruzada entre ellos. El conocimiento de los determinantes genéticos relacionados con la resistencia al metronidazol sigue siendo escaso en la actualidad. Ocasionalmente se ha observado transferencia de la resistencia de unos microorganismos a otros, aunque la frecuencia de la misma hasta el momento es escasa. Parece que la aportación de elementos de resistencia hace menos hábil al parásito o a la bacteria para causar infección, lo cual justificaría el hecho de la moderada ascensión en los porcentajes de resistencia en estos microorganismos, con la excepción de H. pylori. Farmacocinética/farmacodinámica: Las características de los imidazoles son similares; se absorben muy bien por vía oral, su biodisponibilidad es superior al 90% y alcanzan sus máximas concentraciones entre una y dos horas después de su administración oral. Cuando se administran por vía endovenosa a dosis de 15mg/kg de peso seguida a dosis de 7.5mg/kg de peso cada 6 horas, se alcanzan concentraciones plasmáticas pico-valle de 25mg/L y 18mg/L, respectivamente. La vida media es de 8 horas. La absorción del metronidazol no se interfiere con los alimentos; cuando se administra por vía vaginal, la biodisponibilidad es de 20%.Se distribuye en forma amplia y alcanza prácticamente todos los líquidos y tejidos, su unión a proteínas es baja (< 20%), atraviesa la barrera placentaria, así como la hematoencefálica y los niveles en líquido cefalorraquídeo son microbiológicamente activos; incluso sin inflamación de las meninges, es excretado por la leche materna, por lo que está contraindicado durante la lactancia. Es metabolizado en el hígado en 60%, se elimina fundamentalmente por la orina (60-80%) y por las heces (6-15%). Cuando se indica a los pacientes con insuficiencia renal crónica, es eliminado rápidamente por hemodiálisis, pero no por la diálisis peritoneal.

Usos Clínicos: Es eficaz para el tratamiento de la mayoría de las infecciones por bacterias anaeróbicas y útil en combinación con otros antimicrobianos (aminoglucósidos, beta lactámicos) para el tratamiento de infecciones polimicrobianas de tejidos blandos y para infecciones mixtas intrabdominales y pélvicas. Está indicado en el tratamiento de absceso cerebral, en los que hay sospecha de etiología de bacterias anaeróbicas. Es de primera elección para el tratamiento de la endocarditis infecciosa por anaerobios y en colitis pseudomembranosa por Clostridium dificile. Se ha utilizado con éxito para el tratamiento de la cervicovaginitis por Trichomonas vaginalis. Es el tratamiento de elección para el absceso hepático amebiano, amebiasis intestinal y giardiasis. Existen reportes de su actividad para tratar infecciones por Balantidium coli. Se ha utilizado para el tratamiento de la leismaniasis cutánea, no obstante, no se considera como el tratamiento de elección. Es el tratamiento de elección para la vaginosis por Gardnerella vaginalis. El metronidazol es uno de los antimicrobianos más activos contra Helicobacter pylori, sin embargo, su desventaja estriba en la emergencia de cepas resistentes por lo que siempre debe asociarse a uno o más antimicrobianos. Es eficaz en el tratamiento de infecciones de huesos y articulaciones por anaerobios. Se ha usado para la profilaxis en la cirugía intestinal. Reacciones adversos: Estos fármacos son bien tolerado por la mayoría de los enfermos, aunque presentan reacciones adversas menores con relativa frecuencia, el efecto tóxico más relevante se observa en el sistema nervioso central, que se asocia con dosis altas y administración duradera. No se descarta la posibilidad de teratogenicidad y carcinogenicidad, pero también se asocia al uso del fármaco por largos periodos de tiempo o de forma repetida, este hecho aún esta en estudio. Reacciones comunes (menores): Nauseas, Dolores abdominales, sabor metálico, ardor en la lengua, neutropenia reversible, glositis, estomatitis, coluria, flebitis, erupciones cutáneas, ardor en la uretra y la vagina. Reacciones raras (mayores) Neuropatía periférica, convulsiones, disfunción cerebelosa, encefalopatía, reacción tipo disulfiram, colitis pseudomembranosa. Interacción con otros fármacos: Cuando se asocia con el alcohol, puede ocasional efecto disufiram. Aumenta los niveles séricos de la fenitoína, anticoagulantes orales, carbamacepina y ciclosporina. Aumenta la toxicidad del litio, el fluoracilo y cloroquina. Disminuye su concentración con los barbitúricos. Dosificación: Realmente el ajuste de la dosis de este medicamento va a depender de la situación clínica específica que se requiera, además que puede cambiar en zonas específicas en dependencia de la sensibilidad de los gérmenes y protozoarios en cada caso.

Entidad Dosificación y régimen

Adultos Niños

Infección por anaeróbios susceptibles. (Sepsis grave)

Dosis de Carga de 15mg/kg seguida de dosis similares a la de carga c/8horas en infusión en 30-60 mtos.

15mg/kg/peso seguida de 7.5mg por kg/peso cada 6 horas por vía endovenosa.

Ornidazol (Bbos: 0.5,1g)

0.5-2g/24h (vo, iv) en infusión única a durar 15 –

30 minutos.

25-40mg/kg/24h (vo,iv) dosis única.

Metronidazol tab y susp:250,500mg, fcos:500mg

La dosis de metronidazol más habitual en el adulto es 500 mg/12 h sea oral o intravenoso, pero hay variaciones en sus indicaciones que oscilan de 250-750 mg cada 8-12 h oral o intravenoso. En el niño las dosis oscilan entre 15-50 mg/kg/día (sin superar los 750 mg/día) oral o intravenosa y se recomienda administrarlo en tres dosis. En general, la duración del tratamiento es 7-10 días, aunque las infecciones óseas o de endocardio pueden requerir un tratamiento más prolongado; para la tricomoniasis fuera y dentro del embarazo y como profilaxis ante un caso de violación se recomienda una dosis única de 2 g. Uso del metronidazol en situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact Daño Renal Insuficiencia Hepática

Metronidazol B NO S/C

Reducción de la dosis, medir en forma seriada los niveles en suero. Ornidazol C NO

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Polipéctidos

Polimixina B Colistina

Mecanismo de acción: Las polimixinas son bactericidas incluso en fase de reposo. Se comportan como detergentes catiónicos o surfactantes, debido a su capacidad de interactuar con los fosfolípidos de la membrana bacteriana. Al romper la integridad de la membrana, se facilita la pérdida de los componentes intracelulares (proteínas y ácidos nucleicos), provocando la lisis; los efectos sobre otras funciones celulares, como la respiración y los niveles de ATP, al parecer son secundarios a las alteraciones de la membrana. Sin embargo, puede sobrevenir la muerte celular por otros mecanismos. Resistencia bacteriana: La resistencia de las bacterias a las polimixinas se debe a mecanismos que reducen la accesibilidad del antibiótico a los sitios de unión en la membrana por mutación o adaptación. Esta resistencia es cruzada entre las polimixinas, pero no lo es respecto a otros antibióticos. Características farmacocinéticas: No se absorben en el tracto gastrointestinal del adulto, no atraviesan la barrera hematoencefálica ni pasan con facilidad a los líquidos pleurales o sinoviales, no se recomienda la vía intramuscular por ser muy dolorosa, se emplea también en aplicación local, en forma de aerosol o de soluciones tópicas, se eliminan enteramente por orina, por procesos de filtración glomerular, deben reducirse las dosis en caso de insuficiencia renal. Reacciones adversas. Nefrotoxicidad: La nefrotoxicidad es dosis-dependiente y se debe a una acción directa sobre las células de los túbulos contorneados; este efecto es potenciado por otros agentes nefrotóxicos, como los aminoglucósidos y algunas cefalosporinas. Aún a dosis terapéuticas aparecen signos nefrotóxicos en el 20 % de los pacientes (sedimento urinario anormal, aumento de creatinina); la necrosis tubular aparece en el 1-2 %, especialmente si las dosis son excesivas en sí mismas o en función de la insuficiencia renal. Estudios recientes han tenido índices inferiores de nefrotoxicidad (14%). Neurotoxicidad: Se manifiesta en forma de parestesias periorales y de extremidades, vértigo, mareo, ataxia, somnolencia y confusión. Concentraciones altas pueden producir bloqueo no competitivo de la placa motriz, con parálisis de la musculatura que puede alcanzar al diafragma y provocar paro respiratorio; este bloqueo es parcialmente reversible con gluconato de calcio, y no con neostigmina. Aplicaciones terapéuticas: No son antibióticos de elección en ningún caso. Constituyen una alternativa en el tratamiento de infecciones nosocomiales por bacterias gramnegativas (P. aeruginosa fundamentalmente) multiresistentes. Interacción con otros fármacos: Aumentan la nefrotoxicidad de aminoglucósidos y vancomicina. Aumentan el bloqueo neuromuscular de aminoglucósidos y cumarinicos. Sinergismo con la rifampicina contra serratia y con cotrimoxazol para bacilos gram negativos, incluido Pseudomonas. Dosificación: Polimixina B: Bbos: 66.6mg. Dosis:(1.5 a 2.5 mg)/kg/día 2 v/día en infusión de cloruro de sodio al 0.9% o dextrosa 5% en 100 ml a durar 60 mtos. (IM) 2,5-3 mg/kg/día en 4-6 dosis. Colistina: Bbos: 33.33 mg (1 millón de Unidades (MU) y comp: 50.0 mg Niños: 5-15 mg/kg/día vo, 3 0 4 dosis. Via inhalatoria: 0.5 MU en 3ml CLNA 0.45% c/8h. Infusión o Intramuscular:(1MU-3ml) a 50.000 u/kg/día. Diluir el cloruro de sodio al 0.9% o Dextrosa 5% 100ml a durar 60 mtos c/12h. Intratecal: Dosis total 20mg.Diluir el bulbo en 3.3 o10 ml de cloruro de sodio al 0.9% obteniéndose una concentración de 10.1 o 3.3 mg/ ml respectivamente.

Polipéptidos en situaciones especiales

Medicamento Emb Lact Daño Renal(ClCr)/Dosis mg/kg/día

<80 50-80 30-50 10-30 >10 Polimixina B* - - 100% 75% 33%

Colistina** B NO s/c 2.5 1.5 1.5 c/2-3 días

-

Anuria:* 1er día: 2.5 mg/kg; después (1-1.5 mg/kg/cada 5-6 días) ** 1er día: 2.5 mg/kg; después (1.5-2.5 mg/kg cada 5-7 días) Referencias Bibliográficas

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Tetraciclinas y Sulfonamidas Clasificación

Primera

Clortetraciclina,Oxitetraciclina Corta (5-9 h)

Tetraciclina

Demeclociclina Intermedia (10-14 h)

Rolitetraciclina,Limeciclina,Clomociclina

Etamociclina Segunda Metaciclina,Doxiciclina,Minociclina Larga

(16-18 h)

Tercera Glicilciclinas,WAY 152,288,TGB-MINO

Mecanismo de acción: Atraviesan la membrana externa de las bacterias a través de porinas mediante difusión pasiva y llegan al citoplasma gracias a un mecanismo dependiente de energía. Dentro del citoplasma se unen al ribosoma inhibiendo la síntesis de las proteínas. Este efecto se produce evitando la unión del sitio aminoacil del ácido ribonucleico (ARN) de transferencia (aminoacil ARN-transfer) a la subunidad 30S ribosomal. La asociación es reversible, lo cual explicaría su efecto bacteriostático. La ausencia de actividad anticélulas eucariotas da lugar a las propiedades antimicrobianas selectivas de las tetraciclinas. Mecanismos de resistencia: La resistencia puede ser natural o adquirida y debida a diferentes mecanismos. La disminución en la acumulación intracelular de tetraciclinas por bombeo activo asociado a la membrana (eflujo) es un mecanismo que puede conferir resistencia a las tetraciclinas de forma natural o adquirida en un numeroso grupo de bacterias. Otro mecanismo frecuentemente involucrado en la resistencia adquirida se debe a proteínas de protección ribosomal que permiten actuar al aminoacil ARN-transfer en presencia de concentraciones de antibiótico que normalmente inhibirían la síntesis de éstas. Es posible que determinadas bacterias (como Propionibacterium spp.) adquieran resistencia mediante mutaciones en el ARN-ribosomal. También se ha observado, de forma excepcional, resistencia a tetraciclinas mediante inactivación enzimática en algunas bacterias anaerobias, aunque se desconoce si este último mecanismo tiene traducción clínica. Tanto el bombeo activo como la protección de la inhibición del ribosoma son mecanismos de resistencia clínicamente relevantes y ambos suelen estar relacionados con la adquisición de elementos móviles de resistencia. Existen muchos genes de resistencia a las tetraciclinas y un gran número de ellos se asocia a los elementos móviles sea en forma de plásmidos, trasposones o integrones. En los integrones, junto al gen que confiere la resistencia a tetraciclinas, con frecuencia se encuentran otros genes (gene cassettes) que confieren resistencia a otros antibióticos, por lo que estas cepas multirresistentes pueden ser seleccionadas por las tetraciclinas o por otros antimicrobianos. Los determinantes genéticos implicados en la resistencia a tetraciclinas son los genes tet y otr. En el mecanismo de bombeo activo los genes encontrados pueden ser: tetA, tetB…, otrB, etc. En aquellos con mecanismo de protección de la inhibición del ribosoma se pueden encontrar: tetM, tetO…, otrA, etc. Farmacocinética/Farmacodinámica: Principalmente se administran por vía oral, aunque existen algunos compuestos que también pueden ser administrados por vía intravenosa (oxitetraciclina, limeciclina, doxiciclina y minociclina) o que se administran exclusivamente por esta vía (rolitetraciclina y tigeciclina). No es habitual la vía intramuscular debido al intenso dolor que produce su inyección. Los que se administran por vía oral se absorben de manera variable en el estómago y en el intestino delgado

dependiendo de la tetraciclina considerada. La doxiciclina y la minociclina son las que mejor se absorben (90-100%) pues en ellas no interfiere de forma significativa la alimentación. El resto se absorben peor (80%) por lo que deben administrarse fuera de las comidas. El hierro y otros medicamentos o compuestos que formen complejos quelantes y/o aumenten el pH del estómago (calcio, aluminio, bismuto, magnesio, cimetidina y omeprazol) interfieren en su absorción. Las concentraciones séricas tras una dosis oral normal son de 1,5-4,0 mcg/ml. La unión con las proteínas es variable: doxiciclina y minociclina (60-95 y 55-76%, respectivamente) tienen mayor unión a las proteínas que tetraciclina (20-65%). Difunden ampliamente en todos los tejidos y líquidos por su gran liposolubilidad, en particular las de acción larga. Se metabolizan en el hígado. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) la tetraciclina alcanza niveles del 10-26% de los séricos. En el esputo, las concentraciones son del 20% y son suficientes para inhibir neumococos y Haemophilus influenzae sensibles. Penetran en el tejido celular subcutáneo y son eliminadas a través del sudor, por lo que están indicadas en el tratamiento del acné. Las principales vías de eliminación son el riñón y la vía biliar. Se acumulan en huesos y dientes, pasan la barrera fetoplacentaria y se excretan, habitualmente en elevadas concentraciones, en la leche materna. La eliminación por orina varía según el compuesto, siendo muy escasa para minociclina (6%) y clortetraciclina (18%), moderada-baja para doxiciclina (42%) y aceptable para tetraciclina (60%), por lo que con la posible excepción de las dos primeras, se alcanzan concentraciones terapéuticas en la orina para el tratamiento de infecciones urinarias por microorganismos sensibles. La doxiciclina es la tetraciclina habitualmente recomendada en pacientes con infección extrarrenal y fallo renal. Reacciones adversas: Toxicidad a nivel óseo y dentario. La primera se ha descrito en los huesos de fetos y niños pequeños provocando retardo en el crecimiento. Fenómenos dentarios, aparecen en los niños menores de 10 años, caracterizados por una pigmentación amarillenta brillante, que se oscurece con el tiempo. Pseudotumor cerebral o hipertensión endocraneana benigna, caracterizada por cefalea, vómitos, edema papilar, abobamiento de fontanelas, estos síntomas desaparecen con la suspensión del fármaco. Reacciones de fotosensibilidad son frecuentes, manifestadas en forma de hiperpigmentación o eritema de la piel después de exposición a la luz. Manifestaciones digestivas por la administración oral: náuseas, vómitos, diarreas, quemazón, cólicos abdominales, gastritis y enterocolitis. Estas reacciones las producen todas las tetraciclinas. Su administración durante el embarazo puede provocar la aparición de cataratas congénitas en el recién nacido. La minociclina en particular provoca con frecuencia (70 % de los pacientes) una toxicidad vestibular caracterizada fundamentalmente por vértigos y ataxia, que suele aparecer 24-48 h después de comenzado el tratamiento, y es reversible con la suspensión de este. Se reportan afecciones candidiásicas a distintos niveles (lengua, boca, esófago, vagina). Pueden provocar tubulopatía renal con manifestaciones similares al síndrome de Fanconi. Usos Clínicos: La resistencia y la llegada de otros antibióticos como quinolonas fluoradas, azitromicina, etc., han desbancado gran parte de las indicaciones iniciales de las tetraciclinas. Sin embargo, siguen siendo eficaces en gran número de infecciones. Clásicamente son de primera elección en el tratamiento de la brucelosis (habitualmente asociadas a estreptomicina) y el cólera. Son muy activas frente a Rickettsia spp., Coxiella burnetii, Mycoplasma spp. Y Chlamydia spp., y se utilizan, aunque existan otras alternativas, en el tratamiento de la neumonía atípica, en la psitacosis, en la fiebre Q, en la fiebre botonosa mediterránea y en el tracoma. Se recomiendan solas o asociadas a otros antibióticos para el tratamiento de la enfermedad pélvica inflamatoria y una gran variedad de infecciones de transmisión sexual: uretritis no gonocócica, cervicitis, linfogranuloma venéreo (Chlamydia

trachomatis), y granuloma inguinal (Calymmatobacterium granulomatis). Son útiles en el tratamiento de infecciones por espiroquetas, en la fase inicial (eritema migrans) de la enfermedad de Lyme y en la fiebre recurrente (Borrelia spp.), y también como tratamiento alternativo de la sífilis y la leptospirosis. Se han utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Whipple y son muy útiles en el acné. Podrían usarse en la profilaxis y el tratamiento del ántrax. Como más recientes aplicaciones destacan el tratamiento de la gastritis y la úlcera péptica asociadas a Helicobacter pylori (tratamiento combinado con otros antibióticos y un inhibidor de la bomba de protones) y en la profilaxis y el tratamiento del paludismo por Plasmodium falciparum resistente a cloroquina. En nuestro medio la doxiciclina es utilizada para el tratamiento profiláctico a personas con alto riesgo de leptospirosis. Interacción con otros fármacos: Disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales. Cuando se administran concomitantemente con warfarina es necesario un monitoreo estricto, ya que potencian la anticoagulación sobre todo si además se está administrando La digoxina, el metotrexato, la fenformina, las teofilinas y el litio.Los antiepilépticos (fenitoina, carbamazepina) y el etanol disminuyen la vida media de la doxiciclina y la minociclina.Los anestésicos fluorados pueden producir toxicidad renal. La asociación con penicilinas puede resultar antagónica. Dosificación. La mayoría de las tetraciclinas se deben administrar cuatro veces al día para mantener concentraciones terapéuticas, pero demeclociclina y minociclina se pueden dar en dos dosis y doxiciclina en una sola. Tetraciclinas más usadas en la práctica médica.

medicamento

presentación dosis(mg) intervalo(h) Vía Dosis/día

Tetraciclina Tab:

250,500mg 250-500 6-8 oral 1-2g

Oxitetraciclina

cáp:500mg ámp: 100 y

250mg 250-500 6-8 oral/iv 1-2g

Minociclina Grageas:100

mg ámp: 100mg

50-100 12 oral/iv 100-200mg

Doxiciclina tab:50-100mg bbos: 100mg

50-100 12-24 oral/iv 100-200mg

Uso de las tetraciclinas en situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact I.hepática Daño Renal(ClCr)

>50 30-50 10-30 <10

tetraciclina D NO

evitar - - - -

doxiciclina s/c s/c 100mg/día

doxiciclina s/c s/c 100mg/día

* En niños mayores de 8 años podemos usar las tetraciclinas. Doxiciclina: 2-4mg/kg/día oral, c/12-24h.Minociclina: 4mg/kg/día oral, c/12-24h.

Sulfonamidas Sulfamidas de acción

corta o intermedia Sulfamidas de

acción prolongada

Sulfamidas limitadas al tracto

gastrointestinal

Sulfamidas tópicas

Sulfamidas de uso general

Compuestos altamente solubles

Sulfatiazol Sulfadiazina Sulfadimidina Sulfametoxazolsola o asociada a trimetoprima (cotrimoxazol)

Sulfisoxazol Sulfametizol Sulfasomidina

Sulfametoxipiridazina Sulfadimetoxina Sulfadoxina

Sulfaguanidina Sulfatalidina Sulfasuxidina Sulfasalazina

Acetato de mafenida Sulfadiazina argéntica Sulfacetamida de sodio

Mecanismo de acción: Están estructuralmente relacionadas con PABA y compiten con él por la enzima dihidropteroato sintetasa que interviene en el metabolismo del ácido fólico. El ácido fólico es imprescindible para la síntesis de precursores de los ácidos nucleicos bacterianos. Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado, ya que no pueden sintetizarlo y, por tanto, no se ven afectadas por la acción de las sulfamidas. La actividad antibacteriana es inhibida en presencia de pus o restos de tejido necrótico (reducen la necesidad de la bacteria de sintetizar ácido fólico). Las diaminopirimidinas (como el trimetoprima), al igual que las sulfamidas, interfieren en el metabolismo del ácido fólico por lo que combinadas tienen efecto sinérgico. Mecanismos de resistencia: La resistencia a sulfamidas es un fenómeno creciente y generalizado, y cuando se presenta afecta a todos los componentes del grupo. Diferentes mecanismos determinan la resistencia bacteriana a las sulfamidas: disminución de la permeabilidad, expulsión activa (eflujo) o alteraciones enzimáticas que por una vía alternativa o por hiperproducción permiten la síntesis del ácido fólico. La resistencia unas veces es debida a mutaciones y otras, más frecuentemente, a la adquisición de plásmidos u otros elementos géneticos móviles que además de la resistencia a sulfamidas portan genes de resistencia a otros antibióticos. El gen de resistencia a sulfamidas (sul1) es un elemento constante en los integrones tipo I, el integrón encontrado con más frecuencia en cepas de casos clínicos con resistencia a múltiples antibióticos. La presencia de varios genes en un mismo elemento móvil favorece la selección de microorganismos multirresistentes como se ha observado tras tratamientos prolongados con cotrimoxazol en la profilaxis de la neumonía por P. carinii. Farmacocinética/Farmacodinámica: Habitualmente las sulfamidas se administran por vía oral y ocasionalmente por vía intravenosa (sulfadiazina, cotrimoxazol) y tópica como la sulfadiazina argéntica. Las sulfamidas que se absorben por vía digestiva lo hacen con rapidez en el estómago e intestino delgado alcanzando tras una dosis de 2 g una concentración en la sangre de 50-100 mcg/ml tanto las de acción corta o intermedia como las de acción prolongada. Las sulfamidas tópicas se absorben parcialmente y pueden ser detectadas en la sangre. La distribución varía en función del comportamiento de cada compuesto, dependiendo de su unión a las proteínas y su metabolismo. En general, se distribuyen bien por todo el organismo y alcanzan concentraciones cercanas al 80% de los niveles séricos en el líquido sinovial, pleural o peritoneal. La concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de las sulfamidas de acción corta es del 30-80% de las correspondientes concentraciones plasmáticas. Se unen de modo variable y reversible a las proteínas, y los niveles alcanzados en los

líquidos orgánicos están inversamente relacionados con el grado de unión a ellas. Atraviesan la barrera placentaria y se observan en la sangre fetal y el líquido amniótico, pudiendo producir efectos tóxicos. Se metabolizan en el hígado principalmente por acetilación aunque también por glucuronoconjugación y oxidación. Los metabolitos no tienen actividad antibacteriana. Existen sulfamidas poco absorbibles como sulfasalazina, y sulfamidas de uso tópico como sulfadiazina argéntica. Las sulfamidas de eliminación rápida (sulfisoxazol, sulfametizol) tienen la semivida más corta (4-7 h). La semivida de las de eliminación media (sulfametoxazol, sulfadiazina) es 11-24 h. Las sulfamidas de eliminación lenta, como sulfametoxipiridazina, tienen una semivida de 24-60 h y las de eliminación muy lenta como sulfadoxina mayor de 60 h. Se eliminan principalmente por la orina, parte sin metabolizar y parte en forma de conjugados. La tasa de eliminación es variable de unas a otras y por diferentes mecanismos. Son parcialmente filtradas por el glomérulo renal y parcialmente excretadas por el túbulo, donde parte pueden ser reabsorbidas. Los compuestos altamente solubles tienen un aclaramiento muy alto y son rápidamente eliminadas por la orina alcanzando en ella concentraciones elevadas. Los compuestos con aclaramientos muy bajos como sulfadoxina mantienen sus niveles plasmáticos durante largos períodos y su concentración en la orina es muy baja. En caso de deterioro renal la dosis debe ajustarse al grado de ésta. Por la leche, saliva, bilis y secreción prostática pueden eliminarse cantidades poco significativas. Usos Clínicos: El uso de sulfamidas ha disminuido según han ido apareciendo nuevos antimicrobianos más eficaces y mejor tolerados o se ha ido incrementando el número de cepas resistentes. Actualmente el sulfametoxazol, en combinación con trimetoprima (cotrimoxazol), ya no es una buena alternativa en la profilaxis de la infección urinaria debido a la resistencia adquirida (20-35% en Escherichia coli y resistencia natural en Enterococcus spp.), aunque constituye una excelente opción terapéutica para el tratamiento en presencia de un antibiograma que muestre sensibilidad a su agente causal. El tratamiento de la infección respiratoria con cotrimoxazol está indicado en la infección por Nocardia spp. Y en la prevención y el tratamiento de la neumonía por P. carinii. Para infecciones respiratorias bacterianas actualmente es poco útil, ya que el porcentaje de cepas resistentes, Moraxella catarrhalis (> 90%), H. influenzae (20-30%) o neumococo (30-50%) es muy elevado. Debido a que mantiene un bajo grado de resistencia frente a S. aureus (< 1 o 5-15% en cepas sensibles y resistentes a meticilina, respectivamente) y a su comodidad de administración, cotrimoxazol es una alternativa económica y eficaz en el prolongado tratamiento de las infecciones óseas. Constituyen una importante alternativa terapéutica en pacientes alérgicos a la penicilina para la profilaxis de la fiebre reumática. El cotrimoxazol también está indicado en el tratamiento de algunos parásitos intracelulares de hábitat intestinal como Isospora belli o Cyclospora cayetanensis. Sulfadiazina asociada a pirimetamina es el tratamiento de elección en la toxoplasmosis del niño y del adulto, incluido los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La sulfadiazina argéntica es útil en quemaduras y úlceras por decúbito en segundo y tercer grado. Reacciones adversas: Una de las principales desventajas de las sulfamidas en comparación con otros antimicrobianos más recientemente comercializados es la elevada frecuencia de efectos secundarios. Las reacciones de hipersensibilidad son frecuentes: exantema, fiebre, anafilaxia, eritema multiforme, dermatitis necrosante, síndrome de Stevens-Johnson (raro pero a menudo grave). Pueden producir trastornos digestivos como náuseas, vómitos y diarrea. Los trastornos hepáticos son raros. También pueden producir alteraciones hematológicas (anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, anemia megaloblástica, por su acción antifólica). La baja solubilidad de algunas sulfamidas, especialmente sus metabolitos,

puede causar precipitación en los túmulos renales y obstrucción de la vía urinaria. Están contraindicadas en el último trimestre de embarazo porque pueden desencadenar “kernícterus”. No se recomiendan durante la lactancia ni en los primeros meses de vida Interacción con otros fármacos: Potencian a anticoagulantes e hipoglucemiantes orales, metotrexato, diuréticos tiazídicos, fenitoína y uricosúricos. Son fortalecidas por indometacina, fenilbutazona, salicilatos y probenecid. Dosificación: La administración de las sulfamidas depende del tipo y el objetivo terapéutico que pretendamos alcanzar. Dosis en adultos y niños de las principales sulfamidas y otras características.

Acción Medicamento Adultos Niños

De acción corta o intermedia

1 g cada 8-12 h( vo, im

o iv). 50-60 mg/kg/día (vo) en

2 dosis

Sulfadiazina

2-4 g dosis inicial, seguidos de 0,5-1 g

cada 3-6 h (habitualmente 4) ( vo o

iv).

Niños > 2 meses, iniciar a 75 mg/kg y continuar con 100-150 mg/kg/día (vo) dividida en 4-6 dosis (dosis máxima/día < 6 g)

Sulfisoxazol

2-4 g, dosis inicial, seguidos de 1-2 g cada

6 h ( vo).

Niños > 2 meses, 75 mg, dosis inicial, seguidos de 150 mg/kg/día VO en 4 dosis

De acción prolongada

Sulfadoxina (para tratamiento combinado

con pirimetamina)

Comprimidos de 500 mg + pirimetamina 25 mg. Como tratamiento presuntivo del paludismo (síndrome febril sin posibilidad de atención médica inmediata) en zonas de resistencia a cloroquina, en adultos 1 dosis única de 3 comprimidos (vo).

125,250,500-1000mg si el niño tiene < 1 año,

1-3 años, 4-8 años o 9-14 años,

respectivament.e

Sulfamidas tópicas

Sulfadiazina argéntica Aplicación tópica 1-2 veces al día.

-

Combinado con trimetoprima

Cotrimoxazol*

La dosis más habitual es de 160/800 mg/12h (vo o iv).

6-10 mg/kg/día de trimetoprima con 30-50 mg/kg/día de sulfametoxazol, (vo o iv), repartidos en dos o másdosis.

Alternativa terapéutica en el tratamiento de la Shigelosis. Se considera una droga de segunda línea (después de ceftriaxone y quinolonas), en el tratamiento de la fiebre tifoidea. Efectivo en los portadores asintomáticos de S. Typhi. Útil en el tratamiento de las disenterías agudas por E. coli. (Además de las indicaciones antes comentadas)

Uso en situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact I.hepática Daño Renal(ClCr)

>50 30-50 10-30 >10

clotrimoxazol D NO evitar - - - -

anciano 15-30 / 3-5mg x kg x día (SMX/TMP)

Función renal >50 10-50 <10

100% 50% evitar

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Macrólidos Clasificación

14 átomos de carbono Eritromicina,Claritromicina,Diritromicina.

Roxitromicina, Davermicina, Oleandomicina, Fluritomicina.

15 átomos de carbono Azitromicina

16 átomos de carbono- Espiramicina,Josamicina,Diacetil-

midecamicina,Leucomicina

17 átomos de carbono Laokacidina

Mecanismo de acción: Se unen a la porción 50s del ribososma e inhiben la síntesis proteica (Los macrólidos de 16 átomos actúan en una fase de ensamblaje de los aminoácidos previa a la que bloquean los de 14 átomos) Pueden comportarse como bacteriostáticos y bactericida tiempo-dependientes según su concentración con el medio, el microorganismo, la densidad de población bacteriana y las fases de crecimiento: suelen ser más activa en el PH alcalino. Tienen efecto postantibiotico: Los macrólidos de 14 y 15 átomos reducen la síntesis de exotoxinas y/o producción de alginato por la pseudomona. Mecanismo de resistencia: Existen tres mecanismos de resistencia adquiridos a los macrólidos:a) La aparición de modificaciones estructurales en el lugar de unión de los macrólidos al ribosoma las características de los macrólidos de 14 y 15 átomos cuando se utilizan como monoterapia en el tratamiento de sepsis por estafilococo. Este tipo de resistencia puede ser cruzada con la clindamicina y estreptograminas. B) La bomba de expulsión activa específica de los macrólidos de 14 y 15 átomos. Esto está modificado por un gen (mef E). c) Desarrollo de enzimas inactivantes (raro) Farmacocinética: La eritomicina se absorbe en la parte superior del intestino delgado, difunde bien todos los tejidos corporales y líquidos, excepto en el LCR, penetra bien la barrera placentaria, alcanza altas concentraciones en próstata con bajas concentraciones en riñón y no es teratogénicas. Los preparados de eritromicina pueden ser inactivados por el pH. Los preparados de eritromicina son: Vía oral: Estearato, estolato, etilsucinato Vía intravenosa: Propionato, gluceptato, lactobionato. De todo el menos susceptible al ácido gástrico es el estolato, pero es el más tóxico de todos. La unión a las proteínas es alta. La concentración en leche materna es alta, y moderada en el plasma fetal y difunde bien a líquidos intracelulares. Vida media de 1.5 horas .Metabolismo hepático. Excreción biliar. La azitromicina, tiene una vida prolongada media 2.8 días.Tiene metabolismo hepático con excreción biliar y por eliminación renal Alta unión a las proteínas alrededor del 50%, difunde bien todos los líquidos corporales. Buena absorción oral y rápida, con biodisponibilidad disminuida cuando se administra con alimentos. Tiene rápida distribución tisular e intracelular lo que origina disminuciones séricas bajas y alta efectividad en bacterias intracelulares. Es menos efectiva en las neumonías por neumococos y estafilococos. Se almacena bien en los fibroblastos de la piel y tiene gran efectividad en sepsis de tejidos blandos. La claritomicina, tiene rápida absorción oral y marcado metabolismo del primer paso por lo que tiene biodisponibilidad reducida. La administración con alimento retrasa su absorción. Tiene alta unión de proteínas del 40 al 70 %. Su vida media es de 3 a 9 horas. Se elimina por vía renal y extra renal alcanza altas concentraciones intracelulares. La Roxitromicina tiene un espectro de acción similar a la eritromicina pero con mayor actividad y efectividad. Menos efectos de la deletéreos en la flora intestinal.Vida media de 13 horas. Alcanza altos niveles en todos los líquidos corporales, excepto cerebro y LCR.Altas concentraciones intracelulares.

Efectos adversos: Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, nauseas, vómitos. Puede producir estenosis pilórica en los neonatos, estos desaparecen al retirar el medicamento. Se han descrito pancreatitis (eritromicina y roxitromicina). Hepatitis colestácica en el embarazo (estolato) y también otras formas de presentación de la eritromicina. Dolor en sitio de inyección im.Flebitis cuando se emplea por vía iv. Ototoxicidad por altas dosis de eritromicina en el curso de fallo renal y fallo hepático, o cuando se administra conjuntamente con otros fármacos ototóxicos: Dosis altas de azitromicina y claritomicina pueden producirlo. Síndrome de QT largo (eritromicina y claritomicina (raras veces).Hipersensibilidad (exantema, fiebre, eosinofilia.Candidiasis. Colitis por C difficile pueden aparecer raras veces. Interacción con otros fármacos: Aumenta concentración serica de: Fentanilo, astemizol, bromocriptina, carbamacepina, ciclosporina, cisaprida, colchicina, esteroides, disopiramida, ergotamina, fenitoina, midazolam, triazolam, metadona, quinidina, terfenadina, teofilina, cafeina, ác valproico, warfarina, acinocumarol. Disminuyen

concentración serica de la eritromicina: Rifampicina, rifabutina. Aumentan la toxicidad

de la digoxina y disminuyen la efectividad de los anticonceptivos orales. Indicaciones de los macrólidos: Los macrólidos están indicados en pautas de tratamiento empírico de infecciones respiratorias, del área otorrinolaringológica y de piel y partes blandas de gravedad leve o moderada, adquiridas en la comunidad, en las que neumococo, S. pyogenes o S. aureus son los microorganismos causales más probables. En muchas de estas situaciones constituyen el tratamiento de elección y en otras se incluyen entre las alternativas a la penicilina en pacientes alérgicos a ésta. Las recomendaciones para el tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) incluyen la monoterapia con un macrólido, entre las opciones de tratamiento en régimen domiciliario, y la asociación de un betalactámico (amoxicilina-ácido clavulánico o una cefalosporina de tercera generación) con un macrólido, entre las pautas de tratamiento de los pacientes que requieren ingreso hospitalario. Algunos estudios recientes sugieren que el pronóstico de la NAC mejora cuando se añade un macrólido a una cefalosporina. Los macrólidos son el tratamiento de elección de la neumonía por M. pneumoniae y por Chlamydia spp. Azitromicina se incluye entre los antibióticos de elección en el tratamiento de la neumonía por Legionella de gravedad moderada o leve. La faringitis aguda de etiología estreptocócica debe tratarse con una penicilina. Los macrólidos son la alternativa en caso de alergia a los betalactámicos. En la otitis media aguda los macrólidos son una alternativa a la amoxicilina en caso de alergia o intolerancia a ésta. En la sinusitis y en exacerbaciones de la bronquitis crónica se consideran asimismo alternativas a la amoxicilina ácido clavulánico y a las fluorquinolonas (levofloxacino y moxifloxacino), en casos no complicados o sin factores de riesgo de existencia de bacilos gramnegativos. Otras indicaciones de tratamiento con un macrólido son la difteria, la tos ferina, la enfermedad de Lyme, la angiomatosis bacilar en pacientes con sida y la panbronquiolitis difusa. Eritromicina se ha empleado en el tratamiento del acné vulgar, el eritrasma (infección por Corynebacterium minutisimum), en pautas de prevención de la fiebre reumática y como medida de prevención de la infección en cirugía colorrectal. Claritromicina y azitromicina, asociadas a etambutol, se han utilizado en pautas de tratamiento y profilaxis de la infección por M. avium en pacientes con sida. Claritromicina es una alternativa en el tratamiento de la lepra. Claritromicina a dosis de 500 mg/12 h, asociada con amoxicilina o metronidazol y con un inhibidor de la bomba de protones, administrados durante 1 semana, obtiene tasas de erradicación de H. pylori cercanas al 90%. Azitromicina en dosis única de 1 g ha resultado eficaz en el tratamiento de la uretritis y cervicitis por C. trachomatis y en el tratamiento del chancroide y del tracoma. Esta dosis es eficaz frente a la sífilis en período de incubación y en caso de

uretritis gonocócica elimina N. gonorrhoeae en más del 90% de pacientes. Con una dosis de 2 g el resultado es similar al obtenido con ceftriaxona (cerca del 100% de curaciones). Asimismo, una dosis de 2 g se ha empleado con éxito en el tratamiento de la sífilis precoz (primer año tras el contagio). Azitromicina es el macrólido de elección en el tratamiento de la enteritis por Campylobacter y en estudios comparativos ha mostrado una eficacia similar a la de ciprofloxacino en el tratamiento de la enteritis por Shigella y en la fiebre tifoidea. Dosificación

Medicamento Presentación Dosis adulto Dosis niño

Eritromicina

Tab:250 y 500mg susp: 125,250mg Bulbos de 1g (IV/ IM)

30 a 50 mg/kg/día en 2 a 4 dosis (vo, iv) en infusión de CLNA 0.9% 200ml a durar 60 mtos.

30 a 50 mg/kg/día en 3 o 4 dosis (vo). 40 mg/kg/día (iv) en 4 dosis.

Claritromicina

Comp:250,500mg Frascos:500mg

250 o 500 mg (vo) c/ 12 h. 500 mg (iv) c/ 12 h.

7,5 mg/kg/ c/ 12 h (vo) (máximo 250 mg) 500 mg (iv) por día (dosis máxima)

Azitromicina Susp,tab:250,500mg Bbos:500mg

0.5 g a 1g p (vo)/ día 3 a 5 días 0,5 g (iv) por 5 días

10mg /kg /día (vo)3 a 5 días. 10mg/kg/ por día (iv) 3 a 5 días.

Roxitromicina

Tab:15,300mg

150 mg c/ 12 h 300 mg /24 dosis única

5 mg por kg por día en 2 dosis

Doritromicina

Tab:250,500mg

500mg/24h No hay datos

Espiramicina

Tab:500mg

1-2gc/12h(vo) 50-100mg/kg/24h

Josamicina Tab:250,500mg Susp:125,250mg

0.5-1g c/8-21h 25-50mg/kg/día en 2 o 3 dosis

Midecamicina Tab:800mg Susp.50mg/ml

800mg/c8-12h 40mg/kg/24h 2-3 dosis

Uso de las quinolonas en situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact I.hepática Daño Renal(ClCr)

>50 30-50 10-30 <10

Eritromicina C Si

½ dosis

s/c

Azitromicina B No s/c evitar

Claritromicina C No

Referencias bibliográficas.

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9. Sensakovic JW. Oral antibiotic treatment of infection diseases. Med clin nort. Am .2001; 85 (1) 115 – 123.

Fenicoles y otros antimicrobianos

Cloranfenicol Tianfenicol

Mecanismo de acción y resistencia bacteriana: Ambos fármacos se fijan a la subunidad 50S del ribosoma tras penetrar por difusión facilitada en el citoplasma bacteriano. La unión al ribosoma se realiza de tal forma que impide la fijación del aminoacil ARNt, por lo que se detiene la síntesis proteica. El cloranfenicol podría inhibir también la síntesis proteica en células eucariotas, lo que justificaría en gran medida algunos aspectos de su toxicidad. La consecuencia para la bacteria sensible es la inhibición de su multiplicación, por lo que el efecto es bacteriostático. El mecanismo de resistencia bacteriana más importante es la elaboración de enzimas inactivantes de acetiltransferasas capaces de acetilar al cloranfenicol utilizando como fuente la acetilcoenzima A y transformarlo en derivados inactivos. Este mecanismo de resistencia es extracromosómico y está mediado por plásmidos constitutivos en el caso de algunos bacilos Gram negativos, e inducibles en el de cocos Gram positivos. Existe también resistencia cromosómica consistente en impermeabilidad de la bacteria para el antibiótico. Farmacocinética/Farmacodinámica: Ambos fármacos pueden administrarse por vía oral, puesto que tras su absorción se alcanzan niveles plasmáticos adecuados. El cloranfenicol puede administrarse en forma de esteropalmitato, profármaco inactivo que sufre hidrólisis en el duodeno por acción de la lipasa pancreática, permitiendo la absorción del antibiótico. Ésta suele ser completa, lo que justifica que los niveles conseguidos tras la administración por esta vía sean iguales a los obtenidos tras administrar la misma dosis por vía (iv). La absorción de cloranfenicol no esterificado es también completa y puede superar a la del esteropalmitato; asimismo la absorción del tianfenicol es excelente. La difusión de estos antibióticos es muy elevada, alcanzando concentraciones activas en casi todos los órganos y líquidos corporales, incluidos el LCR (60-80 % de la concentración plasmática sin relación con la inflamación meníngea), el humor acuoso, el tejido prostático, la sangre fetal, etc. La conjugación con proteínas plasmáticas es superior en el caso de cloranfenicol (45-60 %) respecto al tianfenicol (5-10 %). La mayor diferencia entre ambos fármacos radica en el sistema que el organismo utiliza para su eliminación. Así, mientras que el tianfenicol es excretado en su mayor parte en forma activa por el riñón a través de filtración glomerular, el cloranfenicol sólo se elimina en forma activa por esta vía en escasa cantidad (10 % de la dosis). El cloranfenicol se elimina a través del metabolismo hepático mediado por componentes del sistema microsómico y, concretamente, mediante conjugación con ácido glucurónico por la intervención de la glucuroniltransferasa. Además sufre otras transformaciones: nitrorreducción, acetilación, etc. Los metabolitos que carecen de actividad antibacteriana son eliminados en parte por la bilis, sufriendo circulación enterohepática que justifica su escasa eliminación por las heces. La semivida de ambos fármacos es de unas 4 horas en condiciones normales, sufriendo en el caso del cloranfenicol un notable incremento en pacientes con insuficiencia hepática funcional (neonatos) y orgánica (cirrosis). La insuficiencia renal no modifica sustancialmente la semivida del cloranfenicol, aunque ocasiona la acumulación de sus metabolitos, que pueden resultar tóxicos. Aparece en la leche materna y atraviesa la placenta. Usos Clínicos: Especificar el uso exacto que puede ocupar el cloranfenicol en la terapéutica antibacteriana actual resulta difícil. Es incuestionable que el riesgo de toxicidad sobre la médula ósea debe actuar como freno al realizar la prescripción de este medicamento, pero también resulta innegable que este antibiótico dispone de un

perfil terapéutico muy interesante, en particular respecto a su actividad frente a algunas especies bacterianas problemáticas y su importante capacidad de penetración tisular. Por ello, este fármaco puede resultar una opción especialmente apreciable en determinadas enfermedades infecciosas. Meningitis bacteriana: Por H. influenzae resistentes a ampicilina alternativa válida después de los b-lactámicos y es de elección en pacientes alérgicos a los b-lactámicos. Absceso cerebral: En terapéutica empírica constituye una alternativa eficaz asociado con un b-lactámico. Salmonelosis: Continúa siendo un antibiótico de primera línea en la fiebre tifoidea, en particular en las formas más graves, aunque algunos autores prefieren otros. Infecciones graves por anaerobios. Infecciones por Bacteroides fragilis, aunque existen otras alternativas. Otras infecciones. Rickettsiosis: especialmente dónde las tetraciclinas están contraindicadas, brucelosis, psitacosis, linfogranuloma venéreo, fiebre recurrente y tularemia; se emplea asociado a las tetraciclinas en las melioidosis. En algunas infecciones oculares resulta particularmente útil por su buena penetración en el humor acuoso y vítreo, tanto en administración tópica como por vía sistémica. Interacción con otros fármacos: Disminuye la acción de: Hipoglicemiantes orales, vitamina K, anticoagulantes orales. Disminuyen su acción: Rifampicina y barbitúricos. Reacciones adversas: Depresión de la médula ósea (dosis dependiente): Tratamientos prolongados, altas dosis y utilización por vía parenteral se puede producir supresión de la eritropoyesis debido a inhibición de enzimas mitocondriales en la célula eritropoyética, con anemia, reticulocitopenia, células inmaduras en periferia, disminución de la hemoglobina y el hematocrito, aumento del hierro sérico, leucopenia y trombocitopénia. Es reversible en término de 2-3 semanas. Depresión de la médula ósea (respuesta idiosincrásica) Con frecuencia se manifiesta en forma de aplasia medular que puede ser mortal, con una frecuencia de 1/25.000-40.000 pacientes tratados. La depresión de la médula ósea puede ocurrir semanas o meses después de haber finalizado el tratamiento o durante la administración del antibiótico, sin que exista relación con la dosis administrada. Reacciones de hipersensibilidad: Náuseas, vómitos, sabor desagradable, diarreas. Afectación neurológica: Alteraciones del VIII par craneal, con pérdida de audición tras la instilación de gotas óticas. Neuropatía óptica y periférica, que suele relacionarse directamente con la dosis administrada. Otros: Visión borrosa, parestesias digitales, síndrome gris del recién nacido. Dosificación: Cloramfenicol: Adultos: 50-100mg x kg x día en 4 dosis y con una dosis máxima de 4 gramos. Niños: 50 – 75 mg x kg x día en 4 dosis para ambas vías de administración.Tianfenicol: 25-50 mg/kg/día en 2-3 dosis via oral.. Situaciones especiales

Medicamento Emb Lact I. Hepática Daño Renal

Cloramfenicol C evitar

No pasar de 2 gramos, ni

poner más de 10-14 días

s/c

Lincosamidas Mecanismo de acción: Las lincosamidas inhiben la síntesis proteica bacteriana por unión a la subunidad 30s ribosómica y probablemente previenen la elongación de las cadenas peptídicas por interferencia con la transferencia de péptidos. Son primariamente bacteriostáticas. Sin embargo de acuerdo con la concentración del antibiótico, de la susceptibilid del germen y del tamaño del inóculo, se ha demostrado

actividad bactericida sobre ciertos microorganismos. La clindamicina ejerce un prolongado efecto postantibiótico sobre ciertas especies susceptibles, probablemente debido a la persistencia de la droga a nivel de los sitios de unión ribosomal. Mecanismo de resistencia: El mecanismo de resistencia es parecido al de los macrólidos. La resistencia bacteriana se debe fundamentalmente a la alteración del sitio "blanco".Se ha observado resistencia transferible mediada por plásmidos en Bacteroides fragilis debida a la mutilación del RNA bacteriano presente en la subunidad 50S. En raros casos los cocos grampositivos pueden inactivar la clindamicina por mecanismos enzimáticos, hecho que parece no tener importancia clínica. Farmacocinética/Farmacodinámica: Absorción: En forma de clohidrato o de palmitato se absorbe 90% por vía digestiva. Los alimentos no disminuyen su absorción. El palmitato se absorbe en forma de éster y enseguida es hidrolizado a clindamicina, que es la forma biológicamente activa en el suero. Para administración parenteral se emplea el fosfato de clindamicina, que por vía IM alcanza una concentración máxima de 4-5 µg/ml a las 2 horas, con una dosis de 300 mg. Distribución: La misma es buena, consigue concentraciones elevadas en muchos tejidos y fluidos corporales, entre los que se incluyen: hueso, líquido sinovial, pleura y peritoneo. Atraviesa con facilidad la barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica, aun con las meninges inflamadas. Transporte: Activamente al interior de polimorfonucleares y macrófagos, donde alcanza altas concentraciones. Se acumula en polimorfonucleares, macrófagos alveolares y abscesos. Metabolización y eliminación: Clindamicina es metabolizada en el hígado y los productos resultantes tienen una actividad variable, sus metabolitos se eliminan por vía biliar y en menor grado por vía renal. No es eliminada por hemodiálisis ni diálisis peritoneal. La existencia de circulación enterohepática de clindamicina y sus metabolitos determina una presencia duradera del fármaco en las heces. En consecuencia los cambios de la flora intestinal pueden persistir 2 semanas después que se interrumpe la medicación, lo que se asocia con la colitis por C. difficile. Vida media: La vida media es de 2 a 2,5 horas, pero se prolonga a 8 a 12 horas en caso de disfunción hepática, por lo que se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, o insuficiencia hepática y renal. En cambio no sería necesario ajustar la dosis cuando la insuficiencia renal es aislada. Usos Clínicos: La clindamicina es una alternativa útil a los betalactámicos en infecciones producidas por Staphylococcus aureus. Debe ser considerada en caso de infecciones por gérmenes anaerobios donde puedan estar involucrados B. fragilis u otros anaerobios resistentes a penicilina; siempre que no estén localizados a nivel del sistema nervioso central. Infecciones intraabdominales. En combinación con antibióticos activos contra bacilos gramnegativos, pueden ser usados en diverticulitis, infecciones del árbol biliar, infecciones por fístulas intestinales, absceso hepático u otros abscesos intraabdominales, traumatismos penetrantes y en la peritonitis secundaria asociada con cefalosporinas de tercera generación. Infecciones del aparato genital femenino: También en asociación con agentes activos contra bacilos gramnegativos son útiles en enfermedad inflamatoria pélvica, absceso tuboovárico, aborto séptico, endometritis postparto, etc. Infecciones de vías respiratorias altas. Hay situaciones en las que podría considerarse su uso: a) en el tratamiento de sinusitis u otitis crónica, b) en faringitis bacteriana recurrente o resistente a los regímenes habituales, c) como alternativa de la penicilina, en infecciones por gérmenes de la boca, donde hay anaerobios. Infecciones pleuropulmonares. Puede ser una alternativa útil en casos de infecciones pleuropulmonares donde participan anaerobios, como neumonías por broncoaspiración, abscesos y empiemas, en caso de pacientes alérgicos a la penicilina o que no mejoran con ella. Otras: Pie diabético, infecciones de úlceras de decúbito, infecciones de piel y tejidos blandos (celulitis, forunculosis, ántrax,

foliculitis, impétigo), infecciones por Clostridium perfringens, fascitis necrotizante, shock tóxico, osteomielitis, cirugía de cabeza y cuello, vaginosis bacteriana, acné, rosácea, toxoplasmosis (si alergia a las sulfas, asociada a pirimetamina), pneumocistosi. Etc. Reacciones adversas: Habitualmente la clindamicina es un antibiótico poco tóxico. Se han descrito alteraciones locales: dolor en inyección IM y tromboflebitis cuando el fármaco se administra por vía IV. La inyección IV rápida produce hipotensión y colapso cardiovascular, por lo que debe administrarse en infusión de 20-60 min. También se han observado reacciones alérgicas, cuya incidencia es baja y de escasa gravedad (erupción cutánea, urticaria y, a veces, fiebre) aunque en ocasiones se han observado eritema multiforme y reacciones anafilactoides. En algunos casos puede producir alteraciones hematológicas (discrasias sanguíneas, neutropenia, trombocitopenia y agranulocitosis). Puede provocar bloqueo neuromuscular, por lo que, asociado a fármacos con el mismo efecto, puede desencadenar apnea. Aunque no se considera un fármaco hepatotóxico puede aumentar las transaminasas (GOT y GTP) con relativa frecuencia. Los efectos adversos más importantes producidos por la clindamicina se localizan en el tracto gastrointestinal (dolor abdominal o epigástrico, náuseas, vómitos, diarrea) y de ellos el más importante es la colitis seudomembranosa que se asoció tradicionalmente al tratamiento con clindamicina, pero en la actualidad se sabe que puede aparecer, durante el tratamiento con otros antibióticos. Interacción con otros fármacos: Los antiácidos disminuyen la absorción. Antagonismo: Macrólidos y cloramfenicol. Sinergismo para la parálisis con relajantes musculares. Dosificación. No se debe mezclar en la misma solución con: ampicilina, aminofilina, fenilhidantoina, barbitúricos, gluconato de calcio o sulfato de magnesio.

Medicamento Adultos

Niños (mayores de 1 mes) Presentación

Oral Parenteral(im,iv) Oral Parenteral

Clindamicina

150-450mg c/6h

300-900mg c/6h en infusión en una hora.

2-5mg/kg/6h

2.5-10mg/kg/6h

Cáp:150,300mg Susp:10 mg/ml Ámp:300,600mg

Dosis máxima: 8g/día en pacientes muy graves.

Lincomicina

500mgc/6 -8h

600-1000mg c/6-8h

10-15mg/kg/ 8-12h

2.5-10mg/kg/6h

Susp: 250 mg/5ml. Cáp:500mg Ámp:600mg

Situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact Fallo Hepático/

Daño Renal

Clindamicina

B SI Debe disminuirse la dosis en la insuficiencia hepática

severa o cuando esta concomita con insuficiencia renal.

Lincomicina

Rifamicinas. Rifampicina Rifabutina

Mecanismo de acción: Se fija de manera específica a la subunidad b de la ARN-polimerasa dependiente del ADN de los bacilos y las bacterias, inhibe su actividad y suprime la iniciación de la formación de las cadenas de ARN. Es bactericida o bacteriostática en dependencia de las concentraciones lograda o la suscectibilidad de los organismos infectantes. Actúa tanto sobre las bacterias en fase de crecimiento como estacionarias. Su actividad perece depender más del pico sérico que de mantener un

valor permanente bactericida bajo la curva, además que presenta la capacidad inusual de penetrar en los fagotitos y destruir las bacterias intracelulares. Mecanismo de resistencia: Aparece resistencia con rapidez in vitro e in vivo tanto en micobacterias como en otras bacterias (Neisseria meningitidis), en particular si se administra sola. La resistencia se debe a modificaciones en la ARNpolimerasa que impiden la fijación del medicamento como consecuencia de mutaciones. Además que existe resistencia natural debido a la dificultad de penetración a través de la membrana externa de los bacilos gram negativos, P. aeruginosa, A. baumanii y otras enterobacterias. Farmacocinética/Farmacodinámica: La rifampicina por vía oral tiene una biodisponibilidad superior al 90 %; dosis de 600 mg proporcionan un nivel máximo de 7-8 mg/ml, pero la administración repetida induce la enzima desacetilante hepática e incrementa el aclaramiento biliar. El alimento interfiere en la velocidad y la intensidad de la absorción. Difunde libremente a los tejidos y líquidos corporales, atraviesa la placenta y la BHE; en personas normales, la concentración en el LCR es mínima, pero si existe inflamación meníngea, la concentración llega a ser el 50 % de la plasmática. Sufre desacetilación en el hígado y se transforma en 2,5-o-desacetilrifampicina, también activa, eliminándose en gran parte por la bilis; pero hasta el 50 % de la forma original lo hace por el riñón y la bilis, con lo que se alcanzan concentraciones terapéuticas en estos líquidos. En el intestino entra en la circulación enterohepática. Debido a la inducción enzimática de sus propias enzimas (acopladas al citocromo P-450), la administración acelera el aclaramiento, de forma que la semivida desciende de 2-5 horas a menos de 2 horas a las 2 semanas. El probenecid reduce su excreción al bloquear la captación hepática. La isoniazida incrementa la semivida de la rifampicina en los acetiladores lentos al interferir en su metabolismo. A su vez, la rifampicina acelera el metabolismo de otros fármacos por inducción enzimática. Usos Clínicos: Su uso se limita al tratamiento de infecciones por micobacterias, como tuberculosis y lepra (según esquemas de cada país), y a otras pocas indicaciones. En las infecciones no causadas por micobacterias, es el fármaco de elección para erradicar el estado de portador de meningococo y H. influenzae tipo B y en la profilaxis de las meningitis causadas por estos microorganismos. También, puede ser útil en combinación con penicilinas, cefalosporinas o vancomicina en el tratamiento de endocarditis y osteomielitis estafilocócicas y en la profilaxis de meningitis por exposición a Neisseria. La adición de rifampicina a eritromicina es útil, a veces, para tratar las infecciones por Legionella. Reacciones adversas: Los efectos más frecuentes incluyen molestias digestivas, erupción cutánea, algias musculares y articulares, diarreas y calambres en las extremidades, pero la reacción más frecuente e importante es de carácter hepático. En las primeras semanas puede aparecer una ictericia asintomática de tipo colestásico, además de aumento de la SGPT, más precoz que en el caso de la isoniazida; esta disfunción es más frecuente en alcohólicos, en enfermos hepáticos, en quienes reciben isoniazida simultáneamente y en los niños. La lesión celular es más difusa que en el caso de la hepatitis por isoniazida y con menos grado de inflamación periportal. Coloración naranja de la orina, heces, saliva, esputo, sudor y lágrimas. Raramente se han descrito también síntomas de tipo neurológico: fatiga, somnolencia, cefalea, mareo, ataxia, desorientación, falta de concentración y parestesias. A veces ocurre una reacción de tipo inmunológico, más frecuente según algunos si la administración es intermitente, la cual consiste en un síndrome de carácter gripal con disnea, sibilancias, a veces púrpura con trombocitopenia y leucopenia; rara vez pueden aparecer hemólisis con hematuria y hemoglobinuria e insuficiencia renal. En estos casos se debe reducir la dosis y si no basta, suspender la rifampicina.

Interacción con otros fármacos: Disminuye la actividad: de los esteroides, anticonceptivos esteroideos, anticoagulantes orales, hipoglicemiantes orales, metadona, digitoxina, quinidina, propranolol, ketoconazol. En el caso de los dicumarínicos, su actividad permanece disminuida hasta 5-7 días después de suspendida la rifampicina. El probenecid incrementa los niveles de rifampicina. Efecto sinérgico con: Vancomicina, macrólidos, cotrimozaxol, aminoglucósidos, tetraciclinas y anfotericin B. Dosificación.

Medicamento Presentación Dosis

Adulto Niños

Rifampicina

comp o cáps: 300 y 600mg ámp: 600mg susp: 20mg/ml

10 mg/kg/día, dosis única. D. máxima: >50kg/600mg <50kg/450mg

10-20 mg/kg/día

La dosis (iv) en infusión diluida en 500 ml de Dext 5% o CLNA0.9% a durar 3 horas.

Situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact Fallo Hepático

Rifampicina C NO Debe disminuirse la dosis en la insuficiencia hepática.

Dosificación.

Medicamento Presentación Dosis

Adulto Niños

Rifabutina

Tabletas: 150

mg ámp: 150mg

150-300mg vo en dosis única o 450 mg

días alternos

no

En infusión similar a la rifampicina

Situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact Daño Renal(ClCr)/Dosis mg/día

<80 50-80 30-50 10-30 >10

Rifabutina D ¿ s/c

150

75 /c3 días

Fosfocina/Fosfomicina Mecanismo de acción y resistencia: Su acción es bactericida y consiste en bloquear el primer paso de la síntesis de la pared bacteriana. Presenta analogía estructural con el fosfoenolpiruvato (PEP), elemento que debe asociarse a la N-acetilglucosamina para formar la UDP-N-acetilglucosamina piruvato y, posteriormente, UDP-N-acetilmurámico. La fosfomicina compite con el PEP e inhibe a la transferasa responsable de la asociación del PEP con la N-acetilglucosamina. Para poder actuar, la fosfomicina ha de ser transportada al interior de las bacterias por sistemas que requieren glicerofosfato y glucosa-fosfato. Ausencia de resistencia cruzada y transferible con otros antimicrobianos. Farmacocinética/farmacodinámica: Por vía oral se absorbe el 30-40% principalmente en el duodeno, no disminuye su acción con la presencia de alimentos, alcanzando su máxima concentración 2h después; con 2 g, el tiempo máximo(tm)es de 4 horas y la

concentración máxima(cm) de unos 7 µg/ml. Por vía IM el (tm) es de 1 hora y la (cm) alcanza valores 3-5 veces mayores que por vía oral. Puede administrarse en infusión IV a razón de 500 mg/h, produciendo niveles constantes de 60 µg/ml. No se une a las proteínas plasmáticas. Difunde muy bien a los tejidos, pasa moderadamente la barrera hematoencefálica y llega al feto y el líquido amniótico. Se elimina casi entera y rápidamente por riñón, por mecanismos de filtración, concentrándose en orina (300-500µg/ml) después de una dosis oral. La semivida es de 1,5-2 horas. Usos Clínicos: Infecciones del tractus urinario debido a gérmenes sensibles a la fosfocina, incluyendo infecciones en la próstata y la uretra. Infecciones respiratorias altas y bajas. Infecciones ginecoobstétricas: Bacteriurias durante el embarazo, anexitis, aborto, mastitis y abscesos mamarios. Infecciones de la piel y partes blandas: Furunculosis, celulitis, piodermitis y heridas infectadas. Infecciones gastrointestinales: Gastroenteritis, fiebre tifoidea. Otras: Meningitis, abscesos cerebrales, osteomielitis, artritis séptica e infecciones quirúrgicas. Reacciones adversas: Se puede presentar hipersensibilidad cutánea, vómitos, diarrea, flebitis, aumento de las transaminasas, hipernatremia (cada gramo de fosfomicina contiene 14.5meq de sodio). Interacción con otros fármacos: Sinergismo importante con: cefotaxima, piperacilina y cefoperazona contra Peudomonas aeruginosa. En asociación con: aminoglucósidos aumenta la nefrotoxicidad de estos. Dosificación.

Medicamento Presentació

n Dosis

Adulto Niños

Fosfocina

Bulbos: 1,2,4g

Susp:50mg/ml

Sobres: 2 y 3g

0.5-1g c/6h vo. 200-400mg/kg/día en 3-4

dosis.

(vo)50mg/kg/día, c/ 6 -8 horas, (im)50 a 100mg/kg/día, c/6 horas (iv) 100 a 200mg/kg/día, c/6 horas.

En infusión Dextrosa 5% y CLNA 0.9%

en 100-200ml en 60 mtos.

Situaciones especiales.

Medicamento Emb Lact Daño Renal (ClCr)/Dosis NORMAL.

<80 40-80 40-20 20-10 >10

Fosfocina B NO s/c 75% 50% 25%

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Nuevos antimicrobianos

Oxazolidinonas: Las oxazolidinonas son un nuevo grupo de agentes

antibacterianos sintéticos con un mecanismo de acción único y sin resistencia cruzada con otros antibióticos. De este grupo, el linezolid ha sido aprobado para uso clínico. Es un antibiótico sintético, con acción bacteriostática que actúa a nivel del complejo 50S del ribosoma, impidiendo el ensamblaje del RNA. Se puede administrar por vía intravenosa u oral, con una biodisponibilidad del 100%, y alcanza su pico máximo a las 2 horas, con una vida media de 5,5 horas. Se metaboliza en el hígado (sin inducción del citocromo P-450), y se elimina preferentemente (80%) por la orina. Se distribuye adecuadamente por los distintos compartimentos corporales, con muy buena difusión a nivel de parénquima pulmonar, tejido óseo y LCR. Es activo frente a microorganismos grampositivos, incluyendo SARM (staphylococcus aureus resistente a la meticilina) y GISA (glycopeptide intermediate staphylococcus aureus. Su CMI (concentración inhibitoria mínima) no se afecta por la resistencia a meticilina, ciprofloxacino ni a glicopéptidos, y tiene un efecto postantibiótico de 1 a 3 horas. Su actividad antimicrobiana es tiempo-dependiente, y la asociación con rifampicina puede ser sinérgica. Se han estudiado in vitro combinaciones antibióticas (vancomicina, gentamicina, ciprofloxacino y ácido fusídico), no obteniéndose en algunos casos ni efecto sinérgico ni antagónico en el uso conjunto de linezolid; aunque se han observado frecuencias bajas de mutaciones, tales resultados requieren de confirmación in vivo. Desde el punto de vista clínico, su mejor eficacia la ha demostrado hasta ahora en el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas, y de neumonías. Así, en el estudio de Wunderink, sobre un total de 160 pacientes con neumonía nosocomial por SARM documentada, la tasa de curación fue significativamente mayor con linezolid que con vancomicina (59% contra 35,5%), además linezolid fue un factor independiente asociado a una mayor supervivencia, en el caso concreto de la neumonía asociada a ventilación mecánica, al comparar linezolid y vancomicina, se observó una tasa similar de curaciones y de supervivencia hospitalaria. Por otra parte, también puede ser útil como tratamiento de rescate en infecciones del sistema nervioso central causadas por cocos grampositivos (incluidos SARM y enterococo resistente a vancomicina), en las que han fracasado los glicopéptidos. Sin embargo, aunque puede ser una buena opción en la endocarditis y en las infecciones del inmunodeprimido, aún se requiere más experiencia. Por el contrario, es una alternativa adecuada a los glicopéptidos como terapia secuencial por vía oral. Es activo in vitro contra clostridium spp, bacteroides spp, bacillus spp, corynebacterium spp, y mycobacterium tuberculosis, pero carece de actividad contra la mayoría de patógenos Gram negativos. La dosis recomendada en adultos es de 400 - 600 mg. cada 12 horas por vía oral e intravenosa. En algunos trabajos se ha observado que la infusión continua de linezolid presenta actividad bactericida tras 5 días de tratamiento, pero son necesarios más estudios para valorar el posible beneficio de este hecho. No precisa ajustes en caso de insuficiencia renal, ni tampoco en insuficiencia hepática leve o moderada. Se han descrito trombopenias reversibles en el 3% de los casos, cuando el tratamiento excede de dos semanas. También interacciona con fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos, pudiendo aumentar la respuesta presora cuando se administran conjuntamente. Dosis en el niño>3meses:10mgxkgxdía. Antagonismo con cloramfenicol y clindamicina. Asociación indiferente con: betalactámicos, glicopétidos y aminoglucósidos. No se utiliza en el embarazo y la lactancia.

Estreptograminas: Son compuestos naturales pertenecientes a la familia MLS (macrólidos, lincosamidas y estreptograminas). Algunos de ellos, como la pristinamicina y la virginiamicina se han utilizado en Francia por más de 20 años para el tratamiento de infecciones estafilocóccicas; sin embargo, su escasa solubilidad limita el uso a formulaciones tópicas y orales.Quinupristina-dalfopristina: La quinupristina (estreptogramina B) y la dalfopristina (estreptogramina A) son los primeros derivados semisintéticos de la pristinamicina apropiados para uso intravenoso, ambos compuestos actúan de manera sinérgica, y se administran combinados en una proporción peso a peso de 30 partes de quinupristina por 70 partes de dalfopristina, inhibe de forma irreversible la síntesis de proteínas al actuar en la subunidad 50S del ribosoma. Su acción es bactericida, aunque cada uno de sus componentes por separado se comporta como bacteriostático. Su vía de administración es exclusivamente endovenosa, su vida media es de 1,4 horas, pero aumenta con el empleo de dosis elevadas o múltiples por saturación del metabolismo hepático y por aparición de metabolitos activos. Se metaboliza de forma rápida en el hígado (citocromo P450: alterando los niveles plasmáticos de ciclosporina, nifedipino y midazolam entre otros), y se elimina preferentemente por vía biliar. Presenta un efecto postantibiótico entre 4,6 y 5,9 horas que depende más de las concentraciones de fármaco encontradas que del tiempo de exposición. Alcanza concentraciones elevadas en el citoplasma celular, pero no difunden al LCR. Dentro de su espectro de acción se incluyen tanto SARM como GISA, aunque puede comportarse como bacteriostático frente a algunas cepas de SARM. Desde el punto de vista clínico su uso se reserva para aquellas neumonías nosocomiales o infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por SARM, que no puedan recibir glicopéptidos o linezolid. De todas formas, hay que destacar su efecto sinérgico con vancomicina, que resulta de utilidad para el tratamiento de endocarditis por SARM refractaria a la monoterapia con glicopéptidos. También es eficaz contra patógenos respiratorios Gram negativos como Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila y contra Mycoplasma pneumoniae. A diferencia de lo que sucede con trimetroprin-sulfametoxazol, se ha observado sinergia cuando se combina con rifampicina, vancomicina, doxiciclina, ciprofloxacina y gentamicina.

Quinupristina-dalfopristina(Synercid)

Frascos de 150mg/350mg respectivamente del medicamento.

Dosis en el adulto: 7.5mgxkg c/8 - 12h, iv en infusión 250 ml de CLNA 0.9% a durar 60 mtos.

Embarazo

si

Sus principales efectos adversos son generalmente leves o moderados. Los más comunes incluyen problemas relacionadoscon la infusión (dolor y flebitis), mialgias, artralgias, y náuseas.

Estólidos (Ketólidos): Telitromicina: Características farmacocinéticas: Se

caracteriza por una rápida absorción oral, con una concentración pico en el plasma, entre 1 y 3 horas más tarde. Se absorbe por vía oral entre el 50–60%, su biodisponibilidad no se afectada por la ingestión de alimentos. Su vida media es prolongada (13,4 horas) lo que permite administrar una dosis al día. Tiene buena y prolongada penetración en fluido y tejido broncopulmonar, buena concentración en leucocitos. El 70% del fármaco es metabolizado en el hígado, mediante oxidación microsomal, en el citofono P-450 CYP34A y se elimina principalmente por heces (75%) en forma de metabolitos inactivos. Usos clínicos: Neumonía adquirida en la comunidad. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y exacerbaciones agudas de bronquitis crónica. Sinusitis aguda. Faringitis estreptocóccica

Reacciones adversas: La diarrea es uno de los efectos laterales más frecuentemente descritos durante el uso de antimicrobianos; náuseas, mareos, vómitos y cefalea se producen con menor frecuencia. Interacciones medicamentosas: Itraconazol. No aumenta de manera significativa los niveles de telitromicina, esto es importante cuando uno va a tratar una sinusitis presuntamente fúngica, empleando un tratamiento combinado. Ketoconazol. Es un fármaco típicamente inductor del citocromo P450 y modificador de niveles plasmáticos. Su uso concomitante produce aumento de la concentración máxima de telitromicina. Dosificación: Tabletas de 800mg y se administra 800mg en dosis única diaria de 5-10 días.

Lipopéptidos: Los lipopéptidos actúan sobre la membrana celular de las

bacterias, interfiriendo con el transporte de sustancias a través de ésta. Tienen actividad bactericida contra cocos Gram positivos. Los primeros lipopéptidos fueron abandonados porque producían miositis severas. Un nuevo compuesto menos tóxico, la daptomicina, se encuentra actualmente en fase de investigación.

Everninomicinas: La ziracina es un nuevo derivado de la familia de las

everninomicinas, compuestos oligosacáridos, producidos por la Micromonospora carbonacea, y que actúan sobre la subunidad 50S del ribosoma bacteriano inhibiendo la síntesis proteica. Es muy efectiva contra cocos Gram positivos resistentes a otros antibióticos, y se encuentra en estudios clínicos.

Glicilciclinas: Se derivan de las tetraciclinas, inhiben la síntesis proteica

uniéndose a la subunidad ribosomal 30S, tienen un amplio espectro de actividad contra bacterias Gram positivas y Gram negativas de importancia clínica, incluyendo cepas resistentes a las tetraciclinas, y a diferencia de éstas son bactericidas. Su actividad contra cocos Gram positivos resistentes a otros antibióticos es excelente. De este grupo, la tigeciclina se encuentra en estudios.

Péptidos antimicrobianos naturales: Son péptidos catiónicos,

generalmente de 15 a 50 aminoácidos, presentes en todos los organismos, desde las plantas y los insectos hasta los seres humanos, como parte de las defensas inmediatas y no específicas frente a las infecciones. Son activos contra una amplia gama de microorganismos, incluyendo bacterias, hongos y parásitos. Actúan alterando la estructura y función de la membrana celular, aunque también se postulan blancos intracelulares. Actualmente varios de estos péptidos se encuentran en estudios clínicos fases II o III como tratamientos tópicos: el IB-367 de la familia de las protegrinas (derivadas del cerdo) en mucositis oral, un trastorno asociado a la radio y quimioterapia del cáncer; y en una formulación aerosolizada para infecciones por P. aeruginosa en pacientes con fibrosis quística. La MBI-226, una indolicidina derivada de los neutrófilos bovinos, se está probando para esterilizar los sitios de inserción de catéteres venosos centrales; otras indolicidinas están siendo investigadas como terapia para el acné. Las aplicaciones sistémicas han sido limitadas por la inestabilidad de estas moléculas frente a las proteasas del huésped. Hasta ahora se ha probado únicamente el péptido bactericida inductor de permeabilidad (BPI), activo in vitro contra bacterias Gram negativas y con capacidad de neutralizar la endotoxina, en niños con meningococcemia severa, mostrando una reducción significativa de la morbilidad y una mejoría notoria en el status funcional. Referencias bibliográficas

1. Khare M, Keady D. Antimicrobial therapy of methicillin resistant Staphylococcus aureus infection. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 165-177.

2. Conte JE, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46: 1475-1480.

3. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK, Croos-Dabrera RV, Kollef MH. Clinical cure and survival in Gram-positive ventilator-associated pneumonia: retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin. Intensive Care Med. 2004; 30: 388-394.

4. Champney WS, Tober CL. Structure-activity relationships for six ketolide antibiotics. Current Microbiol.2001; 42: 201-210.

5. Tally FP, DeBruin MF. Development of daptomycin for gram-positive infections. J Antimicrob Chemother. 2000; 46: 523-526.

6. Champney WS, Tober CL. Evernimicin (SCH27899) inhibits both translation and 50S ribosomal subunit formation in Staphylococcus aureus cells. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44:1413-1417.

7. Projan SJ. Preclinical pharmacology of GAR-936, a novel glycylcycline antibacterial agent. Pharmacotherapy. 2000; 20(9): 219-223.

8. Gleckman R. What do the new antimicrobials offer? Weighing the advantages and disadvantages compared with traditional agents. Postgrad Med. 2001; 109: 87-91.

Anexos

(Anexo1)

Clasificación de riesgo de la FDA (A, B, C, D, X) en el embarazo.

Categoría A: Estudios controlados en mujeres no han evidenciado riesgo fetal durante el primer trimestre del embarazo, por lo cual se considera remota la posibilidad de daño al producto. Categoría B: Estudios de reproducción en animales no han revelado riesgo fetal, pero se carecen de estudios controlados en mujeres embarazadas; o bien estudios de reproducción en animales han mostrado un efecto adverso que no ha podido confirmarse en estudios controlados durante el primer trimestre del embarazo. Categoría C: Estudios en animales han demostrado efectos adversos en el feto y no se dispone de estudios controlados en mujeres; o no se cuenta con estudios en mujeres ni animales. Los antibióticos de este grupo sólo deben administrarse cuando el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Categoría D: Existen pruebas de riesgo fetal humano, pero los beneficios de su uso en mujeres gestantes pueden ser aceptables a pesar del riesgo. Categoría X: Estudios en animales y seres humanos han puesto de relieve alteraciones fetales, o hay pruebas de riesgo fetal. Basadas en la experiencia en personas, o ambas. El riesgo de su empleo en la mujer gestante sobrepasa claramente cualquier posible beneficio. Están contraindicados en mujeres embarazadas o que puedan serlo.

(Anexo2)

Medicamentos en el anciano.

Ecuación de cockroft

Modificación de la dosis en los ancianos

a) Extensión del intervalo interdosis. FGE normal

IRC=Intervalo normal x FGE Paciente Ej/ Cefazolina= 8 horas x 100/40=20 horas

b) Disminución de la cantidad de medicamento.. FGE Paciente

IRC=Dosis normal x FGE Normal Ej/ Cefazolina= 20 x 60=1200/3=400 FGE 40/100=0.4 400 x 0.4=160mg

(140-edad) x peso kg FGE (ml/mto): 0.82 x Creatinina (mmoles/l) x 0.85 si mujer u obeso 72 x Creatinina (mg %)

(Anexo3)

Dosificación de antimicrobianos en el recíén nacido.

Antimicrobianos/vía de administración

Dosis en mg/kg/día, repartida en intervalos de horas

1 200 g 1 200 – 2 000 g 2 000 g

4 semanas

7 días 7 días 7 días 7 días

Amikacina/im-iv 7,5 (18-24)

15 (12) 15-20 (8-12)

20 (12) 15-20 (12)

Aztreonam/im-iv 60 (12) 60 (12) 90 (8) 90 (8) 120 (6)

Cefalotina/iv 40 (12) 40 (12) 60 (8) 60 (8) 80 (6)

Cefazolina/im-iv 40 (12) 40 (12) 40 (12) 40 (12) 60 (8)

Cefotaxima/im-iv 100 (12) 100 (12) 100-150 (12)

100 (12) 150-200 (6-8)

Ceftazidima/im-iv 100 (12) 100 (12) 150 (8) 100-150 (8-12)

150 (8)

Cloranfenicol/oral-iv 25 (24) 25 (24) 25 (24) 25 (24) 50 (12)

Ceftriazona/im-iv 50 (24) 50 (24) 50 (24) 50 (24) 50-75 (24)

Cloxacilina/im-iv 50 (12) 50 (12) 75 (8) 75 (8) 100 (6)

Eritromicina/oral 20 (12) 20 (12) 30 (8) 20 (12) 30 (8)

Gentamicina/im-iv 2,5 (18-24)

5 (12) 5-7,5 (8-12)

5 (12) 7,5 (8)

Metronidazol/oral-iv 7,5 (48) 7,5 (24) 15 (12) 15 (12) 30 (12)

Penicilina Benzatinica-im 50 000 UI 50 000 UI 50 000 UI 50 000 UI

Procaína/im 50 000 UI (24)

50 000 UI (24)

50 000 UI UI(24)

50 000 UI (24)

Sódica/iv 50 000- 50 000- 75 000- 75 000- 100 000-

100 000 UI(12)

100 000 UI(12)

150 000 UI (8)

150 000 UI (8)

200 000 UI (6)

Tobramicina/im-iv 2,5 (8-24) 5 (12) 5-7,5 (8-12)

5 (12) 7,5 (8)

Vancomicina/iv 15 (24) 20-30 (12-18)

30-45 (8) 30 (12) 30-45 (8)

Netilmicina/im-iv 2,5 (18-24)

5 (12) 5-7,5( 8-12)

5 (12) 7,5 (8)

Piperacilina-iv 150(12) 150(12) 225(8) 225(8) 300(6)

Teicoplanina - - - 8(24) 8(24)

Ticarcilina-im,iv 150(12) 150(12) 225(8) 225(8) 300(6)

Mezlocilina-iv 150(12) 150(12) 225(8) 225(8) 300(6)

Clindamicina-iv 10(12) 10(12) 15(8) 15(8) 20(6)

Ampicilina-iv 50-100(12)

50-100(12)

75-150(8) 75-150(8) 100 -

200(6) Imepenen-im,iv 20(18-24) 40(12) 40(12) 40(12) 60(8)