Manual CTO 6ed - Hematología.pdf

7/22/2019 Manual CTO 6ed - Hematologa.pdf

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ndiceTEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL ERITROCITO.

ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN. .................................................................11.1. Fisiologa del eritrocito. .......................................................... ....................................1

1.2. Concepto de anemia. ............................................................. ....................................1

1.3. Evaluacin del enfermo con anemia. ............................................................. .............1

TEMA 2. APLASIA DE MDULA SEA. ..................................................................................32.1. Concepto. ........................................................ ..........................................................3

2.2. Etiologa. ........................................................... ..........................................................3

2.3. Patogenia de la aplasia. ........................................................... ....................................3

2.4. Clnica. .............................................................. ..........................................................3

2.5. Tratamiento. ................................................................ ...............................................3

TEMA 3. ANEMIA MIELOPTSICA. .........................................................................................33.1. Concepto y diagnstico..............................................................................................3

3.2. Etiologa. .......................................................... ..........................................................3

TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA. .........................................................................................44.1. Metabolismo del hierro. .......................................................... ...................................4

4.2. Etiopatogenia. ............................................................. ...............................................4

4.3. Clnica. .............................................................. ..........................................................4

4.4. Diagnstico. ................................................................ ...............................................5

4.5. Tratamiento. ................................................................ ...............................................5

TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICAO POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO. ............................................................55.1. Patogenia. ......................................................... ..........................................................5

5.2. Diagnstico. ................................................................ ...............................................5

5.3. Tratamiento. ................................................................ ...............................................5

TEMA 6. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS. .............................................................................56.1. Concepto y caracteres generales. ................................................................. .............5

6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B12

. .....................................................................6

6.3. Anemia por deficiencia de folato. ....................................................... ........................7

TEMA 7. ANEMIAS HEMOLTICAS.........................................................................................77.1. Generalidades. ............................................................ ...............................................7

7.2. Anemias hemolticas congnitas. ........................................................ ........................7

7.3. Anemias hemolticas adquiridas. ....................................................... .......................10

7.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna o Enfermedad de Marchiafava-Micheli. ........12

TEMA 8. SNDROMES MIELODISPLSICOS. ......................................................................128.1. Definicin. ........................................................ ........................................................12

8.2. Etiologa. ........................................................... ........................................................128.3. Clnica. .............................................................. ........................................................12

8.4. Diagnstico. ................................................................ .............................................13

8.5. Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos. ......................................................13

8.6. Pronstico. ........................................................ .......................................................13

8.7. Tratamiento. ................................................................ .............................................13


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TEMA 9. POLIGLOBULIAS.....................................................................................................149.1. Etiopatogenia. ................................................................. .........................................14

9.2. Diagnstico. ........................................................ ....................................................14

9.3. Tratamiento. ......................................................... ....................................................14

TEMA 10. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS. ...........................................1410.1. Policitemia vera. .............................................................. .........................................14

10.2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica. ..........................15

10.3. Trombocitosis o trombocitemia esencial. .......................................................... ......16

10.4. Leucemia mieloide crnica. ........................................................ ..............................16TEMA 11. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA. .......................................................................17

11.1. Estadificacin de la leucemia linftica crnica. ........................................................17

11.2. Clnica.......................................................................................................................17

11.3. Tratamiento. ......................................................... ....................................................18

11.4. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o reticuloendoteliosis leucmica. ........18

TEMA 12. LEUCEMIAS AGUDAS. ...........................................................................................1812.1. Etiologa. ............................................................... ....................................................18

12.2. Incidencia. ............................................................ ....................................................18

12.3. Clasificacin de las leucemias agudas. ............................................................... .......19

12.4. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas. .....................................................19

12.5. Clnica de las leucemias agudas. ............................................................. ..................19

12.6. Tratamiento. ......................................................... ....................................................20

TEMA 13. LINFOMA DE HODGKIN. .......................................................................................2013.1. Anatoma patolgica. ....................................................... .........................................20

13.2. Diseminacin del linfoma de Hodgkin. .............................................................. .......21

13.3. Estadificacin. ....................................................... ....................................................21

13.4. Clnica.......................................................................................................................21

13.5. Pruebas de laboratorio. ............................................................... .............................22

13.6. Tratamiento. ......................................................... ....................................................22

13.7. Pronstico. ............................................................ ...................................................22

TEMA 14. LINFOMAS NO HODGKINIANOS. .......................................................................2314.1. Etiologa. ............................................................... ....................................................23

14.2. Alteraciones citogenticas. .......................................................... .............................2314.3. Clasificaciones. ............................................................... .........................................23

14.4. Clnica.......................................................................................................................24

14.5. Tratamiento. ......................................................... ....................................................24

14.6. Linfoma de Burkitt. ......................................................... .........................................24

14.7. Leucemia-linfoma de clula T del adulto. .......................................................... .......25

TEMA 15. MIELOMA MLTIPLE. .............................................................................................2515.1. Clnica. .................................................................................................................................................... 25

15.2. Pruebas complementarias. ......................................................... ..............................25

15.3. Diagnstico. ......................................................... ....................................................26

15.5. Otras enfermedades con protenas monoclonales. ..................................................26

TEMA 16. HEMOSTASIA. GENERALIDADES. ........................................................................2716.1. Fisiologa de la hemostasia. ......................................................... .............................27

TEMA 17. ALTERACIONES PLAQUETARIAS. ........................................................................2817.1. Trombopenia o trombocitopenia. .......................................................... ..................28

17.2. Trombocitopatas. ........................................................... .........................................30

TEMA 18. ALTERACIONES DE LA COAGULACIN SANGUNEA. .....................................3018.1. Hemofilia A. ......................................................... ....................................................30

18.2. Deficiencias de otros factores de la coagulacin. .....................................................32

18.3. Trastornos congnitos protrombticos. ............................................................ .......32

18.4. Sndromes de coagulacin intravascular diseminada. ...............................................32


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TEMA 19. TERAPIA ANTICOAGULANTE. .............................................................................3219.1. Heparina. .......................................................... ........................................................32

19.2. Anticoagulantes orales. .......................................................... ..................................32

19.3. Tratamiento antiagregante plaquetario. ......................................................... ...........33

TEMA 20. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE CLULASPROGENITORAS HEMATOPOYTICAS. ..............................................................3320.1. Tipos de trasplantes. .............................................................. ..................................33

20.2. Seleccin de pacientes. .......................................................... ..................................33

20.3. Seleccin de donantes. ........................................................... ..................................3320.4. Preparacin del paciente. ....................................................... ..................................33

20.5. Complicaciones. .......................................................... .............................................34

20.6. Fuentes alternativas de progenitores hematopoyticos. ..........................................34

20.7. Uso clnico de factores de crecimiento hemopoytico. ...........................................34


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TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DELERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO YEVALUACIN.

1.1. Fisiologa del eritrocito.

Eritropoyesis. Los eritrocitos, al igual que el resto de las clulasde la sangre, proceden de una clula indiferenciada (clula madreo primitiva pluripotencial). El progenitor eritroide ms primitivoque se ha cultivado es el denominado unidad formadora de colo-

nias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella se produce otra msmadura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambasson sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimiento.Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticuloci-tos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en eladulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, bazo

y la mdula sea a partir del cuarto mes.Incorporacin de la hemoglobina. Para cumplir su funcin

transportadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporarhemoglobina a su citoplasma. Para ello van acumulando cadenas deglobina progresivamente desde el estado de proeritroblasto. Ademsnecesitan sintetizar el grupo hem, donde est incorporado el hierro(cada hemoglobina tiene 4 grupos hem y cuatro cadenas de globina).En los hemates normales del adulto, la hemoglobina A (alfa2-beta2)constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A

2

(alfa2

-delta2

) ymenos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2).

METABOLISMO DEL ERITROCITO.La glucosa es prcticamente el nico combustible usado por elhemate. Esta se utiliza para:

Va glucoltica o de Embden-Meyerhof. Se metaboliza la glu-cosa hasta lactato, producindose dos moles de ATP por cada molde glucosa. Se metabolizan en esta va alrededor de un 80-90% deglucosa.

Va de la hexosa monofosfato. Por la que se mantiene el gluta-tion reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglo-bina y la membrana celular de la oxidacin. El 10% de la glucosa semetaboliza en esta va.

El hemate tiene unos requerimientos metablicos bastante

modestos dirigidos a hacer funcionar la Na+/K+ ATPasa, manteni-miento y reparacin de la membrana, as como de su flexibilidad,y mantenimiento de los tomos del hierro en forma reducida paraevitar la formacin de metahemoglobina.

ERITROCATERESIS.Los hemates tienen una vida media aproximada de unos 120 das.Es posible que su muerte fisiolgica se deba a una alteracin de lamembrana, en concreto su flexibilidad, que les impide atravesarlos estrechos canales de la microcirculacin del bazo. El bazo, ade-ms de eliminar los eritrocitos defectuosos tiene otras funciones,entre las que cabe destacar el secuestro de parte de los hematesnormales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesisextramedular, la eliminacin de microorganismos y la regulacinde la circulacin portal (MIR 95-96F, 94).

Catabolismo de la hemoglobina. Tras la eliminacin delhemate, la hemoglobina que stos contienen es fagocitada rpi-damente por los macrfagos (principalmente del hgado, bazo ymdula sea) que la catabolizan. Los aminocidos son liberadospor digestin proteoltica, el grupo hem es catabolizado por unsistema oxidante microsmico, y el anillo de porfirina se convier-te en pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidadpor el hgado. El hierro es incorporado a la ferritina (protena dedepsito que se encuentra principalmente en el hgado y en lamdula sea), y desde all puede ser transportado a la mdula porla transferrina segn las necesidades del organismo. (MIR 98-99,214; MIR 96-97F, 227).

1.2. Concepto de anemia.

Se define la anemia por la disminucin de la masa eritrocitaria.En la prctica clnica hablamos de anemia cuando se produce unadisminucin del volumen de hemates medido en el hemogramamediante el nmero de hemates, el hematocrito, y mejor an, laconcentracin de hemoglobina.

En el enfermo anmico se produce un aumento del 2-3 DPGeritrocitario. Esta situacin, al igual que la acidosis sangunea o elaumento de temperatura, disminuye la afinidad de la hemoglobinapor el O2 (desplazamiento de la curva de saturacin a la derecha).

1.3. Evaluacin del enfermo con anemia.

En el estudio del enfermo anmico, existen tres parmetros bsicosque ayudan en el diagnstico diferencial.

1. VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO DEL HEMATE (VCM).Segn el tamao del hemate, las anemias se dividen en microcti-cas (100 micrascbicas).

Anemias microcticas. En general, las anemias microcticas sesuelen acompaar de hipocroma, ya que el tamao del hematese encuentra reducido en aquellos casos en los que disminuye lacantidad de hemoglobina (croma). Ya que la hemoglobina estconstituida por una mezcla de hierro, cadenas de globina y pigmentohem, las enfermedades en las que se produce alteracin de algunode estos componentes, en general presentan un tamao pequeo.La causa ms frecuente de microcitosis es la ferropenia, pero laanemia de enfermedad crnica, a pesar de que habitualmente esnormoctica, puede ser microctica, al igual que las talasemias, lasanemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por plomo(MIR 95-96, 86).

Anemias normocticas.La causa ms frecuente es la denomina-da anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro(esta anemia ocasionalmente puede ser microctica).

Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticasson megaloblsticas. No se debe confundir el concepto de macro-citosis, tamao grande del hemate, con el de megaloblastosis,tamao grande de precursores hematolgicos en la mdula sea.Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas,pero no todas las anemias macrocticas son de causa megaloblstica.Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasiade mdula sea, el hipotiroidismo (MIR 03-04, 64), la hepatopatacrnica, los sndromes mielodisplsicos y las anemias siderobls-ticas adquiridas pueden tener un tamao grande del hemate.

Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuestareticulocitaria puede simular un falso aumento del VCM, puestoque los reticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate

y la mquina que los contabiliza no lo discrimina.

Figura 1. Dacriocitos o hemates en lgrima en cuadro de mieloptisis.

2. RETICULOCITOS.Los reticulocitos son hemates jvenes. Su presencia en la sangreperifrica traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje dereticulocitos en referencia al total de hemates en sangre perifricaes del 1% al 2%. Una medida ms exacta de la produccin de clulasrojas por la mdula sea se obtiene mediante el ndice reticulocita-rio corregido (IC = % reticulocitos x (Hcto. paciente/Hematocrito

normal)/2, cuyo valor es igual a 1. Las anemias que presentan ele-vacin en el nmero de reticulocitos reciben el nombre de anemiasregenerativas, y el prototipo de dichas anemias es la hemlisis o elsangrado agudo (MIR 00-01, 107). Las anemias que no elevan elnmero de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendidoreciben el nombre de anemias hiporregenerativas, y el prototipo es laaplasia medular. En general, un nmero no elevado de reticulocitos


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suele traducir una enfermedad de la propia mdula sea o bien untrastorno carencial, que impide que la mdula sea sea capaz deformar clulas sanguneas. En este sentido, una excepcin sera lainvasin de la mdula sea por metstasis (anemia mieloptsica),en cuyo caso los reticulocitos pueden estar incrementados a pesarde presentar la mdula sea una enfermedad.

Tabla 1. VCM en diferentes enfermedades.

VCM VCM Normal VCM

Ferropenia Enf. crnica MegaloblsticasEnf. crnica (a veces) Hemlisis HipotiroidismoSideroblsticas (salvo AplasiaUremia reticulocitosis) MielodisplasiaTalasemias Mixedema Hepatopata crnica

(a veces) Reticulocitosis.(MIR 96-97F, 129)

3. ESTUDIO DE LA EXTENSIN DE LA SANGRE PERIFRICA.Se trata del estudio de la morfologa de las clulas sanguneas, nosolamente de la serie roja, sino del resto de las otras series.

Figura 2. Dianocitos.

Ejemplo de hallazgos en la extensin de sangre perifrica y sucorrelacin con algunas enfermedades: Rouleaux - disproteinemias, como por ejemplo el mieloma

mltiple. Hemates en espuela - insuficiencia renal. Dacriocitos o hemates en lgrima - mieloptisis. Poiquilocitos (son variaciones en la forma del hemate) - mie-

lodisplasia. Dianocitos - ictericia obstructiva y hemoglobinopatas. Punteado basfilo prominente - intoxicacin por plomo o ane-

mias sideroblsticas, talasemias.

Figura 4. Esquistocitos o hemates fragmentados.

Policromatfilos - hemlisis. Esferocitos - esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis. Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalizacin de la he-

moglobina) - hemlisis por oxidantes en deficiencia de glucosa6 fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomi-zados.

Esquistocitos o hemates fragmentados - hemlisis traumti-ca.

Cuerpos de Howell-Jolly - hipoesplenismo (MIR 02-03, 71).

Hemates normales Dacriocitos Falciformes Acantocitos (espinocitos)

Esquistocitos Esferocitos, eliptocitos Estomatocitos, anisocitos Pilas de monedas (rouleaux)

Equinocitos (en fresa) Dianocitos Punteado basfilo Cuerpos de Heinz Cuerpos de Howell-Jolly

Figura 3. Diferentes tipos de clulas sanguneas.


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TEMA 2. APLASIA DE MDULA SEA.

2.1. Concepto.

La aplasia es una enfermedad de la mdula sea que se caracterizapor la presencia de una disminucin del tejido hematopoytico enausencia de tumor, fibrosisu otrosprocesos comogranulomas en lamdula sea, y se acompaa de disminucin de clulas sanguneasen la sangre perifrica (una, dos o las tres series).

Desde el punto de vista prctico, hay que sospechar aplasia de

mdula sea ante un enfermo con pancitopenia y disminucindel nmero de reticulocitos en sangre perifrica. La presencia deesplenomegalia casi siempre descarta el diagnstico de aplasia, ydebera orientarnos hacia otras patologas como la hepatopatagrave, tricoleucemia, mielofibrosis con metaplasia mieloide, poli-citemia vera en fase gastada, enfermedad de kala-azar, enfermedadde Gaucher, sndrome de Banti.

El diagnstico se confirma observando hipocelularidad en lamdula sea.

CRITERIOSDE SEVERIDADDELAAPLASIA.Se considera anemia aplsica severa cuando la hipocelularidad dela mdula sea es inferior al 25% de la celularidad total hematopo-

ytica normal, y adems existen dos de los siguientes parmetros:disminucin de neutrfilospor debajo de 500 por milmetro cbico,trombopenia inferior a 20.000 por milmetro cbico o disminucinde reticulocitos por debajo del 1% (corregidos por el hematocrito).

2.2. Etiologa.

1. APLASIAS CONGNITAS.Anemia de Fanconi.Suele ser una enfermedad que se manifiesta

en la infancia entre los 5 y 10 aos de edad. Se caracteriza por lapresencia de anomalas cromosmicas en los linfocitos de sangreperifrica o las clulas de mdula sea. Se trata de un trastornohereditario con carcter autosmico recesivo. Adems de la ane-mia, los nios con aplasia de Fanconi presentan malformacionesvarias, fundamentalmente cutneas (manchas caf con leche) yseas (hipoplasia del pulgar y malformacin del radio). Malforma-

ciones menos frecuentes seran las renales, oculares, microcefalia,sordera o retraso mental.Disqueratosis Congnita. Es una enfermedad mucho ms in-

frecuente que la anemia de Fanconi y que tiene una transmisinligada al cromosoma X. Tambin presenta alteraciones cutneasasociadas.

Aplasias Selectivas Congnitas.Se denomina aplasia selectiva ala lesin de la mdula sea que afecta a una sola serie hematopoy-tica. La aplasia selectiva o aplasia pura de clulas rojas, denominadatambin eritroblastopenia, es el sndrome de Diamond-Blackfan.Las eritroblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de reti-culocitos en la sangre perifrica. Las agranulocitosis congnitas oaplasias puras de serie blanca seran el sndrome de Schwachman,que se acompaa de insuficiencia exocrina del pncreas, y el sn-drome de Kostmann. La aplasia pura de los megacariocitos recibeel nombre de trombocitopenia amegacarioctica.

2. APLASIAS ADQUIRIDAS.La mayora de las aplasias adquiridas (hasta el 50% de los casos)son de causa desconocida o idiopticas. Otras causas seran (MIR94-95, 208): Frmacos: cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas,

antidiabticos orales, hidantonas, pirazolonas, quinidina,antitiroideos, quimioterpicos.

Txicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, in-secticidas, pegamentos.

Radiacin. Virus: aplasias durante la infeccin vrica o despus se han ob-

jetivado en las infecciones por virus de hepatitis, herpes virus,

togavirus, rubola, VIH y parvovirus B-19 (que ocasiona crisisaplsicas en enfermos con procesos hemolticos).

Eritroblastopenia Selectiva Adquirida. En el 30% de los casosse encuentra ligada a un timoma(pero slo el 5% de los timomaspresentan eritroblastopenia asociada). La mayora de los casos sonmujeres de edad media, en la variante del tumor denominado fuso-

celular. No siempre se produce la curacin de la eritroblastopeniatras la extirpacin del timoma.

2.3. Patogenia de la aplasia.

Existen tres hiptesis para explicar la lesin medular en la aplasia:1) Defecto intrnseco de las clulas germinales de la mdula

sea.2) Defecto del denominado microambiente de la mdula sea

(tejido vascular y conectivo de soporte).

3) Anomalas en la regulacin inmunolgica (humoral y/o celular)de la hemopoyesis.

2.4. Clnica (MIR 02-03, 66).

Los enfermos con aplasia presentan manifestaciones clnicasderivadas de la disminucin de las clulas sanguneas de las tresseries hematopoyticas. As pues, clnicamente presentan sndromeanmico, infecciones de repeticin como consecuencia de la neu-tropenia y fenmenos hemorrgicos por la trombopenia.

Si bien desde el punto de vista prctico conviene pensar enaplasia cuando un enfermo presenta pancitopenia, la pancitopeniapuede ocurrir en enfermedades distintas de la aplasia, tales comola anemia megaloblstica, hemoglobinuria paroxstica nocturna,sndromes mielodisplsicos o incluso leucemias agudas. Por eso, enel diagnstico diferencial de todas las pancitopenias es fundamentalel estudio de mdula sea (MIR 99-00F, 127).

2.5. Tratamiento.

El tratamiento de eleccin de la aplasia severa es el trasplante deprogenitores hematopoyticos, que consigue curaciones en el 80%de los casos. El problema suele ser que una proporcin importantede enfermos con aplasia presentan edades avanzadas, en las cuales

ya no se realiza trasplante de mdula (en general, por encima delos 50 aos de edad).

Como otros tratamientos alternativos: Globulina antilinfocitaria o antitimoctica, que ocasiona un 50%

de respuestas.

Esteroides en dosis altas. Citostticos como la ciclofosfamida. Ciclosporina. Andrgenos en el caso de aplasias leves (como efectos secun-

darios ictericia colestsica y hepatocarcinoma). Como tratamiento sustitutivo en todos los casos, transfusiones.

El tratamiento del parvovirus B 19 suele ser gammaglobulinaintravenosa.

Factores de crecimiento hematopoytico.

TEMA 3. ANEMIA MIELOPTSICA.

3.1. Concepto y diagnstico.

Se denomina mieloptisis a la ocupacin de la mdula sea porcualquier proceso patolgico que distorsiona la arquitectura normalde dicha mdula. Este trastorno produce la salida hacia la sangreperifrica de clulas inmaduras (normoblastos y reticulocitos entrelas clulas rojas, cayados, mielocitos y metamielocitos entre lasclulas blancas y plaquetas gigantes). La presencia de estas clulasinmaduras en la sangre perifrica se conoce con el nombre dereaccin leucoeritroblstica. La mieloptisis no es la nica causade reaccin leucoeritroblstica, ya que puede verse tambin enprocesos como la hemorragia aguda, hipoxemia brusca, hemlisiscrnica severa. Lo que s es caracterstico de la mieloptisis es laasociacin de reaccin leucoeritroblstica y dacriocitos o clulasen lgrima. Tambin pueden verse poiquilocitos y clulas rojas conocasional punteado basfilo.

3.2. Etiologa.

La causa habitual de la mieloptisis suelen ser las micrometstasisde carcinoma en la mdula sea (MIR 94-95, 210). Otras causaspueden ser la infiltracin neoplsica de la propia mdula por pro-cesos malignos hematolgicos como los linfomas o las leucemias,


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mielofibrosis primaria o secundaria, procesos inflamatorioscomolas vasculitis o las granulomatosis y anomalas metablicas comoenfermedades de almacenamiento y osteopetrosis.

TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA.

La ferropenia es la causa ms frecuente de anemia. No todos losenfermos con ferropenia llegan a desarrollar anemia, considern-dose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las embarazadas

la pueden presentar.

4.1. Metabolismo del hierro.

El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 mi-ligramos por Kg de peso en el varn y 35 a 40 en la mujer. El hierroforma parte de la molcula de hemoglobina, mioglobina y otroscompuestos.

La prdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo,como consecuencia de la descamacin de las clulas del epiteliogastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como lamenstruacin, el embarazo y la lactancia, la prdida de hierrose incrementa.

La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 miligra-mos, de los que se absorben aproximadamente un miligramo enduodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio. La absorcin de hierrose incrementa en forma hmica (MIR 00-01, 110) y por la accin delcido gstrico (MIR 01-02, 117), cido ascrbico y citrato y disminu-

ye por los fitatos y cereales de la dieta (MIR 03-04 159).Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre

a travs de la transferrina en forma frrica (la absorcin se realizaen forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de latransferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir queuna de cada tres molculas de transferrina est capacitada paratransportar hierro en un momento determinado. Una mnimacantidad se transporta en plasma por la accin de la ferritina, quepresenta muy buena correlacin con los almacenes de hierro delorganismo.

A travs de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides,

pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la proto-porfirina y formarel pigmentohem. El hierroque no se utiliza parala hematopoyesis queda en forma de depsito en los macrfagosen forma de ferritina y hemosiderina.

Figura 5. Metabolismo del hierro.

4.2. Etiopatogenia.

1) Disminucin de aporte de hierro: dieta inadecuada.2) Disminucin de absorcin: aclorhidria (MIR99-00F, 125), ciruga

gstrica, enfermedad celaca.3) Incremento de prdidas de hierro: gastrointestinal con sangrado

crnico (es la causa ms frecuente en el varn). Menstruaciny prdidas ginecolgicas (es la causa habitual en las mujeres).

4.3. Clnica.

1) Sndrome anmico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones,mareos, cefalea, disnea.2) Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angular,

glositis, ocena (atrofia crnica de la mucosa nasal), coiloniquia

Tabla 2. Diagnstico diferencial de las anemias.

AINEPORREFSONROTSARTAIMENA

SOCINRCAIMENA

ACITSLBOREDISAIMESALATOGSAR

ATEBAIMESALATOGSAR

AFLA

SETAMEH( 51,4 - 9,4 01* 6 mm/ 3)

N N

ANIBOLGOMEHld/gm81-31H(

)ld/gm61-21M

N N

)ld/g051-05(OCIRSORREIH N N

)l/g002-05(ANITIRREF N N

AESALUDMNEORREIH

)CBIT(ANIRREFSNART)ld/g073-052(

N N N

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o uas en cuchara, disfagia (sndrome de Plummer-Vinson, tam-bin llamado de Patterson-Brown-Kelly, secundario a la presenciade membranas hipofarngeas y esofgicas), neuralgias y pareste-sias, ocasionalmente hipertensin intracraneal benigna.

4.4. Diagnstico.

La anemia ferropnica es una anemia caractersticamente micro-ctica (disminucin de VCM) e hipocroma (disminucin de HCM,CHCM).

Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan: disminucinde sideremia, incremento de la concentracin de transferrina delsuero (tambin denominada capacidad ligadora de hierro) y dismi-nucin de la saturacin de transferrina, adems de una disminucinde la ferritina srica y de la Hb A2. El descenso de la ferritina sricaes la primera alteracin analtica que aparece y el mejor parmetroa la hora de detectar ferropenia, despus de la biopsia de mdulasea (MIR 97-98, 90; MIR 97-98, 97; MIR 95-96F, 246).

Puede haber descenso del nmero de leucocitos e incremento deplaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis).

Otros parmetros que tambin se alteran en la ferropenia son:protoporfirina libre del hemate, que se encuentra incrementadacomo consecuencia de un exceso relativo de protoporfirina al des-cender el hierro y, la IDH, que se encuentra incrementada (ndicede distribucin de hemates, que es una medida de la anisocitosiso variacin del tamao de los hemates). La IDH se encuentra in-crementada en la ferropenia, a diferencia de la talasemia, dondesu valor es normal. Aunque no es habitual la necesidad de realizarestudio de mdula sea en la ferropenia, en caso de realizarseencontraramos una disminucin o ausencia de los depsitos dehierro. Adems del diagnstico de ferropenia, es necesaria la reali-zacin del diagnstico etiolgico, que, como ya se ha comentado,suele ser la prdida crnica de sangre en aparato genital femeninoo tubo digestivo.

4.5. Tratamiento.

Administracin de hierro oral, 100-200 mg/da en forma de sal ferro-sa (para facilitar su absorcin) (MIR 97-98,98). Esta administracin

de hierro debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitosde hierro (MIR 96-97, 31), que ocurre de 3 a 6 meses despus decorregir la anemia. El tratamiento con hierro oral puede producirmolestias gstricas. El primer signo de respuesta al hierro suele serun incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamentea los 10 das de tratamiento, la normalizacin de la hemoglobinasuele aparecer hacia los dos meses.

En casos excepcionales es precisa la administracin de hierroparenteral, en forma de complejo dextrano-hierro, administradointramuscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamientoparenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcinoral, la prdida del hierro a velocidad superior a la reposicin porva oral o la enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad ce-laca (MIR 99-00, 18).

TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICAO POR MALA UTILIZACINDEL HIERRO.

Dicha anemia es la segunda causa en orden de frecuencia de anemia,tras la ferropenia.

Generalmente es una anemia normoctica y normocrmica,pero en ocasiones puede ser microctica e hipocroma, estable-cindose entonces la necesidad del diagnstico diferencial con laanemia ferropnica.

5.1. Patogenia.

Uno de los mecanismos por el que se produce anemia en las enfer-

medades crnicas, consiste en una disminucin de la utilizacin delhierro de los macrfagos de depsito, el cual no pasa al plasma ni alos precursores de la serie roja, ocasionndose como consecuenciauna disminucin del hierro plasmtico (hiposideremia) y una faltade utilizacin del hierro por los precursores eritroides.

Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichasenfermedades sera una disminucin de la vida media del hemate

y una inadecuada respuesta de la mdula sea, como consecuenciade una disminucin de la eritropoyesis por la accin de sustanciasproducidas en situaciones de enfermedades crnicas, tales comoel interfern y el factor de necrosis tumoral.

5.2. Diagnstico.

Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crnicaexiste hiposideremia.

A diferencia de la situacin de ferropenia, existe una dismi-

nucin de la concentracin de transferrina y una saturacin detransferrina que puede ser normal o disminuida (MIR 96-97, 37;MIR 94-95, 209).

Si hiciramos un estudio de mdula sea, encontraramos unincremento del hierro de depsito.

Esto tambin puede ponerse de manifiesto mediante la de-terminacin de ferritina srica, que se encuentra incrementada, adiferencia de la ferropenia (MIR 02-03, 70; MIR 97-98F, 222).

Cmo estudiar a un enfermo con anemia microctica hipocrmica?Hay que tener en cuenta que las dos causas ms frecuentes de dichotipo de anemia son, en primer lugar, la ferropenia, y en segundolugar, la anemia de enfermedad crnica.

Entre los parmetros del propio hemograma, una elevacin delIDH es sugestiva de ferropenia.

Tabla 3. Ferropenia y enfermedad de trastornos crnicos.

Ferropenia Enf. crnicaVCM N o Sideremia C. transferrina N o Saturacin (puede ser N)Ferritina srica

A continuacin deberan solicitarse pruebas de laboratorio, talescomo sideremia, transferrina y ferritina. La disminucin de hierrosrico no sirve, como acabamos de ver, para diferenciar ambos pro-

cesos. Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugiereferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferritina sricaincrementada sugiere anemia de enfermedad crnica.

En ltimo caso, el estudio de la mdula sea servira para di-ferenciar ambos procesos (hierro de depsito incrementado en laanemia de enfermedad crnica y disminuido en la ferropenia) (MIR99-00, 24; MIR 99-00F, 132).

5.3. Tratamiento.

Debe ser el de la enfermedad asociada (procesos inflamatorios,infecciones crnicas, procesos tumorales).

A pesar de la hiposideremia, en esta enfermedad no debe ad-ministrarse hierro, ya que el problema no reside en la ausencia dehierro, sino en una mala utilizacin del mismo.

TEMA 6. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS.

6.1. Concepto y caracteres generales.

Las anemias megaloblsticas, causadas por deficiencia de folatoo vitamina B12, tienen en comn una alteracin en la sntesis del

ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B12, participan en unareaccin necesaria para la sntesis de dicho ADN, que consiste enla formacin de timidilato a partir de uridilato.

A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, seproduce un retardo en la divisin celular, y esta alteracin provocalos cambios morfolgicos caractersticos de las anemias megalo-

blsticas, consistentes en un gran tamao de los precursores delas clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica(MIR 98-99F, 128). Como el trastorno afecta tambin a otras serieshematolgicas, es frecuente la pancitopenia.

En la mdula sea de la anemias megaloblsticas, adems de uncrecimiento en el tamao de los precursores hematopoyticos, seproduce un aumento de la poblacin hematopoytica, a consecuen-


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cia del retardo en la divisin celular. Tambin puede ocasionarse ladestruccin intramedular de las clulas hematopoyticas (situacinde eritropoyesis ineficaz). La sangre perifrica se caracteriza por he-mates de gran tamao (macroovalocitos, con un aumento de VCM

y tambin del HCM), neutrfilos hipersegmentados y reticulocitosno aumentados (MIR 04-05, 109).

Figura 6. Anemia megaloblstica: macroovalocitos y neutrfiloshipersegmentados.

Entre las alteraciones bioqumicas, es muy caracterstica delas anemias megaloblsticas la elevacin de LDH srica, al igualque en las hemlisis, como consecuencia de la destruccin de lasclulas hematopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis ineficaz)(MIR 94-95, 216).

Una de las caractersticas ms tiles en el diagnstico de lasanemias megaloblsticas es la presencia de neutrfilos hiperseg-mentados (MIR 98-99, 117). Sin embargo, hay que tener en cuentaque dicha alteracin desaparece cuando el enfermo ha recibidotratamiento.

6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B12

.

METABOLISMO.La vitamina B12, tambin denominada cobalamina por presentarcobalto en su molcula, aparece en alimentos de origen animal.

Los almacenes de vitamina B12 se sitan fundamentalmente enel hgado, y su nivel es tan elevado que la deficiencia tarda aos enproducirse.

Mediante la accin de los jugos gstricos, se produce unaliberacin de la cobalamina de las protenas del alimento. A conti-nuacin, la vitamina B12 se une al factor intrnseco (elaborado porlas clulas parietales gstricas), que va a transportar a la vitaminaB12 a lo largo del todo el intestino delgado hasta el leon terminal,donde, a partir de receptores especficos, se produce la absorcinde la vitamina B12 hacia el plasma. En la sangre la vitamina B12 estunida a la transcobalamina. La transcobalamina II es la principalprotena de transporte de la vitamina absorbida de novo, pero pre-senta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizadaen el hgado. La transcobalamina I (sintetizada en los neutrfilos)transporta la mayor parte de la vitamina B12 circulante como con-secuencia de su mayor vida media.

ETIOLOGA.1) Disminucin de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas.2) Disminucin de la absorcin.

- Deficiencia de factor intrnseco: gastrectoma (MIR 98-99F,126; MIR 97-98F, 218), anemia perniciosa o enfermedad deBiermer (de la que se hablar posteriormente).

- Alteracin intestinal, sobre todo del leon terminal.- Infestacin por bacterias o parsitos (sndrome de sobre-

crecimiento bacteriano, Diphyllobothrium latum).

- Deficiencia de receptoresileales parafactor intrnseco (sn-drome de Imerslund).- Alteraciones pancreticas.- Frmacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina).

3) Alteracin en la utilizacin: inactivacin de la vitamina B12 dealmacn mediante el xido nitroso de la anestesia.

La causa habitual de deficiencia de cobalamina es la anemiaperniciosa.

La anemia perniciosa suele ser una enfermedad que apareceen edades avanzadas, en razas nrdicas y que presenta agrupacinfamiliar. El trastorno consiste en una gastritis crnica atrfica (MIR97-98F, 226), que ocasiona destruccin de las clulas parietales gs-tricas, lo que produce disminucin del factor intrnseco, y comoconsecuencia, carencia de absorcin de vitamina B12. Se trata de unproceso autoinmune, objetivndose en el suero del enfermo anti-cuerpos contra clulas parietales y contra el factor intrnseco (ms

especficos). Porelloseasociaaotrostrastornosautoinmunes,sobretodo tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, porlo cual es necesario el seguimiento del enfermo para diagnsticoprecoz de cncer gstrico.

Debe tenerse en cuenta que por la destruccin de las clulasparietales, se ocasiona aclorhidria, que puede a su vez ocasionaruna disminucin de la absorcin del hierro de los alimentos.

En su diagnstico se utiliza la prueba de Schilling. Dicha pruebaconsta de varias partes:

Figura 7. Test de Schilling.

DIAGNSTICODELADEFICIENCIADE COBALAMINA.La forma ms sencilla consiste en determinar la concentracin sri-ca de vitamina B12, aunque no siempre est disminuida(MIR 00-01,112). Se puede observar tambin un incremento en la eliminacinurinaria de metilmalnico (que no se objetiva en la deficiencia defolato) (MIR 00-01F, 111), al igual que los niveles sricos de dichasustancia y homocistena (MIR 99-00F, 131).

CLNICADELADEFICIENCIADE COBALAMINA.Adems de las citadas alteraciones hematolgicas, que afectan nosolamente a la serie roja, sino tambin al resto de las series hemato-poyticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones diges-

tivas (glositis atrfica de Hunter y malabsorcin por afectacin dela mucosa intestinal), alteraciones neurolgicas que son motivadaspor alteracin en la mielinizacin, ya que la vitamina B12 participaen la formacin de una sustancia imprescindible para la formacinde mielina (la s-adenosilmetionina). Las alteraciones neurolgicasms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracte-rstica es la denominada degeneracin combinada subaguda me-


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dular, en donde se producen alteraciones en los cordones lateralesy posteriores de la mdula espinal, manifestadas por alteracin dela sensibilidad vibratoria (MIR 96-97F, 127) y propioceptiva. Enfases avanzadas se puede ocasionar demencia (descartar siemprela deficiencia de cobalamina en personas con demencia, ya que,tratadas precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demenciaprovocada por hipotiroidismo).

Cuando hay deficiencia de cobalamina, la mdulasea y el siste-ma nervioso compiten entre s para aprovechar la escasa vitamina. Porello, caractersticamente, las alteraciones neurolgicas no siempre se

presentan con alteraciones hematolgicas (MIR 01-02, 116; MIR 00-01F, 109), e incluso los trastornos neurolgicos ms graves se suelenver en enfermos con anemias poco importantes (MIR 99-00, 25).

TRATAMIENTO.Administracin de vitamina B12, parenteral en el caso de la anemiaperniciosa donde debe ser de por vida (MIR 95-96, 85). Se produ-ce una respuesta reticulocitaria rpida al cuarto o quinto da. Esaconsejable la administracin de cido flico, ya que la deficienciade cobalamina ocasiona a su vez un dficit intracelular de folato.Imprescindible seguir la eventual transformacin de la gastritiscrnica de la anemia perniciosa en carcinoma gstrico.

6.3. Anemia por deficiencia de folato.

Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica.

METABOLISMODEL FOLATO.El cido flico, tambin denominado pteroil monoglutmico, esuna forma inactiva que precisa activarse por la accin de las folatoreductasas del organismo, para transformarse en la forma activa,tambin denominada cido tetrahidroflico o cido folnico.

El cido flico aparece no solamente en productos crnicos, sinotambin en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos.

Se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y se deposita en elhgado (las reservas de folato hepticas son tiles solamente paratres o cuatro meses, a diferencia de las de vitamina B12 que puedentardar hasta tres a seis aos en agotarse).

ETIOLOGADELADEFICIENCIADE FOLATO.1) Disminucin de aporte: desnutricin, etilismo (MIR 95-96F, 244).2) Disminucin de absorcin: enteropatas y frmacos (anticon-

vulsivantes y anticonceptivos).3) Aumento de consumo: embarazo, infancia, hemopoyesis hipe-

ractiva, hipertiroidismo.4) Activacin bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de

la folato reductasa: metotrexate, trimetoprim, hidantonas,barbitricos, triamterene.

5) Incremento de prdidas: la enteropata pierde protenas, hemo-dilisis, hepatopata crnica.

CLNICADELADEFICIENCIADE FOLATO.La misma que la deficiencia de cobalamina, sin trastornos neu-rolgicos, ya que el cido flico no es necesario para la sntesis demielina.

DIAGNSTICO.Determinacin de folato srico, o mejor, intraeritrocitario.

TRATAMIENTO.Administracin de cido flico. En el caso de producirse la anemiapor alteracin en las folato reductasas, debe administrarse cidofolnico.

Se aconseja administrar cido flico a los enfermos con proce-sos hemolticos crnicos, ya que el incremento de la hemopoyesisocasiona hiperconsumo de cido flico y puede ocasionarse unadeficiencia de dicho cido (crisis megaloblstica).

Cmo estudiara a un enfermo con anemia macroctica?En primer lugar, hay que tener en cuenta que, adems de la anemia me-galoblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodisplsicos, laaplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macroctica.

Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, enbusca de hallazgos sugestivos de anemia megaloblstica, como lahipersegmentacin de los neutrfilos o los macroovalocitos.

Deben solicitarse niveles sricos de vitamina B12 y cido flico,y en ltima instancia, la realizacin de un aspirado de mdula seapara el diagnstico definitivo.

TEMA 7. ANEMIAS HEMOLTICAS.

7.1. Generalidades.

Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates. Si la destruc-

cin de hemates es superior a la velocidad de regeneracin medular,sobreviene la anemia.

Segn que la causa de la anemia hemoltica corresponda a un de-fecto propio del hemate o a una accin externa al mismo, se clasificanlas anemias en anemias hemolticas de causa intracorpuscular o ex-tracorpuscular. Las hemlisis hereditarias son intracorpusculares y lasadquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxsticanocturna (MIR 94-95, 213). Asimismo se pueden clasificarlas anemiashemolticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente lahemlisis, denominndose entonces hemlisis intravascular aquelladonde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en elaparato circulatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar pre-dominantemente en el bazo. Como consecuencia de la destruccinde hemates se produce un incremento de LDH srica y de bilirrubinaindirecta en el suero. En el caso de las hemlisis intravasculares, laliberacin de hemoglobina desde el interior del hemate produce unadisminucin de una protena srica denominada haptoglobina, quees la protena a la que se une la hemoglobina liberada, producindoseuna disminucin de la haptoglobina libre (MIR 94-95, 23). El pig-mento hem de la hemoglobina puede tambin unirse a otra protenatransportadora denominada hemopexina. Si la hemlisis intravas-cular es severa se produce un agotamiento de la haptoglobina libre,con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar alglomrulo renal puede filtrarseen elmismoy aparecer enla orina.Pordicho motivo, la presencia de hemoglobinuria traduce siempre unahemlisis de predominio intravascular y adems de caractersticasseveras. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta

ya que esta no puede filtrarse en el rin.Como compensacin a la destruccin de hemates se produce

una respuesta medular, la cual se traduce en un incremento de lacantidad de reticulocitos y policromatfilos en sangre perifrica(MIR 97-98F, 227).

Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se sue-len caracterizar por la trada anemia, ictericia y frecuentementeesplenomegalia.

7.2. Anemias hemolticas congnitas.

Se reconocen tres tipos.1) Defectos de membrana del hemate.2) Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.3) Trastorno de la hemoglobina.

1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE.La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa,que tiene como finalidad el aislamiento del hemate e impedir lapermeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la capa lipdica seencuentra un citoesqueleto de protenas, que tiene como finali-dad mantener los lpidos en la membrana del hemate y facilitar laadaptacin de la morfologa del hemate en las diferentes zonas dela microcirculacin. Entre las protenas de membrana del hemate,la ms importante recibe el nombre de espectrina.

Esferocitosis Hereditaria o Enfermedad de Minkowski-Chauffard.Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente (MIR 99-00F, 126).

Se trata de un trastorno en la protena de membrana llamadaespectrina, que ocasiona una falta de fijacin adecuada de lpidosa la membrana del hemate. Como consecuencia de la prdida de

lpidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidadde la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazndel hemate que da lugar a una forma esfrica por la que se reconocela enfermedad. Estos esferocitos son clulas que carecen de capaci-dad de adaptacin a la microcirculacin, con lo cual al llegar a lossinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapadosen dicha microcirculacin y sufriendo una destruccin.


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Desde el punto de vista clnico, la enfermedad cursa con mani-festaciones variables, desde las personas asintomticas hasta perso-nas con grave anemia hemoltica congnita. Como en la mayor partede las anemias hemolticas, suele haber ictericia y esplenomegaliaasociada a la anemia (MIR 97-98F,221). En situaciones especialesse puede producir un agravamiento de la hemlisis (crisis hemol-ticas), generalmente desencadenadas por procesos infecciosos queproducen una estimulacin del sistema mononuclear fagoctico. Losenfermos con procesos hemolticos crnicos pueden tener tambinun agravamiento de la anemia como consecuencia de lo que se

denominan crisis aplsicas, producidas por infeccin por el parvo-virus B 19, y tambin lo que se denomina crisis megaloblstica, queconsiste en una sobreutilizacin de cido flico como consecuenciade la hiperplasia medular.

Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son lacolelitiasis (cualquier enfermo con litiasis biliar y edad joven debesugerir hemlisis crnica), mielopata espinal similar a la esclerosismltiple, miocardiopata y lceras maleolares.

Figura 8. Patogenia de la esferocitosis.

DIAGNSTICO.Adems de las caractersticas generales citadas en las generali-dades de anemias hemolticas (elevacin de LDH srica y bilirru-bina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatfilos ensangre perifrica), en esta anemia se objetivan esferocitos. Losesferocitos no son patognomnicos de esta enfermedad, ya quetambin pueden objetivarse en las anemias inmunohemolticas.S es caracterstico de esta enfermedad que los esferocitos presen-

ten un aumento de la CHCM, ya que la prdida de membrana delhemate ocasiona una disminucin de la superficie del mismo, ydado que no existe trastorno en la formacin de hemoglobina,la concentracin de hemoglobina de cada hemate se encuentraincrementada (esta es una anemia donde caractersticamente, apesar de que puede haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM seencuentra incrementada).

El VCM del hemate es normal o disminuido (microesferocitos).Una prueba caracterstica de esta enfermedad es la denominadaprueba de hemlisis osmtica, que consiste en colocar los hematesdel enfermo en un medio hipoosmolar, y observar cmo se producela hemlisis por la alteracin de la permeabilidad citada de la mem-brana del hemate. Esta hemlisis osmtica se previene adminis-trando glucosa al medio, a diferencia de las hemlisis mediadas porenzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.

Figura 9. Microesferocitosis.

TRATAMIENTO.En casos en los que exista hemlisis significativao anemiaimportantese debe realizar esplenectoma (MIR 94-95,207), que se aconseja re-trasar hasta los 5 6 aos de edad, y siempre realizando previamentevacunacin antineumoccica. La esplenectoma no cura la enfer-medad, pero s disminuye la hemlisis y puede hacer desaparecer laanemia. Adems, como en todas las anemias hemolticas, es precisoadministrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas.

OTROS TRASTORNOSCONGNITOSDELAMEMBRANADEL HEMATE.Eliptocitosis Hereditaria. Se trata de un trastorno autosmico

dominante, ms frecuente como rasgo que la esferocitosis hereditariaen algunas zonas del mundo, pero que habitualmente no producemanifestaciones clnicas. Consiste en un defecto de la espectrina,

que ocasiona una forma elptica anormal del hemate, pero no seacompaa de fragilidad osmtica.

Xerocitosis.Consiste en una forma de hemlisis en donde existeuna deshidratacin del hemate como consecuencia de la prdidade potasio y agua. La hemlisis suele ocurrir como consecuencia detraumatismos repetidos (como por ejemplo, la natacin).

Estomatocitosis o Hidrocitosis.Es un trastorno parecido a la esfe-rocitosis hereditaria, pero mucho ms raro, en el que existe tambinun trastorno en la espectrina y en la permeabilidad en la membrana,con lo que los hemates se destruyen tambin en el bazo.

2. ENZIMOPATAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DELHEMATE.

El hemate obtiene su energa mediante la gluclisis, no por el ciclode Krebs, ya que carece de mitocondrias. Adems, por este ciclo, segenera NADH, que evita la oxidacin del hierro ferroso de la hemo-globina (el hierro frrico de la hemoglobina o metahemoglobinaimpide el transporte adecuado de oxgeno). Adems, se produce 2-3DPG, que es una sustancia que disminuye la afinidad de la hemog-lobina por el oxgeno, con lo cual el hemate cede adecuadamente eloxgeno a los tejidos. Mediante el ciclo denominado de las hexosas-monofosfato, se consigue un mnimo de energa para el metabolis-mo del hemate, pero su utilidad fundamental es la generacin deNADPH, cuya finalidadesreducir elglutation, elcuala suvezevitalaoxidacin de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidacinde los grupos sulfhidrilo produce tambin metahemoglobina, queprecipita en el interior del hemate ocasionando los denominados

cuerpos de Heinz, lo cual ocasiona hemlisis intra y extravascularpor lesin de la membrana del hemate).

A. TRASTORNOSDELAVAHEXOSA-MONOFOSFATO.Deficienciade Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa

ms frecuente de anemia hemoltica enzimoptica, y se transmitemediante herencia ligada al cromosoma X(MIR 00-01F, 118).


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Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clnica es muy variable,desde casos asintomticos o con hemlisis compensada hasta pro-cesos hemolticos neonatales severos. En situaciones especiales, sepuede producir un incremento de la hemlisis (crisis hemoltica), quegeneralmente son secundarias a infecciones. Otros factores produc-tores de crisis hemolticas son las situaciones de acidosis, la fiebre, elfavismo (ingestin o inhalacin del polen de habas (MIR 94-95, 97),guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipaldicos, nitrofu-rantona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o vitamina K.

En el diagnstico, aparte de todas las alteraciones generales de

los procesos hemolticos, debe realizarse una dosificacinenzimti-ca en el hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosifica-cin no debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durantelas crisis hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates quepresentan mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrarcido flico. La esplenectoma no es curativa.

B. TRASTORNOSDELAVAGLUCOLTICA.Deficiencia de Piruvato-Quinasa. Constituye la causa ms fre-

cuente de trastornos enzimticos de la va glucoltica (90% de loscasos de hemlisis de dicho grupo). Su frecuencia es aproximada-mente la dcima parte de la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshi-drogenasa, y es un trastorno que se transmite de forma autosmicarecesiva. No tiene peculiaridades especficas.

C. TRASTORNOSDEL METABOLISMODELOS NUCLETIDOS.Conviene recordar dos trastornos. La deficiencia de pirimidin-5-nucleotidasa, ya que la ausencia de este enzima evita la destruccindel ARN degenerado, lo que ocasiona una precipitacin del mismoque da lugar a un punteado basfilo similar al del saturnismo. Otroproceso es el exceso de accin de un enzima denominado adeno-sindeaminasa, que ocasiona una disminucin de la formacin de

ATP del hemate.

3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA.La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas glo-bina y cuatro ncleos de hem. En el hemate adulto el 97% de lahemoglobina est constituida por la denominada hemoglobina A1

formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (alfa 2 beta 2),un 2% est formada por la hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2) y un 1%de hemoglobina F (alfa 2 gamma 2). Los genes de la cadena alfa seencuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11.

Tabla 4. Hemoglobina en las talasemias y.

Talasemia ALFA BETA 4 (H) A1 4 (ART) A2 y F (MIR 96-97F, 126)

Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina, uno de ellosmotivado por defecto de sntesis de cadenas de globina (talasemias)

y otro por formacin de cadenas de globina anormales (hemoglo-binopatas propiamente dichas).

A. DEFECTOSDELASNTESISDE GLOBINA. TALASEMIAS.La disminucin de sntesis de cadenas beta (beta talasemias) es msfrecuente en el rea mediterrnea (y por tanto en nuestro medio),Oriente prximo y frica, mientras que la disminucin de sntesisde cadenas alfa (alfa talasemias) es ms frecuente en Asia.

En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por elexceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que alno poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosa-mente, precipita en el interior del hemate, ocasionando lesin delmismo y una hemlisis, adems de eritropoyesis ineficaz.

La herencia es autosmica recesiva (MIR 96-97, 36; MIR 94-95,211).

Betatalasemias.Segn la gravedad clnica y la forma gentica,se reconocen dos tipos de betatalasemias.a) Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homocigota.La gran disminucin de sntesis de cadena beta ocasiona un descen-so importante de sntesis de hemoglobina A1, con un consiguienteaumento de la formacin de hemoglobina A2 y hemoglobina F. La

grave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, que a suvez da lugar a una enorme hiperplasia de mdula sea, originandomalformaciones seas en el nio, tales como pseudoquistes enmanos y pies y deformidad de crneo, como crneo en cepillo,alteracin de la neumatizacin de los senos y mala colocacindentaria.

Figura 10. Talasemia: crneo en cepillo.

A su vez, la disminucin de cadena beta ocasiona un aumento dehemoglobina fetal, que presenta una mayor afinidad por el oxgeno,con lo cual existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia los tejidos,

y por tanto hipoxia tisular crnica, que incrementa la formacinde eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor hiperplasiamedular y un aumento de absorcin de hierro, con la consiguientehemosiderosis secundaria.

Adems de la anemia hemoltica, los enfermos presentanorganomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoesple-nomegalia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundariase producen anomalas en el funcionamiento del hgado, glndulasendocrinas y sobre todo, del corazn, causante fundamental del malpronstico de la enfermedad y la mortalidad de los nios.

El diagnstico debe sospecharse en un enfermo con hemlisiscongnita severa, microcitosis e hipocroma. Se confirmamedianteelectroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglo-bina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F.

Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clnicas delas betatalasemias no aparecen en el recin nacido sino hasta los6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe sersuplida por la hemoglobina A1del adulto, pero el dficitde cadenasbeta impide su sustitucin.

El tratamiento de eleccin, siempre que sea posible, debe serel trasplante de mdula sea, ya que se trata de una enfermedadgentica.

En casos en los que no se pueda realizar un trasplante de mdula,la esplenectoma mejora la sintomatologa de la enfermedad.

Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusionessanguneas. Las transfusiones evitan las malformaciones seas aldisminuir el estmulo de la hiperplasia medular por la eritropoye-tina. Deben administrarse con un quelante del hierro tal como ladesferroxamina, para evitar la sobrecarga de hierro.

No existen frmacos que incrementen la formacin de cadenabeta, pero se ha observado que los hemates en los que existe mayorcantidad de hemoglobina fetal, presentan una vida media ms pro-longada y la anemia mejora. Frmacos que incrementan la sntesis

de cadenas gamma (y por tanto hemoglobina fetal) son el butirato,la 5-azacitidina y la hidroxiurea.

b) Talasemia Minor o Rasgo Talasmico (Heterocigotos Simples).Estas personas no presentan prcticamente anemia ni sintoma-tologa, y corresponden a la variante clnica ms frecuente. Debesospecharse un rasgo talasmico en un enfermo que presenta


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microcitosis importante con un nmero normal o ligeramenteincrementado de hemates (los ndices corpusculares, sobre todoel VCM, son el mejor mtodo de screening en estas personas) (MIR97-98F, 219; MIR 96-97, 32). Un rasgo diferencial con la ferropeniaes que, en estos casos, la CHCM es normal, a diferencia de la ferro-penia, en donde est disminuida. Tambin se detecta un aumentoligero de hemoglobina A2 (MIR 01-02, 144; MIR 95-96F, 243).

Alfa Talasemias. Son formas clnicas mucho ms raras ennuestro medio.

Su gravedad clnica tambin es variable, al igual que las beta-talasemias, variando desde formas congnitas graves hasta rasgosasintomticos.

La disminucin de sntesis de cadena alfa produce una for-macin de tetrmeros de cadena gamma (hemoglobina Bart) ytetrmeros de cadena beta (hemoglobina H).

B. DEFECTOS ESTRUCTURALESDELAHEMOGLOBINA.HEMOGLOBINOPATAS.

Son trastornos genticos en los que por mutacin se ocasiona unaformacin de cadenas anormales de globina, que tiene una funcindefectuosa de transporte de oxgeno y habitualmente precipitan enel interior del hemate, ocasionando su destruccin.

Hemoglobinopata S, Anemia de Clulas Falciformes o Drepa-nocitosis. Consiste en una sustitucin en la cadena beta de cidoglutmico en la posicin 6 por una molcula de valina.

Lagravedad clnicaes variable, desde formas asintomticas (rasgofalciforme) hasta formas homocigotas severas. Cuando la hemoglobinaS pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una polimeri-zacin de la hemoglobina y una precipitacin en el interior del hemate,adoptando l mismo una morfologa de hoz (clula falciforme). Estoshemates colapsan la microcirculacin sangunea ocasionando las de-nominadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de rganosmltiples, y en situaciones prolongadas, infartos. Adems, la alteracinde la deformabilidad del hemate ocasiona la destruccin del mismo,

y por tanto su hemlisis intravascular. Los infartos subclnicos suelenser ms frecuentes, fundamentalmente en la mdula renal, ya que porser un medio hipertnico, se produce extraccin de agua del hemate e

infartos en la papila. Estos microinfartos medulares renales se recono-cen mediante la aparicin de isostenuria. Otros rganos en los que confrecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmn, rin,piel, (lceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia delos infartos de repeticin va perdiendo su funcin, ocasionndose unhipoesplenismo, tambin denominado autoesplenectoma, que fa-vorece las infecciones por grmenes encapsulados. De hecho, la sepsisneumoccica es la causa ms frecuente de mortalidad en estos nios.Los infartos seos pueden sobreinfectarse, y es tpica la infeccin porSalmonella (MIR 97-98, 238).

Figura 11. Drepanocitosis: infarto seo.

El diagnstico se basa en una anemia hemoltica acompaada decrisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesisde hemoglobinas.

El tratamiento: durante las crisis vasooclusivas es fundamentalrealizar analgesia e hidratacin (los hemates, al perder agua, facilitanla falciformacin). Debe hacerse vacunacin contra grmenes en-capsulados, y a diferencia de otras formas de hemlisis congnitas, laesplenectoma no tiene valor (de hecho, hay hipofuncin esplnica).

Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglo-bina fetal en los hemates impide la polimerizacin de hemoglobinaS. En este sentido, frmacos tales como el butirato, la azacitidina,citarabina o hidroxiurea producen una disminucin de la hemlisis

y de las crisis vasooclusivas. El trasplante de precursores hemato-

poyticos se realiza en casos graves.

Otras Hemoglobinopatas. Hay multitud de procesos donde,por mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produceuna hemoglobina inestable que precipita en el interior del hemate,ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que causan he-mlisis que suele empeorar con frmacos oxidantes.

Hay un subgrupo de hemoglobinopatas, que consisten en he-moglobinas con un exceso de afinidad por el oxgeno, lo que oca-siona una disminucin de la cesin de oxgeno a los tejidos con laconsiguiente hipoxia tisular crnica, que da lugar a un incrementode eritropoyetina y esto a su vez una poliglobulia secundaria. Curio-samente, estas hemoglobinopatas no se caracterizan por anemiasino por poliglobulia.

7.3. Anemias hemolticas adquiridas.

1. HIPERESPLENISMO.Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la des-truccin de clulas hematolgicas en el bazo.

2. HEMLISIS QUMICA.Arsnico, cobre (tambin en la enfermedad de Wilson), anfotericinaB, venenos de araas, serpientes y toxina de clostridios producenlesin directa de membrana del hemate con la consiguiente he-mlisis.

3. ALTERACIONES METABLICAS.Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los lpidos

plasmticos.Por alteracin de las lipoprotenas plasmticas se produce unaumento de depsito de lpidos en la membrana del hemate, queocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemlisis.Una de estas variantes es lo que se denomina sndrome de Zieve,que aparece en enfermos con hepatopatas alcohlicas.

4. PARASITOSIS.Malaria, babesiosis, bartonelosis.

5. TRAUMA ERITROCITARIO.Existen varias formas clnicas.a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemlisis intravascu-

lar como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar(carreras, marcha).

b) Patologa cardiovascular: estenosis o insuficiencia artica, by-pass, prtesis valvulares.

c) Alteracin de la microcirculacin (anemia microangioptica):coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernosogigante (sndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injertorenal, hipertensin maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasiasdiseminadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombo-citopnica trombtica (MIR 04-05, 112).

Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se caracte-rizan por la presencia en la sangre de hemates fragmentados oesquistocitos (MIR 95-96F, 248).

6. ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS.

Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmu-noglobulinas y/o complemento.Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antgenos ex-

traos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfer-medad hemoltica del recin nacido, o bien ser autoanticuerpos quereaccionan con antgenos eritrocitarios propios, como consecuenciade la accin directa de agentes externos que modificanlos antgenos


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del hemate, por reacciones cruzadas con similitud antignica conagentes externos o bien por disfuncin inmunolgica.

La patogenia de la inmunohemlisis: si se produce activacin delcomplemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produceuna destruccin inmediata de la membrana del hemate, ya que lasltimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen accin ltica demembrana. Como la mayor parte de los hemates se encuentran enla circulacin sangunea, la hemlisis mediada por complementosuele ser predominantemente intravascular.

La hemlisis que no es mediada por complemento, sino slo

por inmunoglobulinas (habitualmente IgG), tiene su lugar funda-mentalmente en el bazo (MIR 97-98, 95), ya que los macrfagosesplnicos presentan receptores en su membrana para la fraccinconstante de la inmunoglobulina G. La captacin del hemate porel macrfago da lugar a su destruccin completa o bien parcial,produciendo una disminucin de la membrana del hemate por lafagocitosis, lo que ocasiona la aparicin de esferocitos en sangreperifrica (hay que recordar que los esferocitos no son patogno-mnicos de la esferocitosis hereditaria).

La prueba tpica de laboratorio para el diagnsticode la anemiainmunohemoltica es la prueba de Coombs (MIR 03-04, 68). Dichaprueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre lamembrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuer-pos en el plasma (Coombs indirecto).

TIPOSDE ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS.1) Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos calientes. Cons-tituyen del 70 al 75% del total de las inmunohemlisis, y son msfrecuentes en mujeres.

Habitualmente son secundarias a otros procesos o enferme-dades, tales como infecciones, procesos linfoproliferativos (fun-damentalmente leucemia linftica crnica B), colagenosis (sobretodo lupus eritematoso diseminado) o frmacos (las anemias porfrmacos se estudiarn posteriormente).

Los enfermos pueden presentar una clnica de hemlisis crnicao en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente con trombopeniaautoinmune asociada (sndrome de Evans).

El mecanismo de la hemlisis es por IgG habitualmente, por lo quela mayora de la hemlisis ocurre, conforme antes se ha explicado, en

el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antgenos del sistema Rh.El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociadoa esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, deberealizarse esplenectoma. Como tercer paso, utilizaramos frma-cos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida. Enel caso de que la hemlisis sea severa y sea preciso administrartransfusiones, hay que tener en cuenta que dichas transfusionessern menos rentables como consecuencia de la accin de losanticuerpos.

2) Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata deanticuerpos que se fijan al hemate a bajastemperaturas y ocasionanhemlisis clnica a temperaturas inferiores a las fisiolgicas.

Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmuno-hemolticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes.

Enfermedad de las aglutininas fras.Casi siempre est mediada por IgM, con lo cual habitualmente seactiva complemento, y por tanto, la hemlisis es predominante-mente intravascular.

Existe una proporcin importante de casos que no estn asocia-dos a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idioptica,frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasionalmentecon IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos asociadospodemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, cito-megalovirus,Mycoplasma, sfilis, endocarditis), sndromes linfo-proliferativos o sarcoma de Kaposi.

La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habi-tualmente a antgenos de la membrana del hemate, denominados

I-i. Adems de la hemlisis intravascular, existe una proporcin dehemlisis extravascular que ocurre preferentemente en el hgado, yaque los macrfagos hepticos presentan en su membrana receptorespara la fraccin constante de la inmunoglobulina M.

Adems de la clnica hemoltica, los enfermos con enfermedadde crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno.

Figura 12. Mecanismos de anemia hemoltica.

Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el fro, ya que esentonces cuando se produce la hemlisis. A diferencia de la enfer-medad por anticuerpos calientes, no son tiles los esteroides ni laesplenectoma. En ocasiones, es til el tratamiento con clorambucil uotros quimioterpicos, fundamentalmente en la forma idioptica.

Si es imprescindible la realizacin de transfusiones, estas debenrealizarse con hemates lavados (con menor cantidad de antgenos)

y transfundirse a temperatura fisiolgica (para evitar la unin delanticuerpo a la membrana del hemate).

Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de Donath-Landsteiner).Es una enfermedad muy infrecuente, que se vea asociada a la sfilisterciaria (MIR97-98, 92) y a algunos virus.

Se caracteriza por ser un anticuerpo fro, pero de tipo IgG, queactiva complemento (hemlisis intravascular, y por tanto, hemo-globinuria), con especificidad contra antgeno P del hemate.

Respecto al tratamiento, debe evitarse el fro, y en algunos casosexiste respuesta a esteroides o ciclofosfamida.

Tabla 5. Anemias inmunohemolticas adquiridas.

Ac calientes Ac frosIgG anti-Rh 1) CRIOAGLUTININASExtravascular IgM + C anti I/i

Intravascular

2) CRIOHEMOGLOBINURIA

PAROXISTICAIgG + C anti-PIntravascular

3) Anemias Inmunohemolticas por frmacos.Constituyen entreel 10 y el 20% de los casos de anemias hemolticas inmunes. Existentres mecanismos de hemlisis:


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a) Unin de la droga a la membrana del hemate o hemlisis tipohapteno. El prototipo es la penicilina, que se fija a la membra-na del hemate, dando lugar a anticuerpos antipenicilina quereaccionan contra la membrana del hemate. Son de tipo IgG

y no activan complemento. La hemlisis, por tanto, tiene lugarpreferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es positivapara IgG, pero no para complemento. Habitualmente, comonico tratamiento se requiere la suspensin de la penicilina;ocasionalmente deben asociarse esteroides.

b) Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmunocom-

plejos. Es el mecanismo habitual de la mayora de los medica-mentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina...).Los anticuerpos reaccionan con la droga unida a protenasplasmticas constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG oIgM). Se produce activacin del complemento, el cual se fija ala membrana del hemate, ocasionando su hemlisis. Por tantose trata de una hemlisis intravascular, que se caracteriza porquela prueba de Coombs es positiva slo a complemento, ya quesobre la membrana del hemate no existe inmunoglobulina (lainmunoglobulina est circulando en el plasma unida al medi-camento). Respecto al tratamiento, suele precisarse nicamentela suspensin del frmaco.

c) Formacin de autoanticuerpos. El prototipo es la alfametildopa.Se trata en esta ocasin de verdaderos autoanticuerpos, es decir,inmunoglobulinas que reaccionan contra antgenos de la mem-brana del hemate, y no contra el frmaco directamente. Suelenser de tipo IgG y no activan complemento, por lo que la hemlisisocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspensin de laalfametildopa desaparece la hemlisis en un tiempo de una atres semanas.

7.4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna oEnfermedad de Marchiafava-Micheli.

Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata de unproceso mucho ms complejo, ya que es un trastorno de la clulamadre pluripotencial de la mdula sea (procesos denominadospanmielopatas clonales).

Las clulas derivadas de esta clula madre anormal tienen como

caracterstica un exceso de sensibilidad al complemento (MIR 00-01,113). Dado que se afectan las tres series hematolgicas, es frecuentela presencia de pancitopenia. Las clulas hematolgicas son sensiblesal complemento porque carecen de la presencia de sustancias queinhiben la accin del complemento sobre la membrana del hemate(CD 55 y CD 59) (MIR 03-04 63). Al faltar dicha sustancia, pequeasactivaciones del complemento, aun fisiolgicas, pueden ocasionardestruccin de la membrana, no slo de los hemates, sino tambinde los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemlisismediada por el complemento, si esta hemlisis es severa se acompaade hemoglobinuria. El nombre de nocturna procede de que la crisissuele tener preferencia nocturna, ya que por la noche existe una ten-dencia a la acidosis que facilita la activacin del complemento.

La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la c-lula madre de la mdula sea, tales como la aplasia y la leucemiaaguda.

CLNICADELAHPN.Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica de esta enfer-medad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecenen las extremidades, cerebro, venas suprahepticas (sndrome deBudd-Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada porla destruccin plaquetaria, que libera factores procoagulantes.

DIAGNSTICO.Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las clu-las hematolgicas al complemento, lo cual se pone de manifiestomediante la denominada prueba de la hemlisis cida o prueba deHam(MIR 98-99, 119), que es una prueba que produce activacin del

complemento. Otra prueba til es el denominado test de la sacarosa,que es ms sensible, aunque menos especfico (tambin es positivoen otros trastornos como los sndromes mieloproliferativos). La cito-metra de flujo demuestra la ausencia de protenas CD 55 y CD 59.

Debe sospecharse HPN en enfermos con hemlisis de causapoco clara, procesos que cursan con pancitopenia, o trombosis derepeticin.

Como otras caractersticas, hay que recordar que los neutrfilostienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situacin que tambin sever en la leucemia mieloide crnica), y los hemates una deficienciade acetil colinesterasa.

TRATAMIENTO.Dado que se trata de una enfermedad clonal de la clula precurso-ra hematopoytica, la nica curacin posible, como en el resto depanmielopatas clonales, la ofrece el trasplante de mdula sea.

TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS.Seran la hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasionalmentehay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de lastrombosis se realiza fundamentalmente con anticoagulantes orales(la heparina, por ser una sustancia muy cida, puede facilitar laactivacin del complemento).

En ocasiones, la hemoglobinuria crnica ocasiona deficiencia dehierro, que debe tratarse con hierro oral. Hay que saber que dichotratamiento puede facilitar una crisis hemoltica, ya que al aumentarla formacin de clulas sanguneas aumenta tambin la hemlisis.

TEMA 8. SNDROMES MIELODISPLSICOS.

8.1. Definicin.

Los sndromes mielodisplsicos son panmielopatas, por proba-ble mutacin de la clula germinal pluripotencial mieloide, queocasiona una expansin clonal con eritropoyesis ineficaz (MIR 97-98F, 225), dando lugar a citopenias en sangre perifrica, con granfrecuencia pancitopenia.

Una caracterstica fundamental de los sndromes mielodisplsi-cos, conforme indica su nombre, es la anomala morfolgica de losprecursores de la mdula sea (displasia medular). Otras denomi-naciones antiguas de estos sndromes son el de anemias refracta-rias (por su escasa respuesta a los tratamientos), y el de sndromespreleucmicos (por la elevada frecuencia de transformacin hacialeucemia aguda; de hecho, existe una incidencia de 1.000 a 10.000veces superior de leucemias agudas a la poblacin normal).

Se trata de procesos que son ms frecuentes en edades avan-zadas.

8.2. Etiologa.

En el 90% de los casos no existen factores etiolgicos conocidos,siendo por tanto idiopticos la mayora de los casos (sndromesmielodisplsicos primarios).

En un 10% de los casos existen factores asociados a la mielo-displasia, por ejemplo citostticos, radiaciones o txicos como elbenzol (sndromes mielodisplsicos secundarios cuyo pronsticoes peor).

En la anemia refractaria sideroblstica se producen trastornos enla biosntesis del hem y las porfirinas,lo queocasiona unincrementoen la captacin celular de hierro y da lugar a precursores eritroidesanormales en mdula sea, como son los sideroblastos en anillo,que se pueden observar con la tincin de Perls (MIR 00-01F, 115).

8.3. Clnica (MIR 01-02, 113).

Generalmente son enfermedades que comienzan con un cursoclnico indolente y progresivo. Tpicamente aparece en personas deedad avanzada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemiaprogresiva que se caracteriza por ser refractaria a la mayora de lostratamientos (MIR 99-00, 21).

En fases avanzadas, adems de la anemia existen infeccionesderivadas de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por latrombopenia.

Puede haber tambin sintomatologa relacionada con acmulo

excesivo de hierro (hemosiderosis), en aquellos trastornos en los queexiste alteracin en la sntesis del hem (queda un exceso relativo dehierro en el organismo, al no poder unirse al hem).

Hasta en un tercio de los casos, la clnica final es de leucemiaaguda (metamorfosis blstica lenta), que habitualmente es del tipoleucemia aguda mieloblstica y, muy excepcionalmente, leucemiaaguda linfoblstica.


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8.4. Diagnstico.

Debe sospecharse sndrome mielodisplsico en aquellos casos deanemias que no responden al tratamiento.

Tambin debe considerarse el diagnstico del sndrome mielo-displsico del tipo anemia sideroblstica en aquellos casos en losque la anemia se acompaa de un exceso de hierro en sangre y unaumento de la saturacin de transferrina.

En la sangre perifrica, como datos caractersticos, nos encon-tramos (MIR 98-99, 118):

Respecto a la serie roja, anemia normoctica o macroctica, conreticulocitos disminuidos, o al menos, no elevados (MIR 99-00,28), junto con alteraciones funcionales de dichos eritrocitos(trastornos enzimticos del tipo de deficienciade acetil colines-terasa, que tambin se vean en la hemoglobinuria paroxsticanocturna).

Respecto a la serie blanca, nos encontramos con leucopenia,alteraciones en la morfologa de los leucocitos (leucocitoshipogranulares o anomala de pseudopelger, dficits enzimti-cos como deficiencia de fosfatasa alcalina leucocitaria y otras).Ocasionalmente nos encontramos leucocitosis, como ocurre enla leucemia mielomonoctica crnica.

En la serie plaquetaria habitualmente hay trombopenia (MIR03-04; 72) con anomalas morfolgicas y funcionales de lasmismas (micromegacariocitos) (MIR 98-99F,131). Existe unavariante de sndrome mielodisplsico, asociado a un trastor-no citogentico que es la delecin parcial del brazo largo delcromosoma 5 (sndrome 5 q-), en donde existe habitualmentetrombocitosis y tiene buen pronstico.

MDULASEA.Nos podemos encontrar una mdula normocelular, hipercelular ohipocelular (relacin con las aplasias).

Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogen-ticas en la mdula sea, lo que confiere un mal pronstico a laenfermedad.

8.5. Clasificacin de los sndromes mielodisplsicos.

Existe una gran variedad de entidades, recogidas en una clasificacindenominada FAB y otra que es la de la OMS.1) Anemia refractaria simple. Se trata de una alteracin en la bio-

sntesis del hem, que afecta casi exclusivamente a la serie roja.2) Anemia refractaria con sideroblastos en anillo.Esta enfermedad

se considera cuando existe ms de un 15% de precursores dela serie roja con hierro de depsito en forma anular alrededordel ncleo (sideroblasto en anillo). Se trata del sndrome mielo-displsico ms benigno, y que afecta escasamente a otras serieshematolgicas.

3) Anemia refractaria con exceso de blastos. Existe en la mdulasea un porcentaje de blastos entre el 5 y el 20% de la celularidad(lo normal es que sea inferior al 5%).

4) Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin.Elporcentaje de blastos medulares oscila entre el 20 y el 30% (porencima del 30% se define la leucemia aguda en los criterios dela FAB).

5) Leucemia mielomonoctica crnica.As denominada por existiruna proliferacin de la serie mieloide y monocitoide.

En la clasificacin de la OMS desaparece AREBt (por criteriodiagnstico de la OMS para leucemia aguda > 20% de blastos enmdula sea) y la LMMC, que se considera una mieloplata clonal

mixta (SMD/SMPC) y aparecen nuevas entidades como la citoteniarefractaria con displasia multilineal (CRDM) y el sndrome 5q-.

8.6. Pronstico.

Las variedades de la anemia refractaria simple y la anemia refracta-ria con sideroblastos en anillo tienen un pronstico de vida mediaentre 30 y 60 meses. La anemia refractaria con exceso de blastos de12 a 15 meses, la leucemia mielomonoctica crnica inferior a unao y la anemia refractaria con exceso de blastos en transforma-cin presenta el peor pronstico, con una vida media de

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