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Alzheimer

El Envejecimiento Normal El envejecimiento no es una enfermedad. Los cambios que se producen son pérdidas de funciones naturales, disminuye la masa muscular, la piel se arruga, hay desmineralización ósea, la menopausia, etc. Los procesos involutivos normales del cerebro se inician alrededor de los 60 años pero no se manifiestan de forma clara hasta los 70-75 años. En la mayoría de los casos los cambios son muy discretos y se compensan con la riqueza de las experiencias acumuladas. Los trastornos cognitivos más frecuentes asociados a la edad son: • Disminución de la rapidez del aprendizaje • Dificultad en la resolución de problemas • Acortamiento de la capacidad para retener información nueva • Disminución de la capacidad visoespacial y de fluidez verbal • Cambios en el carácter, en el ritmo del sueño y remisión a menudo de los reflejos posturales.

¿Existe alguna forma de retardar el envejecimiento cerebral?

Se acepta que la principal estrategia para enfrentar el envejecimiento cerebral es el tratamiento correcto de aquellas condiciones que se consideran como factores de riesgo. Las posibilidades terapéuticas en las enfermedades neurodegenerativas dependen estrechamente del diagnóstico precoz, es decir, de poder intervenir antes que se establezca la pérdida del capital neuronal y que se agoten las reservas funcionales. En este sentido, las posibilidades diagnósticas han aumentado gracias al avance de otras disciplinas como la física, la electrónica, la informática, la química, la bioquímica y la genética. Estas tendencias se profundizarán en el futuro en forma exponencial. Finalmente, cabe mencionar el adelanto en las posibilidades fármacoterapéuticas dirigidas a prevenir la muerte neuronal.

La demencia: Una enfermedad ligada al envejecimiento Durante las últimas décadas se observó un cambio en el mundo desarrollado hacia niveles de vida más exigentes y elevados, con mayores cuidados de la salud, y tasas de natalidad más bajas. Más individuos llegan a mayor edad y más individuos tienen enfermedades degenerativas asociadas al envejecimiento como la demencia. El principal factor de riesgo para padecer una demencia luego de los 60 años es la edad, pero “es imposible prevenirse de seguir cumpliendo años” La epidemiología ha descubierto una nueva realidad: los individuos corren un riesgo significativo de

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padecer demencia cuanto “más años cumplen” y dicho riesgo implica convertirse en una persona sin capacidad de aprender cosas nuevas, sin memoria, con alteraciones psiquiátricas y con incapacidad para desempeñarse en las funciones más elementales de la vida cotidiana. Del párrafo anterior se desprende el gran impacto sanitario y económico de esta patología que aumenta marcadamente con la edad. En USA hay más de 4 millones de pacientes con Enfermedad de Alzheimer (la más común de las demencias) y

todo hace suponer que aumentará. En el año 2050 se estima una población de 15 millones de pacientes con EA. La prevalencia es de 0.6 a 1% en los pacientes entre 60 y 65 años, pero del 30 al 50% en los mayores de 80 años. Si se pudiera atrasar 5 años el comienzo de la enfermedad se bajaría la prevalencia un 50% a lo largo de una generación, y si se pudiera atrasar 10 años se reduciría un 75%. Las tendencias actuales se dirigen hacia el diagnóstico y el tratamiento precoz, cuando los síntomas son mínimos y están limitados a la pérdida de memoria.

La importancia del diagnóstico precoz

Es aceptado que la sintomatología que caracteriza a las diferentes enfermedades neurodegenerativas aparece tardíamente, tiempo después de comenzado el proceso neuropatológico subyacente y luego de haberse agotado las reservas funcionales. Por ejemplo, los síntomas de la Enfermedad de Parkinson son precedidos por un período pre-clínico de 4-5 años, durante los cuales la pérdida del tipo de neuronas que mueren en esta enfermedad progresa a razón de 10% por año. Por otra parte, la mayor parte de las lesiones neuropatológicas constituidas no son reversibles, por el contrario, tienen tendencia a progresar en el tiempo. Por tanto, el manejo ideal de una condición neurodegenerativa es aquel que comienza en un diagnóstico precoz y que está basado en estrategias neuroprotectoras, es decir, aquellas dirigidas a prevenir o detener precozmente los diferentes mecanismos neurotóxicos que conducen al déficit neurológico. El concepto de neuroprotección representa un enorme avance en las posibilidades terapéuticas. Sin embargo, en el momento actual sólo se dispone de algunos fármacos o procedimientos con efecto neuroprotector reconocidos y validados. En los primeros estadios es donde se puede operar farmacológicamente. Memantina es la primera y única molécula aprobada por la FDA para ser utilizada en los estadios severos de la enfermedad. Actualmente se está considerando como parte de la enfermedad una amplia variedad de síntomas asociados que incluye: depresión, irritabilidad, labilidad afectiva, ansiedad, trastornos de sueño, síntomas psicóticos, agitación, estallidos verbales, hiperactividad, deambulación, etc.

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Esto cambia los paradigmas del tratamiento, ya que la combinación de fármacos y el abordaje por síntomas es la regla. En determinadas circunstancias clínicas estos pacientes son grandes consumidores de fármacos y de servicios de salud. El objetivo es mitigar los síntomas y el sufrimiento y disminuir la carga de los familiares / cuidadores.

La Enfermedad de Alzheimer (EA) La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad degenerativa y progresiva del Sistema Nervioso Central (SNC), cuya etiología permanece desconocida. Del punto de vista patogénico se caracteriza por una pérdida gradual de neuronas en importantes áreas de la corteza cerebral, conduciendo al desarrollo de una demencia irreversible. Está bien establecido y ampliamente aceptado que los cambios histológicos más tempranos de la EA aparecen como ovillos neurofibrilares en las neuronas de la corteza entorrinal, ubicada en el lóbulo temporal. Los ovillos se desarrollarían primero en la región hipocampal (también parte del lóbulo temporal) y solo posteriormente en el neocortex (lóbulos frontal, parietal, y occipital). Es la causa probable de aproximadamente dos tercios de todos los casos de demencia y afecta en la actualidad a más de 20 millones de personas en todo el mundo. Su incidencia aumenta a medida que avanza la edad, pasando del 3% en la población de 65 a 74 años, al 19% en las personas de 75-84 años y al 47% en las de 85 años en adelante. En países desarrollados constituye la tercera enfermedad en costos sociales y económicos, superada solamente por la cardiopatía isquémica y el cáncer.

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Los síntomas clínicos de la EA pueden agruparse en tres categorías amplias:

Disminución de la capacidad para realizar actividades de la vida diaria (AVD) Alteraciones de la conducta Déficit cognitivos

La neurodegeneración progresiva se caracteriza por la aparición y el empeoramiento gradual de los síntomas en estas categorías, provocando una pérdida progresiva de la función y un incremento de la discapacidad a lo largo de los 7 a 10 años que transcurren desde el diagnóstico hasta la muerte del paciente.

Neurobiología de la Enfermedad de Alzheimer Los datos obtenidos de la investigación anatomopatológica y de los estudios de neuroimagen han permitido identificar la deficiencia colinérgica y la disfunción del sistema glutamatérgico como la bases neurobiológicas más estudiadas de la EA y de otras demencias.

Avances en la Biología Molecular

A fines de la década del 70 comienza a tomar fuerza la teoría colinérgica en la fisiopatología de la enfermedad. Se sabe que hay:

Degeneración de neuronas colinérgicas (núcleo de Meynert) principal productor de Ach (acetilcolina)

Disminución de la actividad (60%) de la ChAT (colin-acetil-transferasa) enzima que participa en la síntesis del neurotransmisor.

Disminución significativa de la Transmisión Colinérgica Aumento de la actividad de la Butirilcolinesterasa.

Genética Se avanzó mucho en el conocimiento de las causas genéticas, se sabe que hay una sobreexpresión de alelos del gen Apo-E (modifica el riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer) La Apolipoproteína E es un transportador de lípidos que produce la glía y regula la captación y liberación de colesterol. Hay mutaciones en la PPA (Proteína Precursora de Amiloide) Se exacerba la expresión de las Preselininas I y II que aumentan la actividad de las secretasas responsables del clivaje del “famoso” Beta-amiloide. El Beta-amiloide (péptido de 42 AA) es un target de las investigaciones farmacológicas. Se deposita dentro de las neuronas s/t colinérgicas formando los ovillos neurofibrilares (neurofibrillary tangles) Ver imágen adjunta. También se forman placas seniles (PS) que no son exclusivas de

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la EA. Hay depósito de sustancia amiloide en la microcirculación (podría ser la primera alteración)

Beta amiloide: Estructura Tridimensional

Pero aquí no terminan las averías!!

El glutamato (principal aminoácido excitatorio del SNC) es el único sistema que no tiene autoreceptores en la membrana presináptica que frene su síntesis. Cuando este sistema se desborda (demencias) no hay como detenerlo y se desencadenan todas las vías apoptóticas (muerte celular programada) con entrada masiva de Ca++ a la célula y su posterior muerte.

Hipótesis Colinérgica de la EA El proceso neurodegenerativo de la EA afecta predominantemente a las neuronas colinérgicas del cerebro, perdiéndose progresivamente entre el 30 y el 95% de las neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert y en el núcleo septal medial, lo que se traduce en una pérdida de las proyecciones colinérgicas dirigidas hacia la corteza y el sistema límbico, concretamente el hipocampo. La pérdida de inervación colinérgica está relacionada con diferentes cambios neuropatológicos y neuroquímicos en el cerebro:

Atrofia difusa y aumento de tamaño ventricular Depósito de beta-amiloide a nivel neuronal

Desarrollo de ovillos neurofibrilares Alteración de otros sistemas de neurotransmisores (monoaminas y los

aminoácidos excitadores) A medida que resultan afectadas diferentes áreas cerebrales van apareciendo diferentes síntomas. La corteza y el hipocampo están asociados con los procesos cognitivos, la memoria, el lenguaje y las habilidades visuoespaciales, y el compromiso de estas regiones está relacionado con la intensidad del déficit cognitivos.

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De igual forma, la degeneración de la corteza frontal y temporal, y de los sistemas límbico y paralímbico, así como la interrupción de las vías límbicocorticales explicarían la aparición de los trastornos conductuales y Emocionales. La presencia de ovillos neurofibrilares en la neocorteza, la corteza orbitofrontal y la porción cingulada anterior de los pacientes con EA está asociada con síntomas de psicosis, agitación y conducta motora aberrante, respectivamente; así como la presencia de lesiones en el locus coeruleus podría asociarse con la aparición de los síntomas depresivos. El deterioro de la transmisión colinérgica puede producir un desequilibrio de otros neurotransmisores, concretamente de dopamina, serotonina y noradrenalina, el cual contribuiría con el desarrollo de psicosis y agresividad, o de síntomas de depresión y ansiedad. Este déficit colinérgico en las regiones cerebrales descritas se caracteriza por una reducción de los niveles de acetilcolina transferasa, la enzima que interviene en la biosíntesis de la acetilcolina, y por la pérdida de receptores nicotínicos y muscarínicos, en particular en los estadios avanzados de la E A. En el cerebro sano, la acetilcolina liberada en la sinapsis es inactivada rápidamente por acción de la acetilcolinesterasa (AChE). Esta enzima se encuentra ligada a la membrana en los terminales nerviosos colinérgicas o bien en el espacio sináptico, y constituye el 80% de la colinesterasa total del cerebro. Este se ha convertido en el target farmacológico más utilizado y el que ha demostrado resultados clínicamente significativos de mejoría (rivastigmina, donepezilo, galantamina).

Hipótesis Glutamatérgica de la EA En los últimos años ha tomado vital importancia el sistema glutamatérgico en la fisiopatología de la EA. Cada vez hay más evidencia de que la demencia puede provenir de la excitotoxicidad causada por aumentos sostenidos de los niveles de glutamato y/o sensibilidad aumentada al glutamato, que lleva a un mayor influjo de calcio a las neuronas, deterioro de la homeostasis neuronal y, finalmente neurodegeneración. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en las neuronas corticales y del hipocampo muy vinculado con los procesos de aprendizaje y memoria. Uno de los principales receptores del sistema glutamatérgico es el receptor NMDA (NMetil- D-Aspartato) el cual se sabe que está involucrado en la potenciación a largo plazo (LTP) por sus siglas en inglés. Se considera que el LTP es el mecanismo neuronal molecular responsable del aprendizaje y la memoria. No obstante, la estimulación excesiva de los receptores NMDA por parte del glutamato en condiciones

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patológicas puede causar alteración funcional de las vías de señalización y daño neuronal. Agentes como la memantina, que bloquea la estimulación patológica pero no la fisiológica de los receptores NMDA, combina mejoría sintomática con actividad neuroprotectora en la EA.

Memantina- Nueva perspectiva en el tratamiento de la Demencia

Las memantina es la primera y única droga en una nueva clase- antagonista de los receptores NMDA- para el tratamiento de pacientes con EA moderadamente severa a severa. Es la única droga aprobada para una indicación donde anteriormente no había ningún tratamiento disponible. La memantina es efectiva y bien tolerada en el tratamiento de los síntomas clave en pacientes con EA moderada a severa. Debido a su mecanismo de acción único, la memantina restaura la transmisión neuronal glutamatérgica a nivel fisiológico y previene los efectos de los niveles tónicos patológicamente elevados de glutamato sináptico que pueden causar disfunción neuronal. Para ayudar a los pacientes a mantener su capacidad para realizar las actividades diarias, el tratamiento con memantina contribuye además con los cuidadores ayudándolos a reducir la carga y el estrés asociado con el cuidado de pacientes con EA. Preservando la independencia de los pacientes y los cuidadores mantienen calidad de vida el mayor tiempo posible, y los pacientes podrán permanecer en el hogar por más tiempo antes de ser institucionalizados en centros costosos (residencia de ancianos u hospital).

Clínica y Criterios diagnósticos de la Enfermedad de Alzheimer

La EA es la principal causa de demencia. Entendemos por demencia a una afección cerebral adquirida, que produce una alteración de las funciones intelectuales y/o de la conducta del sujeto (respecto del estado anterior conocido o estimado), de suficiente importancia como para interferir ampliamente con las actividades del diario vivir, e independiente de alteraciones del estado de conciencia. Hablamos de una afección adquirida, a diferencia de alteraciones que han estado presentes desde el nacimiento. Con respecto al compromiso de las funciones intelectuales, se requiere que más de un área esté afectada: al deterioro de la memoria se suman otras alteraciones tales como disturbios en el lenguaje anormalidades visuoespaciales y pérdida de capacidades cognitivas como la habilidad para el cálculo, la resolución de problemas y la abstracción, entre otras. En adición a este déficit de las funciones intelectuales hay alteraciones de la conducta y del ánimo, que hacen emerger síntomas muy disruptivos para el diario vivir del paciente y Los que lo rodean.

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El punto trascendente de la definición de la demencia tipo Alzheimer pone énfasis en la interferencia en la vida diaria. No puede ser llamada como tal si no hay afectación del nivel funcional del paciente. DEMENCIA = alteración cognitiva + conductual + funcional El último componente de la definición establece que el paciente debe tener claridad de conciencia: ninguna condición médica (Ej. infección urinaria, deshidratación, hipoglucemia, tumor cerebral) o tóxica (Ej. medicamentos, alcohol, drogas) debe estar presente ya que por si solas entorpecen las funciones intelectuales y dificultan el diagnóstico. Muchas veces ambas condiciones coexisten (demencia y alteraciones de conciencia) volviendo más complejo el estado del paciente y las posibilidades terapéuticas (paciente demente y confuso). Las alteraciones confusionales producidas por diversas enfermedades e intoxicaciones, se denominan DELIRIUM, suelen ser agudas, transitorias y reversibles. Las Demencias presentan 5 características básicas:

1 - Son progresivas 2 - Producen disminución cognitiva 3 - Producen disturbios psiquiátricos 4 - Producen deterioro en las actividades de la vida diaria 5 - Requieren un cuidador

Demencia (DSM IV)

1. Deterioro de la memoria 2. Con al menos una de los siguientes alteraciones cognitivas:

a. afasia, agnosia, apraxia, y b. alteraciones en el funcionamiento ejecutivo

3. El déficit cognitivo debe ser lo suficientemente severo como para causar deterioro en el funcionamiento social u ocupacional

4. Debe representar una declinación en relación al nivel previo. (DSM IV: Manual Diagnóstico y Estadístico de las Enfermedades

Mentales. Asociación Norteamericana de Psiquiatría). Uno de los problemas presentes en la evaluación de la incidencia y prevalencia de la demencia es la dificultad para diagnosticar con exactitud esta patología y diferenciarla de la declinación cognitiva leve asociada al envejecimiento normal. En la población envejecida el diagnóstico precoz de la EA es esencial para asegurar que las personas obtengan un tratamiento temprano y se les brinde las mejores oportunidades posibles para mantener su capacidad mental y, por lo tanto su calidad de vida durante el mayor tiempo posible.

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Actualmente hay 3 sistemas de criterios diagnósticos de uso común:

1) DSM IV: Manual Diagnostico y Estadístico de las Enfermedades Mentales. Asociación Norteamericana de Psiquiatría.

2) ICD-10 Organización Mundial de la Salud (los criterios son ligeramente más estrictos)

3) NINCDS-ADRDA El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y de la Comunicación y Asociación de Stroke-EA y Trastornos relacionados. Ha desarrollado criterios diagnósticos específicamente para la EA. Este enfoque clasifica a la EA como

“posible” “probable” “definitiva”

Criterios NINCDS-ADRDA para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer

(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/Alzheimer´s Disease and Related Disorders Association). I Criterios para el diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer

PROBABLE Demencia, diagnosticada mediante examen clínico y documentada con el

miniexamen mental de Folstein, la escala de demencia de Blessed, u otras similares, y confirmada con tests neuropsicológicos.

Deficiencias en dos o más áreas cognitivas.

Empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas

No alteración del nivel de conciencia.

Comienzo entre los 40 y los 90 años, con mayor frecuencia después de los 65.

Ausencia de alteraciones sistémicas u otras enfermedades cerebrales que pudieran producir el deterioro progresivo observado de la memoria y de las otras funciones cognitivas.

II Apoyan el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer PROBABLE”:

Deterioro progresivo de alguna función cognitiva específica (afasia, apraxia, agnosia).

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Alteraciones conductuales y en la realización de las actividades diarias

habituales.

Antecedentes familiares de trastorno similar, especialmente si obtuvo confirmación anatomopatológica.

Pruebas complementarias:

o líquido cefalorraquídeo normal, en las determinaciones estándar o EEG normal, o con alteraciones inespecíficas como incremento de la

actividad de ondas lentas o atrofia cerebral en TAC, objetivándose progresión de la misma en

observación seriada III Aspectos clínicos compatibles con el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer PROBABLE”, tras excluir otras causas de demencia:

Mesetas en la progresión de la enfermedad.

Síntomas asociados de depresión, insomnio, incontinencia, ideas delirantes, ilusiones, alucinaciones, accesos emocionales, físicos o verbales, alteraciones de la conducta sexual, pérdida de peso.

Otras alteraciones neurológicas en algunos pacientes, especialmente en los

que se hallan en fase avanzada, como hipertonía, mioclonías o alteración de la marcha.

Convulsiones, en fase avanzada de la enfermedad.

TAC cerebral normal para la edad del paciente. IV Aspectos que convierten el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer

PROBABLE” en incierto o improbable:

Instauración brusca o muy rápida.

Manifestaciones neurológicas focales como hemiparesia, alteración de la sensibilidad o de los campos visuales, o incoordinación en fases tempranas de la evolución.

Convulsiones o alteraciones de la marcha al inicio o en fases muy iniciales de la enfermedad.

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V Diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer POSIBLE:

Demencia, con ausencia de otras alteraciones sistémicas, psiquiátricas y neurológicas que puedan causar esa demencia, pero con una instauración, manifestaciones o patrón evolutivo que difieren de lo expuesto para el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable”.

Presencia de una segunda alteración, cerebral o sistémica, que podría

producir demencia pero que no es considerada por el clínico como la causa de esta demencia.

En investigación, cuando se produce deterioro gradual e intenso de una única función cognitiva, en ausencia de otra causa identificable.

VI Criterios para el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer DEFINITIVA:

Criterios clínicos de “enfermedad de Alzheimer probable”.

Comprobación histopatológica, obtenida a través de biopsia o autopsia. (McKhann G et al. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984; 34: 939-944). Antes de poder confirmar un diagnóstico de demencia, en primer lugar se deben excluir varias otras condiciones que dan origen a síntomas similares a los de demencia. Entre ellos: depresión (pseudodemencia), delirio, disfunción metabólica, trastornos mentales causados por medicación. El diagnóstico usualmente se establece luego de realizar las siguientes investigaciones:

Entrevista con el paciente y pruebas psicométricas para determinar la función cognitiva, la capacidad para realizar actividades de la vida diaria (AVD), la conducta, y la función global, así como también el estadio de la enfermedad.

Entrevista con el cuidador/familiar para obtener una opinión objetiva de la condición del paciente y para evaluar además el impacto psicológico, físico y social de la enfermedad sobre el cuidador.

Examen físico para evaluar la movilidad, los reflejos, la audición, la vista y el

estado de salud general.

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Pruebas sanguíneas para excluir otras enfermedades y afecciones que

podrían causar síntomas similares a los de la demencia, como trastornos nutricionales y endocrinos, y enfermedad o infección renal y hepática.

TAC y resonancia magnética por imágenes (RMI) para identificar las causas posibles de la demencia y excluir otras condiciones.

Otros procedimientos que pueden ayudar a diagnosticarla demencia son: Punción lumbar para excluir inflamación y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,

y para identificar niveles anormalmente bajos de beta-amiloide soluble o niveles elevados de proteína tau, los cuales están asociados con la EA.

EEG (electro encefalograma)

Pueden utilizarse tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía con emisión de fotones simples (SPECT) para determinar alteración del flujo sanguíneo metabolismo de la glucosa y densidad de los receptores de los neurotransmisores en la EA. En general estos estudios se utilizan solo con fines de investigación.

10 Signos de Alarma que hacen sospechar una Demencia (Alzheimer´s Association)

1. Reciente pérdida de memoria que afecta el rendimiento laboral 2. Dificultad en las tareas que le son familiares 3. Problemas para encontrar las palabras correctas 4. Desorientación en tiempo y espacio 5. Pobreza o declinación del juicio 6. Problemas con el pensamiento abstracto 7. Pérdida de objetos en forma reiterada 8. Cambios en la conducta o en el humor 9. Cambios en la personalidad 10. Pérdida de iniciativa

Clasificación de las Demencias

Los tipos de demencia más comunes son:

Enfermedad de Alzheimer (EA) (60 a 70%)

Demencia Vascular (DVa)

Demencia Mixta Demencia con cuerpos de Lewy

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Otras causas: Enfermedad de Parkinson, abuso excesivo de alcohol, Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Enfermedad de Huntington, demencia del lóbulo temporal (enfermedad de Pick), demencia por SIDA, trastornos metabólicos.

La demencia vascular es una consecuencia de daño isquémico o hemorrágico de zonas del cerebro involucradas con la memoria y el aprendizaje. Puede ocurrir repentinamente o desarrollarse en forma gradual durante un tiempo según el tipo y grado de daño cerebral. Los antecedentes, el curso y las características clínicas de la demencia ayudan al clínico a diferenciar la EA de la demencia vascular. Por ejemplo, los pacientes con demencia vascular usualmente tienen antecedentes de ataques isquémicos (hipertensión arterial) o ACV. Estos pacientes también presentan signos de una distribución irregular de déficit cognitivo. Los pacientes con demencia vascular con frecuencia también presentan otras anormalidades no cognitivas, como debilidad espástica unilateral de los miembros y aumento unilateral de los reflejos tendinosos. La demencia con signos y síntomas de EA y de demencia vascular se clasifica como demencia mixta. La demencia con cuerpos de Lewy podría representar del 10% al 15% de los pacientes con demencia. Se la asocia con dificultades en la atención y alerta, alucinaciones visuales e ideas delirantes, parkinsonismo, caídas y pérdida del conocimiento transitoria. Estos pacientes tienen además riesgo de reacciones adversas severas a los agentes antipsicóticos.

Progresión de la EA La EA es una enfermedad progresiva aunque es difícil identificarla con precisión cuando comienza la signo-sintomatología. Los pacientes pueden experimentar deterioro cognitivo leve (DCL), muy notablemente pérdida de la memoria durante varios años antes de que la enfermedad progrese a EA. Sin embargo algunos pacientes con DCL nunca desarrollan EA. Para algunos pacientes, la EA avanza rápidamente durante los 3 años posteriores al diagnóstico, pero para la mayoría, la declinación en las capacidades cognitiva y funcional es más gradual y ocurre durante alrededor de 7 años. El estadio y la progresión de la EA se evalúan utilizando diversas pruebas psicométricas, como el mini examen del estado mental (MMSE) la escala de deterioro global (GDS) y la escala de valoración funcional (FAST) las cuales pueden ser complementadas con imágenes del cerebro.

Deterioro Cognitivo Leve (DCL) Los esfuerzos en investigación se han enfocado en los últimos años en las vinculaciones entre el envejecimiento normal y los síntomas de la Enfermedad de Alzheimer tanto desde el punto de vista clínico como neuropatológico.

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Numerosos grupos de investigadores en el mundo se dedican a estudiar individuos con DCL aunque persiste cierta controversia en lo referente a la caracterización clínica. Antiguamente existía una imprecisión de conceptos, olvido senil benigno, deterioro cognitivo asociado a la edad, etc. Estos diagnósticos tenían una doble desventaja: en primer lugar su imprecisión y en segundo lugar, asumían que el olvido en el anciano podía formar parte de cierta “normalidad”. El DCL es una condición patológica que alude a un déficit cognitivo que distingue al sujeto de sus pares normales pero de severidad insuficiente para cumplir criterios internacionales de demencia o de Enfermedad de Alzheimer.

Los criterios de diagnóstico del DCL son:

Síntomas subjetivos de pérdida de memoria. Estos síntomas son confirmados por terceros, informantes válidos. El estudio neuropsicológico de la memoria muestra un descenso consistente

pero moderado en el testado. Las actividades en la vida diaria (AVD) permanecen normales (no

cumplen criterios de diagnóstico de demencia) Esta situación no puede ser explicada por otra causa médica.

En suma: El DCL es una entidad clínico-patológica definida. Se ubica dentro de la patología del adulto mayor, tiene criterios de diagnóstico específicos y su adecuado reconocimiento es importante por su pronóstico potencialmente ominoso. Un diagnóstico correcto del Deterioro Cognitivo Leve adquiere importancia dado que implica:

Un pronóstico posiblemente ominoso. Como veremos un alto porcentaje de sujetos con DCL desarrollan Enfermedad de Alzheimer en el curso del tiempo

por lo cual debe someterse a un control periódico. Una responsabilidad ética para el médico ya que supone para el paciente una

serie de decisiones a futuro.

Eventualmente un tratamiento específico. Las tasas de conversión de demencia de los pacientes con DCL varían de acuerdo a autores, pero en todos los casos son superiores a la prevalencia de demencia en las poblaciones de sujetos añosos normales. En algunos casos se utiliza el concepto de “enfermedad de Alzheimer

incipiente” no demasiado preciso en su alcance, aunque en términos prácticos similar al DCL.

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Una parte de pacientes con DCL podría ser considerada como portadora de una Enfermedad de Alzheimer incipiente o temprana. Para algunos autores todos los sujetos portadores de DCL tienen evidencia neuropatológica suficiente de EA.

Tratamiento

En el momento actual la condición descrita como DCL no tiene tratamiento específico. Se usan empíricamente los antioxidantes (Vit E, seleginina ó ambos) por su efecto neuroprotector. Se están desarrollando estudios multicéntricos que tienen como finalidad común evaluar el posible efecto de los inhibidores de la colinesterasa en el DCL (donepezilo, rivastigmina y galantamina). Se puede suponer que también memantina con sus antecedentes europeos de muchos años de uso como potenciador cognitivo, pueda estar indicado también en el DCL.

Una aproximación al enfoque terapéutico actual de la EA No existe hasta ahora tratamiento curativo de la enfermedad. Es necesario ver el problema o mejor dicho oportunidad, con un enfoque sistémico. La vacuna antiamiloidea fracasó por la producción de encefalitis. En las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer el objetivo del tratamiento es:

Proteger la integridad de la membrana neuronal (evitar autocanibalismo para abastecerse de acetilcolina). Una molécula que se utiliza en dosis de hasta 2 gr diarios es la CITICOLINA, es un precursor de colina, necesario para la síntesis de Ach (acetilcolina), neurotransmisor cuyo déficit está vinculado a los trastornos cognitivos y de aprendizaje y memoria (patogenia de la EA)

Modular el descarrilamiento del sistema Glutamatérgico: MEMANTINA Primer y único antagonista de los receptores NMDA aprobado por la FDA en el tratamiento de la EA de moderadamente severa a severa.

Elevar los niveles de Ach (acetilcolina) neurotransmisor muy deficiente. Para ello la FDA aprobó los 3 inhibidores de la colinesterasa (enzima que metaboliza la acetilcolina): DONEPEZILO, RIVASTIGMINA y GALANTAMINA (en ese orden)

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GLOSARIO

Acetilcolina: neurotransmisor presente en muchos sectores del organismo, pero particularmente de vital importancia en las funciones cognitivas y en los procesos de aprendizaje y memoria.

Acetilcolinesterasa: enzima que degrada a la acetilcolina, presente en el espacio.

Afasia: es la pérdida de capacidad de producir o comprender el lenguaje,

debido a lesiones en áreas cerebrales especializadas en estas tareas. El

término afasia, que fue creado en 1864 por el médico francés Armand

Trousseau (1801 - 1867), procede del vocablo griego ἀφασία: sin palabra.

Agnosia (del griego ἀγνωσία: desconocimiento): es la interrupción en

la capacidad para reconocer estímulos previamente aprendidos o de

aprender nuevos estímulos sin haber deficiencia en la alteración de la

percepción, lenguaje o intelecto.

Amnesia: pérdida de la memoria.

Anticolinérgico: que bloquea los efectos de la acetilcolina en las células

nerviosas u otras áreas.

Apatía: ausencia de motivación, emoción o interés.

Apolipoproteína E (Apo E): proteína que transporta colesterol en el SNC,

que juega un rol importante en el crecimiento y reparación del tejido

nervioso.

Apraxia: es un trastorno neurológico caracterizado por la pérdida de la

capacidad de llevar a cabo movimientos de propósito, aprendidos y

familiares, a pesar de tener la capacidad física (tono muscular y

coordinación) y el deseo de realizarlos. Es decir, existe una disociación entre

la idea (el paciente sabe lo que quiere hacer) y la ejecución motora (carece

del control de acción).1 Trastorno por el cual los pacientes tienen una

marcada dificultad para realizar un movimiento cuando se les pide hacerlo

fuera de contexto, pero pueden hacerlo fácilmente de manera espontánea en

una situación natural (John P.J.Pinel 2007).

Ateroesclerosis: grupo de enfermedades en las cuales las paredes

arteriales pierden elasticidad y disminuye la luz arterial interfiriendo con la

circulación sanguínea.

Axón: prolongación principal de la neurona.

Beta-amiloide: Es un péptido de 39 a 43 aminoácidos de longitud,[1][2] que

se origina a partir del corte de APP, que es una proteína transmembrana. Es

el principal componente de las placas seniles en el tejido cerebral y por ende

una de las moléculas moduladoras de la Enfermedad de Alzheimer.

Actualmente, se cree que esta molécula es la gran responsable en la cascada

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de eventos que se desencadena ésta enfermedad debido a que éste péptido

posee una longitud de alrededor de 40 aminoácidos, ésta estructura adopta

una conformación particular.

El β-amiloide es un dominio perteneciente a la APP de tipo transmembrana,

que posee su sitio N-terminal en la zona extracelular, a 28 aminoácidos de la

región transmembrana, y su sitio C-terminal se localiza dentro de ésta

última. Éstos extremos nacen por el corte realizado por la β-secretasa

(origina el N-terminal) y la γ-secretasa (origina el C-terminal).

Clivaje: es un anglicismo1 que en español significa escisión, disociación o

segmentación y fractura; pero que es de uso común en varias áreas del

conocimiento.

Comorbilidad: enfermedad presente en forma simultánea pero

independiente de la enfermedad primaria del paciente.

Corteza Entorrinal: Area bien definida citoarquitéctonicamente de la Corteza

Cerebral, multilaminada, sobre el borde medio de la Circunvolución

Parahipocámpica, inmediatamente caudal a la corteza olfatoria del uncus. La

Corteza Entorrinal es el origen del principal sistema fibroso neural aferente al

Hipocampo, la denominada Vía Perforante. (Stedman, 25th ed).

Demencia frontotemporal: forma de demencia que corresponde al 10%

del total de las demencias y que se caracteriza por síntomas relacionados

con la conducta social y personalidad.

Demencia: enfermedad neurodegenerativa, progresiva e irreversible

caracterizada por un síndrome cognitivo y un síndrome no cognitivo

(conductual).

Dendrita: prolongación de la neurona con posibilidades de innumerables

conexiones (sinapsis).

El locus coeruleus: también deletreado caeruleus lugar, es un núcleo en el

tallo cerebral involucrado con fisiológicas respuestas a estrés y al pánico.

APP: Es la Proteína Precursora Amiloide, es una proteína integral de

membrana, y es expresada en muchos tipos de tejidos, y está concentrada

en la sinapsis entre neuronas. Su función aún no ha sido elucidada. Aunque

estudios recientes han revelado que podría participar como regulador frente

a la sinapsis neuronal y de la plasticidad neuronal. es el principal

componente de las placas amiloideas presentes en el tejido cerebral de

pacientes que sufren de la Enfermedad de Alzheimer.

GLUTAMATO: es el principal neurotransmisor excitator del sistema

nervioso central de los mamíferos y actúa tanto a través de receptores

acoplados a canales iónicos (receptors ionotrópicos) como a receptores

acoplados a proteínas G (metabotrópicos). La activación de estos receptores

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es la responsable de la transmisión sináptica excitadora y de muchas formas

de plasticidad sináptica que se cree están implicadas en los procesos del

aprendizaje y de la memoria. La sospecha de que los receptores para

glutamato, especialmente los de la familia NMDA están implicados en

desórdenes neurodegenerativos y neurotóxicos, epilepsia e isquemia cerebral

y la conocida neurotoxicidad por envenamiento con ácido domoico y el

-oxalil-diaminopropiónico, un

análogo del AMPA, presente en el altramuz) ha aumentado el interés en

desarrollar compuestos que puedan actuar sobre estos receptores.

Hipocampo: una de los sectores del lóbulo temporal muy relacionado con la

memoria.

Mutación: cambio de un gen determinado de modo que sus efectos son

distintos de los esperables.

Núcleo Basal de Maynert: Grupo de Células nerviosas localizado en la

Sustancia Innominada que tiene amplias proyecciones a la neocorteza y que

es rico en Acetilcolina y acetilcolina transferasa. En las enfermedades de

Parkinson y Alzheimer los núcleos sufren degeneración.

Núcleos Basales o Ganglios Basales: el término Ganglios basales o

Núcleos basales se aplica al conjunto de masas de sustancia gris situado

dentro de cada hemisferio cerebral, y estas son cuerpo estriado, el núcleo

amigdalino o amígdala cerebral y el claustro. Estos desempeñan un papel

importante en el control de la postura y el movimiento voluntario.

Técnicamente el término a usar es núcleos basales, ya que ganglios hace

referencia a una reunión de cuerpos neuronales, pero no en el sistema

nervioso central sino en el periférico.1 2 Para describir los núcleos basales se

utilizan una serie de terminologías de uso habitual.

Ovillos Neurofibrilares: Los ovillos neurofibrilares están formados por los

filamentos pareados helicoidales (PHFs), estructuras anómalas de la

neurona, cuya presencia provoca serios trastornos en la actividad de ésta

que la llevan a una pérdida de su capacidad de transmitir mensajes

nerviosos, y finalmente al proceso neurodegenerativo. Se sabe que las

neuronas que contienen ovillos neurofibrilares pierden su capacidad

funcional, y muchas de ellas mueren como se evidencia por la presencia de

residuos neuronales que contienen dichos ovillos en el cerebro de pacientes

con la enfermedad de Alzheimer.

Placa beta amiloidea: proteína tóxica que se acumula y deposita en el tejido nervioso determinando la muerte neuronal.

Placa Senil: son depósitos extracelulares de beta-amiloide en la sustancia gris del cerebro y que se asocian con la degeneración de las estructuras neuronales, así como una abundancia en microglía y de astrocitos. Un

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número elevado de estas placas amiloides y ovillos de fibrina son elementos característicos de la enfermedad de Alzheimer,1 aunque la correlación entre la densidad de placas de amiloide y la severidad de la enfermedad es pobre.2

Receptor nicotínico: uno de los dos tipos más importantes de receptores del sistema colinérgico que afecta la regulación y liberación de acetilcolina en la sinapsis.

Receptor: sitio de la superficie celular a la cual se une una molécula específica que induce un específico efecto fisiológico.

Serotonina: neurotransmisor que posee varias funciones en distintas partes del cuerpo, en el cerebro tiene funciones de regulación del humor.

Sinapsis: área conexión interneuronal a través de la cual se transmite el impulso nervioso y se liberan neurotransmisores.

sináptico como parte del proceso normal de regulación. Hay varios tipos (acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa)