Tumores Cerebrales

XXVII Curso Avanzado de Oncología Médica San Lorenzo de El Escorial. Junio 2016

Juan M Sepúlveda Sánchez

Unidad Multidisciplinar de Neurooncología Hospital Universitario 12 de Octubre

ÍNDICE Alteraciones moleculares de los gliomas

Nuevas Clasificación Histológica OMS (WHO) 2016

Tratamiento postquirúrgico de los Gliomas grado 2: Ensayo Clínico RTOG 9802

Tratamiento postquirúrgico de los Oligodendrogliomas Grado 3 Ensayos Clínicos EORTC 26951 y RTOG 9402

Tratamiento de los Gliomas Grado 3 sin Codelección 1p/19q Ensayo Clínico CATNON (ASCO 2016)

Tratamiento Actual postquirúrgico del Glioblastoma

Mutaciones en IDH1 y 2

2-Hidroxiglutarato Meltilación Masiva de islas CpG ADN Metilación de promotores de múltiples genes, incluyendo MGMT Inestabilidad genética -- > Pérdidas cromosómicas

No existen casos con pérdida 1p/19q sin Mutación de IDH1

Oligodendroglioma Características Genéticas

IDH1/IDH2 mut -- Metilación islas CpG

Metilación MGMT: 100% ¿origen de la sensibilidad a QT y a RT?

Pérdida 1p19q sólo ocurre si IDH1/IDH2 mut

Si pérdida 1p/19, siempre: Mutaciones en promotor TERT: Aumento Activ Telomerasa Mutaciones en CIC (en 19) y FUBP (en 1p)

CIC: Facilita casacada de fosforilación dependiente de MAPK FUBP: Activación MYC.

Clasificación Histológica

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA

Sistema de la OMS (1) Extirpe histológica (Neuroepitelial, meníngeo,

germinal...) Grado (I-IV)

1.Pathology and genetics of tumours of the nervous system. World Health Organization classification of tumours. Klehiues P, Cavenee WK, eds. Lyon: IARC Press, 2007.

CLASIFICACIÓN. EXTIRPES HISTOLÓGICAS

Tumores Neuroepiteliales T. Gliales (95%)

Astrocitomas Oligodendrogliomas Oligoastrocitomas Ependimomas

T. Neuronales y neurogliales T. Embrionarios (Meduloblastoma y PNET) T. Plexos Coroideos T. Parénquima pineal

Tumores Meníngeos (Meningiomas) Tumores germinales Tumores de la región selar Linfoma cerebral primario Metástasis Cerebrales

CLASIFICACIÓN. EXTIRPES HISTOLÓGICAS

Tumores Gliales son los más frecuentes Astrocitomas Astrocitoma Pilocítico (grado I)

Astrocitoma de bajo grado (grado II)

Astrocitoma anaplásico (Grado III)

Glioblastoma multiforme (Grado IV):

45% de todos los tumores primarios

Oligodendrogliomas

Oligoastrocitoma

CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS

GRADO I. Tumores de baja actividad mitótica Astrocitoma pilocítico

CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS

GRADO II. Baja actividad mitótica pero infiltrantes y con alta tendencia a la recidiva.

Astrocitoma de bajo grado

Oligodendroglioma bajo grado

Oligoastrocitoma bajo grado

CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS

GRADO III. Elevada actividad mitótica y anaplasia Astrocitoma Anaplásico

Oligodendroglioma Anaplásico

Oligoastrocitoma Anaplásico

CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS

GRADO IV. Presenta necrosis y/o proliferación vascular Astrocitoma IV = Glioblastoma Multiforme

Nueva Clasificación OMS 2016

Cambios importantes Clasificación 2007 tenía importante variabilidad

interobservador: Sobretodo entre oligodendrogliomas, Astrocitomas y Oligoastrocitomas

Integra información morfológica con información molecular

Mantiene los grados

Elimina a los tumores mixtos OLIGOASTROCITOMAS

Exige realizar estudios moleculares: IDH, 1p19q para poder hacer un diagnóstico correcto Si no se puede hacer: Añadir la palabra NOS al dx

CLASIFICACIÓN DE LOS GLIOMAS. OMS (WHO) 2016 TUMORES ASTROCITARIOS Y OLIGODENDROGLIALES DIFUSOS

Astrocitoma difuso con mutación IDH (Grado 2) Astrocitoma difuso sin mutación IDH (Grado 2) Astrocitoma Anaplásico con mutación IDH (Grado 3) Astrocitoma Anaplásico sin mutación IDH (Grado 3)

Glioblastoma sin mutación IDH (Grado 4) Glioblastoma con mutación IDH (Grado 4) Glioma difuso de línea media con mutación H3K27M (grado 4)

Oligodendroglioma con mutación IDH1 y Del 1p19q (grado 2) Oligodendroglioma Anaplásico con mutación IDH1 y Del1p19q

Astrocitoma NOS Astrocitoma Anaplásico NOS Oligoastrocitoma Anaplásico NOS

Clasificación OMS (WHO 2016)

Tratamiento Postquirúrgico de los Gliomas Grado 2: EC RTOG 9802

Tratamiento Postquirúrgico de los Gliomas Grado 2: EC RTOG 9802 -251 pacientes reclutados -Reclutamiento desde 1998 hasta 2002 -Objetivo Principal: Supervivencia Global

RTOG 9802. Carcacterísticas Mediana de edad de 40 años

75% tenían KPS entre 90-100

Aprox 90% sin síntomas

Grupos bien balanceados en cuanto a extensión de cirugía y subtipo histológico.

50% biopsia sola, 10% resección completa

RTOG 9802. Publicaciones JCO 2012 Muertes: 88 (35%)

Mediana de seguimiento: 5,9 años

ASCO 2014, NEJM 2016 Muertes 138 (55%)

Mediana de seguimiento: 11,9 años

HR 0.6 P 0.005 (log rank)

RTOG 9802. SUPERVIVENCIAL LIBRE DE PROGRESIÓN RESULTADOS EN 2012

RT alone RT + PCV

Median 4 years 10,4 years

5-year 44.1% 61.2%

10-year 20.9% 50.6%

PROGRESSION FREE SURVIVAL (2014)

HR 0.72 P 0.13 (Log Rank)

RTOG 9802. SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS EN 2012. EL ESTUDIO PARA ENTONCES SE CONSIDERÓ NEGATIVO

RT alone (Estimate %)

RT + PCV (Estimate %)

Median 7.8 years 13.3 años

5-year 63.1% 72.3%

10-year 40.1% 60.1%

OVERALL SURVIVAL (2014)

RT alone N=126

RT + PCV N=125

Cases with progression

92 (73%) 49 (39%)

n n

Resected 33 (26%) 17 (14%)

Salvage chemotherapy

71 (56%) 29 (23%)

Salvage radiotherapy/radiosurgery

24 (195) 7 (6%)

Toxicidad. RT + PCV

Más toxicidad hematologica

No muertes toxicas

Hasta ahora no muertes por leucemia o síndrome mielodisplásico

Mayor toxicidad gastrointestinal grado 1

TRATAMIENTO DE LOS OLIGODENDROGLIOMAS ANAPLÁSICOS (GRADO 3)

ENSAYOS CLÍNICOS EORTC 26951 y RTOG 9402

PCV aumenta SLP

RTOG 9402 EORTC 26951

Cairncross G et al. JCO 2006; 24:2707 Van den Bent et al. JCO 2006; 24:2715

Tiempo de reclutamiento de ambos estudios: >6 años

RTOG 9402 EORTC 26951 n Mediana

SLP (años)

n Mediana SLP (años)

PCV/ RT 147 2,6 185 1,9

RT 142 1,7 185 1,1

P=0,004

P=0,001

RTOG 9402 EORTC 26951 n Mediana

SG (años)

n Mediana SG (años)

PCV/ RT 147 4,9 185 3,4

RT 142 4,7 185 2,6

P=0,26

P=0,23

P=0,001

291 pacientes

148 PCV+RT/ 143 RT

Reclutamiento 1994-2002

Mediana seg. 11,3 años

Rango seg. 0,5-16 años

CODELECCIÓN 1p/19q PCV+RT= 76 RT= 61

368 pacientes

185 PCV+RT/ 183 RT

Reclutamiento 1995-2002

Mediana seg. 11 años

Codelección 1p/19q PCV+RT= 43 RT = 37

Moderador

Notas de la presentación

Muy similares a las de 2006. Muy claramente significativo en ambos grupos.

Moderador

Notas de la presentación

Muy similares a las de 2006. Mucho mejor pronóstico en los pacientes con 1p/19q

Moderador

Notas de la presentación

Como en los datos presentados en 2006, los pacientes con pérdida de 1p/19q, también presentaban una mejor supervivencia cuando se les trataba con RT sóla. Lo importante, pues, será ver si la RT+PCV aporta un beneficio en cada uno de los subtipos moleculares pues hasta ahora hemos podido ir viendo que prácticamente parecen dos enfermedades completamente distintas.

Moderador

Notas de la presentación

Muy similares a las de 2006. Muy claramente significativo en ambos grupos.

Moderador

Notas de la presentación

Muy similares a las de 2006. Muy claramente significativo en ambos grupos.

Con estos datos… Oligodensdroglioma Anaplásico OMS (WHO 2016) Es aquel que tiene codelección Es aquel que claramente se beneficia de RT + PCV

¿Qué hacer con los clasificados como Oligodendrogliomas Anaplásicos según OMS (WHO 2007) que no tienen pérdida de 1p/19q? ENSAYO CLÍNICO CATNON

Tratamiento de los Gliomas Grado 3 sin Codelección

1p19q

ENSAYO CLÍNICO CATNON

ESTUDIO CATNON. SUPERVIVENCIA GLOBAL

TRATAMIENTO POSTQX GLIOBLASTOMA

EORTC/NCIC Phase III Trial: Radiotherapy ± Temozolomide in Newly Diagnosed

GBM

Patients with newly diagnosed GBM and

WHO PS 0-2 <70 year-old

(N = 573)

4-wk break

Focal radiotherapy 60 Gy 5 days/wk

Focal radiotherapy 60 Gy 5 days/wk +

Temozolomide* PO 75 mg/m2/day

Mirimanoff RO, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2563-2569.

Wk 6

Adjuvant Temozolomide

PO 150 mg/m2/day for 5 of every 28 days (cycle 1),

then 200 mg/m2/day for up to 5 additional cycles

*Plus Pneumocystic carinii prophylaxis with pentamidine or trimethoprim-sulfamethoxazole

Primary endpoint: OS

Secondary endpoints: PFS, safety, quality of life

Temozolomide: Standard of Care in GBM

First adjuvant systemic chemotherapy to show significant promise in GBM Phase III study (N = 573): 2-year OS rate improved from 10.4% with

RT alone to 26.5% with temozolomide

Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352:987-996.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

0 0 6 12 18 24 30 36 42

Prob

abili

ty o

f OS

(%)

Months

Median Survival RT + temozolomide: 14.6 months

RT alone: 12.1 months

Resultados a largo plazo

Aumento significativo de SG 2 años 27 vs11% 5 años10 vs 2 %

Beneficio en todos los subgrupos

CÓMO MEJORAR RÉGIMEN DE STUPP

ENSAYO AVAGLIO. AÑADIENDO BEVACIZUMAB

IRF-Assessed PFS (Secondary Endpoint)

BEV = bevacizumab; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; IRF = Independent Review Facility; mo = months; PFS = progression-free survival; Plb = placebo; RT = radiotherapy; TMZ = temozolomide

Stratified HR: 0.61 (95% CI: 0.53–0.71) p<0.0001 (log-rank test)

4.3 mo 8.4 mo

RT/TMZ/Plb (n=463) RT/TMZ/BEV (n=458)

Months

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

N at risk RT/TMZ/Plb RT/TMZ/BEV

463 458

297 396

168 298

109 212

76 148

46 70

30 44

14 14

6 7

4 1

0 0

0 0

0 0

Prob

abili

ty o

f PFS

BEV = bevacizumab; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival; Plb = placebo; RT = radiotherapy; TMZ = temozolomide

GBM EN ANCIANOS ASCO 2016

EC CCTG CE.6, EORTC 26062-22061, TROG 08.02, NCT00482677

A Phase III randomized controlled trial of short-course radiotherapy with or Without concomitant and adjuvant TMZ in Elderly Patients with GBM

Conclusiones Gliomas están bien definidos molecularmente:

GBM IDHwt: EGFRamp, PDGFRamp, CDK4/6, P16… GBM IDH mut: 10% Oligodendrogliomas: IDHmut + 1p19q

Astrocitomas grado 2: Todos en > 40 o sin resección completa RT + PCV

Oligodendrogliomas 3 (si 1p/19q del confirmado) RT + PCV

Todos los Gliomas grado 3 sin codelección 1p19q RT + TMZ

Glioblastoma: RT+TMZ 6 ciclos de TMZ (desde 2005) Ancianos lo mismo pero con RT más corta (40 Gy, 3 semanas)

Muchas gracias por su atención