Maestría en Ciencias con orientación en FarmaciaQ.F.B. Laura Y. Villarreal Salinas

U.A.N.L F.C.Q E.G.C

Directora de Tesis:Dra. Lucía Cantú Cárdenas

Co-Directora de TesisDra. Araceli Hernández Ramírez

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Congreso Internacional de QFB 2010

Introducción

Es una sustancia farmacológicamente inerte diseñadaEs una sustancia farmacológicamente inerte diseñadapara ser implantada o incorporada dentro del sistemavivo. Según su aplicación las principales dificultades asuperar están relacionadas con su biocompatibilidad,propiedades mecánicas y adaptabilidad.

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Biomateriales

Poliméricos

Biomateriales

•Bioinertes•Aislantes •Adaptación mecánica•No tóxicos

•Al2O3•ZrO2•TiO2•SiO2•CaSO4• Ca3(PO4)2

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Biomateriales

Metálicos

Biomateriales

Cerámicos

Vallet Regí M., Biomateriales para sustitución y reparación de tejidos .

Biomateriales Cerámicos

Incorporación de fármacos.

Proceso

Sol-GelLa matriz

cerámica más utilizada para

este fin es la de SiO2.

[Kortesuo 1998, Bottcher 1998, Ahola 2001]

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Sol-Gel

Fármaco incorporado: Gabapentina

� La gabapentina se conoce como ácido 1 -(aminometil) ciclohexanoacético.

[Pfizer 2009].

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- Epilepsia- Neuralgia postherpética

Reacciones Adversas

[Drug Information Handbook, 15th ed 2007-2008, Pfizer 2009]

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Marcas comerciales

GabapentinaMéxico EE.UU

Forma Farmacéutica Presentación Forma Farmacéutica Presentación

Cápsulas 300, 400 y Cápsulas, 100, 300, 400,Cápsulas 300, 400 y 600mg

Cápsulas,TabletasSolución Oral

100, 300, 400,

600 y

800mg;

250mg/5ml

Todas las presentaciones de gabapentina son de liberación inmediata

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Antecedentes

Año Autores Aportación

1998P. Kortesuo P., et. al. Sintetizaron xerogel de sílice incorporando el fármacotoremifeno (antineoplásico). Realizaron estudios in vitro e in vivoen ratones, encontrando que la liberación del fármaco eracontrolada y que la degradación de la sílice implantada en losratones no presentó efectos tóxicos .

1998

2000 Meseguer-Olmo, et. al. Elaboraron un implante vía sol-gel, donde se incorporógentamicina en un material bioactivo formado de SiO2-CaO-P2O2. Los implantes colocados en fémur de conejos fueroncapaces de dar lugar al crecimiento de los huesos además decontrolar la infección, liberando el antibiótico .

2002

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AntecedentesAño Autores Aportación

1998 Hernández A, et. al. Incorporararon en un material cerámico de sílice, elpiroxicam, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo, através del método sol-gel variando diferentes parámetros dela síntesis, tales como el pH (3 y 5) y la relación alcóxido/agua(1:6 y 1:8), en este estudio la mejor incorporación delfármaco anti-inflamatorio se obtuvo a pH 5 y la relaciónmolar 1:6

2007

molar 1:6

2000 Czarnobaj K. , et. al. Incorporaron vía sol-gel cisplatino, un fármaco antineoplásico,observando que el tratamiento térmico a 80ºC acelera laliberación del fármaco. En las primeras 3 h la liberación ocurrióde forma rápida, el tiempo restante sucedió de manera lenta ycontrolada.

9

2007

AntecedentesAño Autores Aportación

1998 Czarnobaj K. , et. al. Utilizaron la técnica sol-gel para incorporar diclofenaco ensílice, demostrando mediante pruebas in vitro la liberacióndel principio activo del biomaterial.

Fidalgo A., et. al. Sintetizaron matrices de SiO utilizado como principio activo

2008

Fidalgo A., et. al. Sintetizaron matrices de SiO2 utilizado como principio activoun fármaco antiepiléptico fenitoína. Las matrices con laporosidad total más baja y menor tamaño de poro promedioresultaron ser mejores para la liberación a largo plazo .2009

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Año Autores Aportación1998 Depomed® La compañía Depomed® desarrolló la gabapentina en forma

de liberación extendida mediante la tecnología AcuForm® abase de polímeros. En los estudios en fase III para neuralgiapostherpética y fase II para neuropatía diabética periférica,reportaron que las principales reacciones adversas (mareos ysomnolencia) se presentan en menor frecuencia comparadacon las de las formas de liberación inmediata .

2007

Rhee Y., et. al. Realizaron un estudio con la gabapentina, en el cualcompararon la relación in vitro/ in vivo de una forma deliberación sostenida elaborada a base de polímeros contra laforma de liberación inmediata (Neurontin®). En el estudiorealizado la liberación in vivo no esta correlacionada con laliberación in vitro.

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2008

Justificación

� La gabapentina es de interés debido asu uso en el tratamiento del dolorneuropático, el cual tiene una granvariedad de etiologías, entre ellas ladiabetes mellitus. En el año 2005 la OMSestimó que en el mundo había más deestimó que en el mundo había más de180 millones de personas con estepadecimiento y la prevalencia del dolorneuropático asociada a la diabetesvaría entre 13 a 24%.

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Justificación

� Una forma farmacéutica de liberación prolongada a base degabapentina representa una alternativa para reducir los efectosadversos al disminuir la concentración plasmática máximaalcanzada y para mejorar el cumplimiento farmacológico porparte del paciente.

� Es importante ampliar la investigación debido a la variabilidadde respuesta entre pacientes. La incorporación de este fármacoen un material cerámico obtenido vía sol-gel, es una alternativamás para el desarrollo de dichas formas farmacéuticas.

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Hipótesis

� La gabapentina incorporada en una matriz de SiO2 sintetizada vía sol-gel se liberará de forma sostenida.

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Objetivo General � Evaluar in vitro, a pH gástrico(1.2) e intestinal (6.8),

e in vivo utilizando animales de experimentación, las características de liberación de la gabapentina incorporada en un biomaterial.

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Metodología

Materiales*Biomaterial de

SiO2-Gabapentina

Gabapentina

Espectrofotó

Equipo DisolutorVankel HPLC (Waters, 2695)Espectrofotó-metro UV-

VisPotenciómetro

UbicaciónCentro de

Laboratorios Especializados

CELAES, FCQ. UANL

Bioterio Facultad de Medicina,

UANL

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Hidrólisis

Condensación

Gelación

Preparación del biomaterial

TEOS

H2O

EtOH

Envejecimiento

Secado

Secado

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Técnicas de derivatización� Ninhidrina

OH

OH

O

O

COOHH2NO

N

O

O

O

CO2HO

+ +

� 1-Fluoro-2,4 dinitrobenceno (FDNB)

O

O2N

NO2

F COOHH2N O2N

NO2

NH COOH+

Validación del método analíticoFase Móvil:

Metanol: Acetonitrilo: Buffer de fosfatos (pH 5.2; 0.028M), (25:10:65)

Fase Estacionaria: Columna C18 (phenomenex)

� Detector UV con arreglo de diodos

� λ= 210 nm

� Flujo: 1ml/minuto

� Volumen Inyección: 100 µl

� Tiempo de corrida: 5 minutos

� Triplicado

� Concentración: 1,5,10,20,30,40,50 mg/L

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HPLC Waters Modelo 2695

tR: 3.7

20

tR: 3.7

1 mg/L

Área: 760

tR: 3.66

21

tR: 3.66

5 mg/L

Área: 12442

tR: 3.65

22

tR: 3.65

10 mg/L

Área: 23714

tR: 3.66

20 mg/L

23

Área: 47685

tR: 3.66

30 mg/L

24

Área: 724451

tR: 3.66

40 mg/L

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Área: 95698

tR: 3.66

50 mg/L

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Área: 119515

Curva de calibración de gabapentina

y = 2348.1x + 11.8080000

100000

120000

140000

Áre

a y = 2348.1x + 11.80R2= 0.9999

0

20000

40000

60000

0 10 20 30 40 50 60

Áre

a

mg/L

Parámetros analíticos

Exactitud Linealidad Limite de Detecciónmg/L

Limite de Cuantificación mg/Lmg/L mg/L

2.26% r: 0.9999 1.70 5.65

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Pruebas in vitro

•Disolutor Vankel•Medio degasificado•pH gástrico: 1.2

Tomar alícuotas de 2mL, cada 20 minutos durante 3-6 horas.

•HPLC (Validación del método)

Disolutor Vankel (Modelo VK7000)

•pH gástrico: 1.2•pH intestinal: 6.8•Temperatura: 37±0.5 ºC•Velocidad de agitación: 50 rpm

•HPLC (Validación del método)•Detector: UV con arreglo de diodos

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Pruebas in vivo

Animal de Experimentación � perros beagle

� Edad: Adulta

� Peso: 10-12kg

Los estudios serán realizados en el Bioterio de la Facultad de Medicina, UANL

� Peso: 10-12kg

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Conclusiones preliminares� Se seleccionó la técnica analítica para determinar

el fármaco.

� Se establecieron las condiciones cromatográficas para el seguimiento de la liberación de para el seguimiento de la liberación de gabapentina.

� Se validó el método analítico para la determinación del principio activo obteniendo un CV 2.26%

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