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M. Paz-2013 UMG-Microbiologa II

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2 Mecanismo de accin de los antifngicos Unin irreversible con Ergosterol Anfotericina B Inhibicin de la sntesis de Ergosterol AZOLES Inhibicin de la sntesis proteca 5-Flucitosina Inhibicin sntesis de componentes de la pared fngica Caspofungina

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3 ANFOTERICINA B

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4 Anfotericina B Producida por Streptomyces nodosum. Mecanismo de accin Unin con el ergosterol de la membrana fngica permeabilidad de la membrana. Muy lipoflica: insoluble en agua a pH fisiolgico Formas Desoxicolato Liposomas

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5 Desoxicolato de Anfotericina B : Farmacologa Los niveles sanguneos no estn influenciados por el fallo renal, hemodilisis o heptico. Penetra poco las meninges y en el humor vtreo. Buena concentracin pleural, peritoneal y articular. Se almacena en el hgado y en otros rganos y re-entra en la circulacion lentamente. La mayor parte de la droga es degradada in situ apareciendo muy poca en la bilis o en la orina. No se ha podido demostrar un valor clnico a la medicin del nivel de AB en lquidos biolgicos

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6 Desoxicolato de Anfotericina B : Indicaciones Buena respuesta Histoplasmosis Blastomicosis Paracoccidioidomicosis Candidiasis Criptococosis Peor respuesta Coccidioidomicosis Esporotricosis extra-articular Aspergilosis Mucormicosis. Muy mala respuesta Cromoblastomicosis, micetoma y pseudallescheriasis

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7 Desoxicolato de Anfotericina B : ToxicidadAnfoterrible Reacciones agudas (30-45 min tras infusin) Escalofros, fiebre y taquipnea. (Premedicacin: paracetamol, difenhidramina o meperidino) Nefrotoxicidad: Necrosis tubular aguda Vasoconstriccin arteriolar, Prdida de potasio y bicarbonato, Inhibicin de la eritropoyetina Destruccin de las clulas tubulares renales

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8 Desoxicolato de Anfotericina B : Toxicidad Alteraciones hidroelectrolticas Hipopopotasemia. Acidosis tubular renal. Alteraciones hematolgicas Anemia normoctico-normocrmica. Otras Flebitis (va perifrica) Naseas, vmitos, anorexia.

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9 LIPOSOMAS

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10 ANFOTERICINAS LIPIDICAS Todas causan menos nefrotoxicidad. Menos reacciones febriles. Dosis ptima no establecida. No consenso definitivo en su utilizacin como tratamiento de primera lnea. Indicaciones (FDA): Creatinina > 2,5 mg/dL Toxicidad grave o persistente refractaria a la pre- medicacin. Progresin de la enfermedad despus de la administracin de 500 mg de desoxicolato.

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11 5-Fluocitosina Anlogo fluorinado de la citosina. Inhibidor sntesis proteica. Absorcin desde el TGI: rpida y completa (cpsulas). En el LCR se alcanza 74% de la concentracin srica. Toxicidad (Con Anfotericina B) Leucopenia. Trombopenia. Enterocolitis. Indicaciones Candidiasis, criptococosis, cromomicosis (Droga de eleccin) Usada sola favorece la aparicion de resistencias! Prcticamente siempre con Anfotericina B.

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12 Azoles Inhiben sntesis de Ergosterol Atomos de N en anillo imidazlico 2 Imidazoles: Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol 3 Triazoles: Fluconazol, Itraconazol Menos impacto en la sntesis hormonal humana y menos hepatotoxicidad

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Drogas antifngicas Azoles Imidazoles Dos anillos nitrogenados Tpicos Triazoles Tres anillos Sistmicos Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol No interfieren en la sntesis humana de esterol Mejor perfil farmacocintico

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Mecanismo de accin Inhibicin de la enzima citocromo P450 -esterol- desmetilasa Esta enzima est implicada en la va biosinttica del ergosterol (esencial en la membrana celular del hongo) Al inhibir esta enzima se logra una acumulacin de metilesteroles sobre la superficie fngica, lo cual inhibe el crecimiento del hongo. Triazoles han sido considerados como fungistticos.

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18 Ketoconazol Absorcin oral variable. Requiere cido gstrico. Indicaciones: Histoplasmosis y blastomicosis (no inmunocomprometidos). Paracoccidiomicosis. Coccidiomicosis diseminada no meningea. No es til para la criptococosis. Toxicidad: Anorexia, nauseas, vmitos. Depresion dosis-dependiente de la testosterona serica y de la respuesta de cortisol estimulada por ACTH. Hepatitis

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19 Fluconazol Absorcin oral muy buena. Tras su ingestin > 80% puede encontrarse en la circulacin. Concentraciones en LCR son 70% de las sricas. 80% eliminacin urinaria. Formulaciones: tableta, suspensin e intravenoso

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20 Fluconazol Indicaciones: Candidiasis esofgica (SIDA). Candidemia no neutropnicos, no severamente inmunocomprometidos: 400 mg/d x 10-14 das tras quedarse afebril Meningitis criptococcica. Profilaxis de la candidiasis durante la preparacin para el transplante de mdula sea. En otros neutropnicos no est indicada como profilaxis. No cubre Aspergilosis ni Mucormicosis Menos eficaz que Itraconazol para Blasto, Histo y Esporotricosis

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Efectos adversos del fluconazol Toxicidad al hgado Cefalea, nusea, vmitos, dolor abdominal y diarrea. Erupcin en la piel. En tratamientos prolongados: cefalea, alopecia y anorexia Eosinofilia y elevacin de AST Alopecia es reversible y dependiente de la dosis Hepatotoxicidad: necrosis (casos raros) Agranulocitosis, trombocitopenia Necrlisis epidrmica txica Su uso debe evitarse durante el embarazo: teratogenicidad

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22 Itraconazol Absorcin oral depende de la acidez gstrica con alimentos y cido Pobre penetracin en LCR. Dudosa su utilidad en afectacin de SNC. Metabolismo heptico. Prcticamente no eliminacin urinaria Formulaciones: cpsulas, solucin oral e intravenoso Indicaciones: Blastomicosis, Histoplasmosis, Candidiasis, Coccidioidomicosis, Esporotricosis, Pseudallescheriasis y algunos casos of Aspergilosis. Toxicidad: Naseas, discomfort abdominal, hipokalemia, edema

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Efectos adversos del itraconazol Nusea y vmitos Elevacin de AST/ALT Hipokalemia y rash Hipertensin y edema. Hepatotoxicidad puede causar fallo heptico. Fallo cardaco puede ser causado por un efecto inotrpico negativo. IV puede causar flebitis qumica Contraindicado en embarazo y lactancia

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24 VORICONAZOL Triazol. Oral, i.v. Muchas interacciones. Indicacin aprobada: aspergilosis invasiva y candida resistente a fluconazol. Indicaciones Aspergillosis Posiblemente frmaco de eleccin para Pseudallescheriasis. Fusarium Ms activo que Fluconazol e Itraconazol para Candida glabrata y krusei

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Efectos adversos del voriconazol Visin borrosa, fotopsias y cambios de color despus de media a una hora despus de la dosis (transitorios y reversibles). Hepatotoxicidad raramente letal Alucinaciones auditivas pueden ocurrir en menos de 5% de los pacientes. Erupcin cutnea, queilitis y fotosensibilidad. Contraindicado en embarazo

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26 CASPOFUNGINA Equinocandina. Inhibidor de la sntesis de glucanos de la pared fngica (1,3- -D-glucano) IV. Indicaciones Aspergilosis invasiva en pacientes sin respuesta o intolerantes a otros frmacos. Candidemia (frmaco de segunda eleccin detrs de los azoles)

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Efectos adversos del posaconazol Perfil ms favorable Malestar gastrointestinal Hepatotoxicidad menor Teratognico

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Resistencia a los antifngicos Candica albicans es el hongo que ha mostrado mayor desarrollo de resistencia, sobre todo a fluconazol Est relacionada al uso previo de azoles. En infecciones severas, recurrentes y sistmicas (principalmente en pacientes con SIDA), se utiliza Anfotericina B cuando se demuestra resistencia.