Antifúngicos relevantes en infecciones micóticas.

¿La resistencia en hongos ha sido un tema relevante?

Luis Thompson Unidad de Infectología

Departamento de Medicina Clínica Alemana/Universidad del Desarrollo

Presentación

•  Introducción •  Historia •  Antimicóticos

–  Anfotericina B desoxicolato y formulaciones lipídicas –  Azoles

•  Fluconazol •  Voriconazol •  Posaconazol

–  Equinocandinas •  Caspofungina •  Anidulafungina

•  Evolución de la incidencia y resistencia de Candida albicans y Candida no albicans

•  Resistencia Aspergillus spp.

Micosis invasoras, sistémicas o profundas

•  Oportunistas –  Candidiasis

–  Aspergilosis

–  Criptococosis (Cryptococcus neoformans)

–  Mucormicosis

–  Fusariosis

•  Endémicas –  Histoplasmosis –  Paracoccidiodomicosis

–  Coccidiodomicosis –  Criptococosis (Cryptococcus gattii)

Historia de los Antifúngicos

2000 1960 1950 1970 1980 1990

Voriconazol Caspofungina Anfotericina B

Ketoconazol

Flucitosina

Itraconazol

Fluconazol

Formulaciones Lipidicas de la Anfotericina B Micafungina

Anidulafungina

Posaconazol

Hitos de la Terapia Antifúngica

•  1956 – Anfotericina B

•  1990 – Fluconazol

1990 Primer Curso de Antimicrobianos

SOCHINF

•  2001 – Caspofungina

Terapia Antifúngica •  Polienos •  Azoles •  Inhibidores de la síntesis de glucanos

Anfotericina B

•  Anfotericina B es un antifúngico de amplio espectro.

•  Actúa uniéndose al ergosterol de la membrana celular, aumentando la permeabilidad celular

(Fungicida)

•  Actividad

–  Levaduras

–  Aspergillus

–  Orden Mucorales

–  Hongos dimórficos

–  Hongos dematiceos

Anfotericina B

•  Algunos hongos son naturalmente resistentes

–  Scedosporium apiospermum

–  Candida lusitaniae

–  Candida guillermondii

–  Trichonosporon asahii

•  Se utiliza en infecciones fúngicas severas, que comprometen la vida, especialmente en pacientes inmunosuprimidos

•  Ha sido el “Gold standard” de las principales micosis invasoras

•  Se utiliza por vía IV

Anfotericina B

•  Su principal problema lo constituyen las RAM –  RAM asociadas a la infusión (fiebre, calofrios,

nauseas, vómitos) •  Premedicación (paracetamol, corticoides, meperidina,otras)

–  Nefrotoxicidad (generalmente reversible) es la principal reacción adversa

•  Sobrecarga cristaloides •  Dosis día por medio •  Formulaciones lipídicas

–  Otras RAM: hipokalemia, hipomagnesemia, anemia, flebitis, otras)

Polienos

•  Anfotericina B desoxicolato

•  Formulaciones lipídicas de la Anfotericina B

–  Anfotericina B liposomal (AmBisomeR)

–  Anfotericina B complejo lipídico (AbelcetR)

–  Anfotericina B colesteril sulfato (AmphotecR)

Azoles

•  Ketoconazol

•  Fluconazol

•  Itraconazol

•  Voriconazol

•  Posaconazol

M. Canuto F.Gutierrez, Lancet Infectious Disease, Vol 2:2002: 550-563

Mecanismo de Acción de Antifúngicos

Fluconazol

•  Espectro antimicótico:

–  Buena actividad contra la mayoría de las especies Candida (Resistencia natural frente a C. krusei y alta resistencia frente a C. glabrata)

–  Cryptococcus neoformans

–  Otros hongos

•  Farmacocinética –  Vida media prolongada, se puede administrar 1 vez al día

–  Buena biodisponibilidad

–  Buena penetración a LCR

–  Eliminación renal

•  Se dispone tabletas oral y formulación IV

Fluconazol

•  Indicaciones: –  Tratamiento

•  Numerosas formas diferentes de infección por Candida

•  Meningitis por Cryptococcus

•  Otras (micosis endémicas) •  No tiene actividad frente a Aspergillus

–  Profilaxis •  Pacientes neutropénicos •  Pacientes sometidos a TMO •  Otras

Fluconazol

•  En general muy bien tolerado

•  RAM más frecuente son

–  Síntomas gastrointestinales

–  Exantema

–  Cefalea

–  Alteración leve de las pruebas hepáticas se observa ocasionalmente

–  Necrosis hepática fatal es rara

–  No hay interferencia con la función adrenocortical o síntesis de testosterona

–  Interacción de drogas: Aunque en un menor grado que otros azoles, fluconazol inhibe el metabolismo de una serie de drogas (por inhibición de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450

•  Aumenta niveles de fenitoína, agente hipoglicemiantes orales, carbamazepina, ciclosporina, tacrolimus, otros

•  Si se coadministra con Rifampicina o HIN disminuyen los niveles de fluconazol

Itraconazol

•  En Chile sólo se dispone de la forma oral (cápsulas), no se dispone IV o solución oral

•  La formulación oral tiene absorción errática, mejora algo la absorción con alimentos grasos

•  En nuestro país no usamos Itraconazol en infecciones severas

Voriconazol

•  Voriconazol es un derivado de Fluconazol

•  Tiene un amplio espectro de actividad –  Candida

–  Cryptococcus

–  Aspergillus

–  Scedosporium apiospermum

–  Fusarium

–  Hongos dematiaceos

–  Hongos endémicos

–  No tiene actividad frente hongos del orden Mucorales

Voriconazol

•  Farmacocinética –  Buena absorción –  Buena penetración a tejidos (incluso SNC) –  Se metaboliza a nivel hepático vía enzimas P-450; inhibe la

enzima 3A4 del citocromo P-450 –  Interacción con numerosas drogas metabolizados por esta vía –  Pacientes con Clearance creatinina < de 50 mL/min no se

recomienda terapia IV por acumulación de ciclodextrina (vehículo de vori IV)

Voriconazol

•  La RAM más frecuente corresponde a alteraciones visuales

–  Visión borrosa

–  Cambios en la visión de color

–  Fotofobia

–  Otros cambios de la percepción visual

•  En general son leves y no requieren de suspender la terapia

•  Alteración de la pruebas hepáticas (hepatotoxicidad grave es raro)

Uso:

•  Profilaxis

•  Tratamiento

–  Terapia Aspergilosis invasora

–  Otras micosis

–  No tiene utilidad Mucormicosis

Posaconazol

•  Nuevo antifúngico, triazol •  De amplio espectro

–  Candida spp. –  Cryptococcus neoformans

–  Aspergillus spp. –  Fusarium spp. –  Zygomycetes –  Micosis endémicas

•  Utilidad –  Prevención infecciones micóticas –  Terapia de rescate micosis invasoras

Posaconazol

•  Sólo disponible suspensión oral •  Se administra 2 a 4 veces al día •  Terapia 400 mg cada 12 horas o 200 mg cada 6 horas •  Profilaxis 200 mg cada 8 horas •  En desarrollo tabletas y formulación EV •  Se distribuye ampliamente en el organismo •  Se metaboliza principalmente en el hígado •  Buena tolerancia

Glarea lozoyensisGlarea lozoyensis (anteriormente (anteriormente ZalerionZalerionarboricolaarboricola), ), el productorel productor de las de las

pneumocandinaspneumocandinas

Caspofungina

•  Caspofungina es el primer agente de una nueva clase de antifúngicos, los inhibidores de la síntesis de glucano

•  Este agente inhibe la síntesis de ß-(1,3)-D-glucano constituyente de la pared fúngica. •  Espectro:

–  Candida –  Aspergillus

M. Canuto F.Gutierrez, Lancet Infectious Disease, Vol 2:2002: 550-563

Mecanismo de Acción de Antifúngicos

Caspofungina: Farmacología

•  Biodisponibilidad oral pobre •  Vida media de 9 a 11 horas (adultos) •  Clearence renal mínimo, no se ajusta en falla renal,

no es dializable. •  Toxicidad: fiebre, cefalea, flebitis y exantema,

elevación transitoria de enzimas hepáticas (10%) •  Interacciones medicamentosas

–  Caspofungina + ciclosporina –  Caspofungina + Tacrolimus

Echinocandins Equinocandinas Activity Actividad

C. C. albic albicans ans

+ drug + droga + + dru droga

Aspergillus Aspergillus

Caspofungina

•  Indicaciones

–  Terapia de primera línea en infecciones graves por Candida

•  70 mg dosis de ataque, 50 mg dosis de mantención

–  Terapia de salvataje en Aspergilosis invasora –  Terapia empírica en paciente neutropénico febril

0

20

40

60

80

100 Caspofungin

Amphotericin B

Su

cces

sfu

l ou

tco

mes

(%

)

73% 62%

81%

65%

Successful outcome = symptom resolution and microbiological clearance

Modified ITT Evaluable patients

Mora-Duarte J, et al. New Eng J Med 347(25) 2002

Anidulafungina: LY303366;VE002 EcaltaMR

Reboli et al NEMJ 2007; 356:247-82

Aprobada por FDA 2007 para tratamiento Candidiasis invasora Dosis: 1 día 200 mg IV, luego 100 mg por día

•  Fluconazol • Voriconazol • Caspofungina • Anidulafungina • Anfotericina Liposomal

Species Distribution of Candida Bloodstream Isolates in Chile

47

21

14

3 10

510

15

2025

30

35

4045

50

C albicans C parapsilosis C tropicalis C glabrata C krusei

Silva et al. Med Mycol 2004;42:333-9

"Latin American Mycoses Network"

Argentina..... Dr Nora Tiraboschi

Chile…........ Dr María Elena Santolaya Dr Luis Thompson Moya

Ecuador....... Dr Jeanette Zurita

Colombia..... Dr Jorge Cortés

Venezuela... Dr Manuel Guzmán-Blanco

Honduras..... Dr Tito Alvarado Matute

Mexico......... Dr José Sifuentes-Osornio

Brazil........... Dr Arnaldo Colombo Dr Flávio Queiroz Telles Dr Marcio Nucci

Species Distribution A  total  of  798 episodes  of  Candida  BSI    

21  medical  centers  in  La6n  America  

15,8% Fluco DDS-R

En Chile: 38 candidemias (HCM, CA, HCUCH) Santolaya ME, Thompson L., Silva F., Lederman W., Gonzalez P., Luppi M. et al Nov 2008-

Oct 2010

N° % •  C. albicans 16 42,1 •  C. parapsilosis 11 28,9 •  C. tropicalis 5 10.5 •  C. glabrata 3 7,9 •  C. krusei 3 7,9 18,4% •  C. guillermondii 1 2,6 ___________________________ Total 38 100

Etiology of Candidemia in Brazil Comparative analyses of 5 multicenter studies

Variables Colombo et al 1999

Colombo et al 2006

Colombo et al, 2007

Colombo et al 2012

Colombo (unpublished)

Period 1995-1996 2003-2004 2002-2003 2006-2007 2009-2010

Sites/cases 4 / 145 11 / N=712 4 / N=282 9 / N=300 9 / N= 436

C albicans 37 41 38% 34% 39%

C parapsilosis 25% 20% 23% 33% 22%

C tropicalis 24% 21% 17% 20% 20%

C glabrata 4% 5% 3% 7 (13)% 11%

C krusei 1% 1% 1% 3% 4%

Colombo et al, Diagn Microbiol Infect Dis 34:281-86, 1999; Colombo et al J Clin Microbiol 44:2816-23, 2006 Colombo et al, Infect Control and Hosp pidemiol 28:570-76, 2007 Colombo et al Medical Mycology (in press, 2012)

14-α-sterol demethylase

Azoles: Voriconazole, Posaconazole, Itraconazole

Ergosterol

Lanosterol

Azole Resistance Mechanisms

Altered drug uptake Increased drug efflux

1. Changes in drug import/export

cyp 51A

cyp 51A

Mutations in cyp51A

cyp 51A cyp 51A

Overexpression of drug target

2. Alterations in sterol biosynthesis

ARTEMIS: Prevalence rate of Candida spp resistance to Fluconazole

Espécies

1997-2000 N %R

2001-2004 N %R

2005-2007 N %R

C. albicans 39.152 0,9 71.027 1,4 57.598 1,4

C. tropicalis 2.996 3,6 8.496 4,5 7.050 3,6

C. parapsilosis 2.633 2,5 7.783 3,5 5.005 3,6

ARTEMIS: Disk-diffusion test with Fluconazole (25µg) and voriconazole (1µg), (Becton Dickinson), CLSI M-44A

Pfaller MA et al J Clin Microbiol 48(4): 1366–1377, 2010

Mutations of FKS 1 e 2 reported in Candida spp resistant to echinocandins

Arendrup  MC.  et  al,  An0microb  Agents  Chemother  54(1):426-­‐439,  2010  

WILD MUTANT

Amino acid Polimorphism At FKS1

Pooled outcome results for CASPO, MICA, ANIDULA versus Anfo B desoxycholate, Anfo B-liposomal or

fluconazole

(Mora-Duarte et al. 2002 Pappas et al. 2007;; Reboli et al. 2007).

Candida spp All Candis Responders/Total

ANFO-B Responders/Total

FLUCO Responders/Total

C albicans 289/402 72%

34/50 68%

38/61 62%

C glabrata 97/126 77%

8/10 80%

11/22 50%

C tropicalis 97/133 73%

12/14 86%

4/8 50%

C parapsilosis 92/129 71%

12/17 70%

10/12 83%

Aumento de la incidencia de Candidemia por

C parapsilosis después de uso de equinocandinas??

Forrest et al J Infection, 2007

Universidad de Maryland-USA: 469 episodios de candidemia

SENTRY: 2,085 strains of Candida -BSIs 2008-2009, 79 medical centers (10-LA)

•  Echinocandins (CLSI microdilution test) –  All strains obtained from episodes of candidemia –  NO SINGLE strain of C albicans, C tropicalis ou C parapsilosis exhibiting

RESISTANCE to candins!!

–  C glabrata: 1,9-2,4% !!! (pending on the candin)

Pfaller et al Diagn Microbiol Infect Dis 68:278-283, 2010

Rates of Echinocandin Reistance to Candida Tertiary Care Hospitals in Brazil y Chile

Author, year

Colombo et al 2006

Colombo et al, 2007

Colombo et al 2012

Colombo (unpublish

ed)

Period 2003-2004 2002-2003 2006-2007 2009-2010

N episodes 712 282 301 451

% Equino-R

Not tested 0% to Caspo

Not tested 0% to Anidula

Alburquenque et al 2011 CHILE

2007 y 2008

100

0% to Anidula

Alburquenque et al Rev Chil Infect 2011; 28 (5): 399-403

Isolates of Candida spp with low susceptibibility to Anidulafungin

(Only 4 among > 700 strains tested, 2009-2010)

Species   Country   Center   MIC   Category  

C. albicans (N=1) Venezuela Policlínica Metropolitana

0,5 Int

C. glabrata (N=1) Brasil Hospital das Clínicas -

UFPR

0,25 Int

C. tropicalis (N=1) México Inst. Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición

0,5 Int

C. tropicalis (N=1) Honduras Hospital Escuela

0,5 Int

NOTE: 1.  Isolates were tested by the CLSI microbroth dilution test 2.  NO SINGLE ISOLATE of C parapsilosis was identified as I or R

Situación actual de la distribución de Candida spp. en Latinoamerica

•  Disminución de la incidencia de aislamiento de C albicans con alta prevalencia de C tropicalis y C parapsilosis

•  Emergencia de C glabrata y otras especies de Candida menos susceptibles a fluconazol

Bueid A, et al. J Antimicrob Chemother 2010

Manchester experience

•  Emergencia de resistencia durante el tratamiento

  Generalmente APCC

 Se asocia a bajas concentraciones de Itraconazol

Howard SJ, et al. Emerg Infect Dis 2009; 15: 1068-76

La experiencia de Manchester

ASPERGILLUS FUMIGATUS resistente a azoles

Amino acid changes Resistant drugs M220I, M220V, M220K, M220T

ITC-resistance and reduced activity to POS, VOR, RAV

G54R, G54E, G54W, G54V

ITC and POS

L98H Multidrug-azole resistance (ITC, POS, VOR, ravuconazole)

G138C ITC, VRC and long-term treatment

Mellado (2004,2005, 2007), Verweij 2007, Snelders 2009

Resistencia cruzada

•  La resistencia cruzada entre azoles se presenta in vivo e in vitro, depende de mutaciones específicas en el Cyp51A

•  Se observa entre ITC y POS •  No es tan evidente entre ITC y VOR

Oakley 2000, Moore 2000

Conclusión

•  Aumento en algunos centros, especialmente en Europa

•  In vivo y in vitro

•  Se asocia con terapia prolongada con azoles •  Mecanismos moleculares bien conocidos