M.ª Fernanda López Fernández.

Servicio de Hematología y Hemoterapia.

Complejo Hospitalario Universitario A Coruña

PediatríaEvaluación preoperatoriaObjetivo: Detección niños con riesgo hemorrágicoEvidencia: Riesgo muy bajo

Neonatos y prematurosPrevención de la hemorragias: PFC profiláctico

CoagulopatíasPrevención HICPrevención hemorragia durante cirugíasPrevención hemorragia pospartoAnestesia epidural

Edades 0-15 años

Niños 1.155

Extracciones 1.436

Repetición de extracción 176 (12.2%)

TP alterados 52 (36%)

TTPA alterados 438 (30.5%)

Periodo del estudio: 1 año (1 Septiembre 2014- 3 Agosto 2015)

CHUAC

Pacientes totalesPacientes

patológicosPacientes no patológicos

<1 añonº total pacientes 67 32 35

Media 1,4261 1,6715 1,1881Mediana 1,28 1,5 1,21

1 añonº total pacientes 64 29 35

Media 1,3176 1,491 1,1382Mediana 1,26 1,41 1,19

2-3 añosnº total pacientes 175 73 102

Media 1,3491 1,5797 1,1841Mediana 1,26 1,43 1,2

4-6 añosnº total pacientes 275 120 155

Media 1,3076 1,4322 1,21Mediana 1,29 1,37 1,22

7-15 añosnº total pacientes 573 184 389

Media 1,2817 1,47 1,1896Mediana 1,24 1,37 1,2

Total de pacientesnº total pacientes 1154 438 716

Media 1,3081 1,4962 1,1923

Mediana 1,26 1,38 1,21

TP Pacientes totales

Pacientes patológicos

Pacientes no patológicos

<1 añonº total pacientes 67 7 60

Media 1,0701 1,7628 0,9865

Mediana 0,99 1,44 0,98

CHUAC

InterpretaciónConcentración componentes hemostasia difiere

entre niños y adultosTiempos prolongados niños pueden ser normalesRangos específicos según edad pediátricaRangos dependientes de reactivos

RepercusionesMedidas terapéuticas innecesariasDiagnósticos erróneos que se mantienen a lo largo

del tiempo

Valoración de los resultados

“Developmental Hemostasis”

“Developmental Hemostasis”

Cambios fisiológicos del sistema hemostático desde la vida fetal a la adolescencia

Diferencias :Cuantitativas en la concentración de las proteínas Cualitativas en proteínasProteínas con estructura terciaria con múltiples funcionesModificaciones postranslacionales que afectan a su

estructura con impacto significativo en la funciónFibrinógeno fetal: ↑contenido ácido siálico → ↓polimerización

fibrina→ ↑TT

Ignjatovic et al. Sem Thromb Haemost 2011

Diferencias cuanti-cualitativas

Implicaciones: No bien conocidas

EvidenciaDefectos moderados o leves de factores:

Poca expresión clínicaHallazgos de laboratorios en estudios rutinarios

Episodios trombóticos en niños con defectos AT, PC y PS rara vez acontecen en la edad pediátrica

Trombosis secundarias a factores de riesgo son menos frecuentes en niños que en adultos

“Developmental Hemostasis”

Mecanismo protectorIgnjatovic et al. Sem Thromb Haemost 2011

Sistema HemostáticoAngiogénesis

Inflamación

Reparación tisular

Dirigir

Cambios en

Angiogénesis

Inflamación

Reparación tisular

Desarrollo de la

Hemostasia

Funciones en

Sistemas fisiológicos

Ignjatovic et al. Sem Thromb Haemost 2011

Mecanismo protector: Hipótesis

Estudios sobre Antitrombina (AT)Dos isoformas: Nativa (ATN) y Latente (ATL)ATL:

Se asocia: Trombosis de presentación brusca y gravePropiedades antiangiogénicas Modifica genes pro y antiangiogénicos

Aumenta progresivamente con la edad

Xchedin-Weis S et al. Biochemestry 2008

ATL

Neonatos 1-5 días 30% de nivel adulto

Lactante < 1 año 50% de nivel adulto

Niños 1-5 años 80% de nivel adulto

Niveles ↓ de AT y el desbalance entre las isoformas en neonatos están relacionados con el papel de la proteína en la angiogénesis

Son beneficiosos para el desarrollo normal

Mecanismo protector: Evidencia

Único estudio aleatorizado frente a placebo: Prematuros con “Distress” Respiratorio

Mortalidad:

Grupo que recibió AT: 11,5% (n=7)Grupo placebo: 4,9% (n=3)

El tratamiento sustitutivo con AT puede alterar negativamente el balance de la angiogénesis en los RN.

Mecanismo protector: Evidencia

Schemidt B et al. Am J Resp Crit Care Med 1998

Hemostasia fetal

Procoagulantes Anticoagulantes

Producción hepática de

FVII, FVIII, FIX,FX

Producción hepática de

PC y PS

Todos los procoagulantes

detectados en plasma

Todos los anticoagulantes

detectados en plasma

Niveles de Fib, FV y FVIII

dentro rango de adultos

Niveles de PC y PS

dentro rango de adultos

Sem

ana

de

ges

taci

ón

10

20

38-40

F: factor, PC: proteína C, PS: Proteína S, Fib: fibrinógeno

Desarrollo de la Hemostasia en el feto

EDAD RN 1 mes 6 meses 1-5 años 11-16 años Adultos

Procoagulantes

FII ↓ ↓ ↓ Límites bajos Límites bajos Adulto

FV Límites

bajos

Límites bajos Límites bajos Límites bajos Límites bajos Adulto

FVII ↓ ↓ Límites bajos Límites bajos Límites bajos Adulto

FVIII Adulto Adulto Adulto Adulto Adulto Adulto

FIX ↓ ↓ Límites bajos Límites bajos Límites bajos Adultos

FX ↓ ↓ Límites bajos Límites bajos Límites bajos Adultos

FXI ↓ ↓ Límites bajos Adulto Límites bajos Adultos

FXII ↓ ↓ Límites bajos Adulto Límites bajos Adulto

FXIII ↓ Adulto Adulto Adulto Adulto Adulto

FVW ↑ ↑ ↓ Límites bajos Límites bajos Adulto

Calicreína ↓ ↓ ↓ Adulto Adulto Adulto

Kininógeno APM ↓ Adulto Adulto Adulto Adulto Adulto

Fibrinógeno Adulto Adulto Adulto Adulto Adulto Adulto

Anticoagulantes

AT ↑ ↓ Adulto Adulto Adulto Adulto

PC ↓ ↓ ↓ Límites bajos Límites bajos Adulto

PS ↓ ↓ Límites bajos Límites bajos Adulto Adulto

Jaffray et al: Pediatr Clin N Am 2013

Maduración de las proteínas de la Hemostasia

Pruebas de Coagulación en la edad pediátrica

Obtención de rangos según edad pediátrica:Reactivo y coagulómetro dependientes: Cada laboratorio

Gran variabilidad en resultados publicados debidoSangre de cordón o sangre venosaDiferencias étnicasSe precisan múltiples rangos adaptados a la edadDificultad de obtener muestras en niños normalesRangos con escasos número de niñosMalos accesos venosos: dificultad en la extracciónVolúmenes pequeños de muestraRangos en prematuros no reales: Complicaciones

postnatales

Monglane P, Massicott. Sem Fetal neonat Med 2011

Andrew et al. Blood 1988

Rangos de normalidad

Día 1 Día 5 Día 30 Día 90 Día 180 Adulto

TP (seg) 13 (10.6-16.2) 12.5 (10-15.3) 11.8 (10-13.6) 12.3 (10.1-14.6) 12.5 (10-15) 12.4 (10.8-13.9)

TTPa (seg) 53.6 (27.5-79.1) 50.5 (26.9-74.1) 44.7 (26.9-62.4) 39.5 (28.3-40.7) 37.5 (21.7-53.3) 33.5 (26.8-40.3)

Fibrinógeno

(g/L)

2.43 (1.50-3.73) 2.8 (1.60-4.18) 2.54 (1.50-4.14) 2.46 (1.50-3.52) 2.28 (1.50-3.80) 2.78 (1.58-4.01)

Valores de referencia en prematuros sanos (30-36 semanas de gestación)

Rangos de referencia:Descritos 1988 en RN y prematuros: siguen siendo de referencia

118 RN a término: extracciones seriadas, sangre venosaLos primeros 180 días de vida Prematuros edad gestacional 30 y 36 semanas

Alteraciones de la hemostasia: Repercusiones

Test globales: ¿predicen el riesgo hemorrágico?? : Sin datosPFC : Poco efecto en la corrección de las alteraciones en los Test

*Estudio prospectivo Inglaterra: 4% del plasma en UK se infundió a niños < 1 añoIndicaciones en U. Neonatología

Alteraciones de la coagulación: 42% sin evidencia de hemorragia

CIDPrevención HIV

**Estudio retrospectivo en NeonatosEl despistaje rutinario de hemostasia: ↑ 5 veces el uso de PFCSin beneficio clínicos en ausencia de diátesis hemorrágica↑ efectos adversos***

*Stanword et al- Transfusion 2011 **Carford et al. Transfusion 2014 ***Venkatesh et al. BJH 2013

Estudio preoperatorio

Objetivo: Detectar niños con ↑ riesgo hemorrágicoControversia

Evidencia: riesgo <5%. No de forma sistemáticaOtros sugieren que es el método mas sensible

Estudio 2014 prospectivo: Amigdalectomía y adenoidectomíaAlteraciones del TP y TTPA: Sin historia de diátesis hemorrágica: 41.6% (397/792)

35% sin otras alteraciones en los estudios de coagulación24,6: diagnostico de AL4% alteraciones relevantes (32/792)

Con historia de diátesis hemorrágica: 33,8% (268/792)39,9% alteraciones relevantes

Bhasin et al: Pediatr Hematol Oncol 2014

Periodo del estudio: 1 año (1 Septiembre 2014- 3 Agosto 2015)Total pacientes 1.155.

Preoperatorios: 720 → 146 alterados: 20,27%

TP basal TTPA basal TP repetición TTPA repetición

Media 1,03 1,47 1,05 1,33

Rango 0,87-1,42 0,9-2,48 0-97-3,2 0,98-1,87

RepeticiónNormales: 84 → 56,78%AL o fase contacto ( resto de factores normales) 62→ 42,6%Alteraciones relevantes: 6→ 4,1%

Estudios preoperatorios en CHUAC

Estudios preoperatorios en CHUAC

Historia personal o familiar de diátesis hemorrágica: n=43 Amigdalectomías→ AL → sin Hemorragia en intervención1 Hernia umbilical → Estudio normal → sin Hemorragia en intervención

Estudios normales o AL: Hematoma escrotal pos-criptorquideaEstenosis pulmonar (2 m): Valvuloplastia. 2 CH

Alteraciones relevantes

3 m Atresia vías biliares TP: 2.68 TTPA:3.2 CH, PFC, CP

5 años Cierre CIV TP: 1.38 TTPA: 1.41 CH, PFC,

3 m Fallot, cierre CIV TP: 1.87 TTPA: 1.57 CH, PFC, CP

1 m Uropatía obstructiva TP: 1.6 TTPA: 1.68 CH, PFC

2 m Fallot, cierre CIV TP: 1.43 TTPA: 1.4 CH, PFC

5 m Elongación ósea TP:1.63 TTPA: 1.05 VK: No Hemor

7 años Hemofilia A leve (32%): TP N FVIII 33% DDAVP No Her

Embarazo, parto, postparto en el CHUACConsultas frecuentes

Pacientes Totalesn=924

Mujeres Totalesn=425 (45,9%)

Mujeres en edad fértil16-45 años: 46,82%

Embarazo: 26,35%

Trombofilias: 60,79%Diátesis hemorrágicas: 27,83%

Trombocitopenias: 11,4%

¿Riesgo hemorrágico materno y fetal (HIC)?¿Cuál es el método más seguro en el parto?

¿Riesgo hemorrágico materno?

Coagulopatías: ↑ riesgo hemorrágico,mujeres incluso en las asintomáticas

Incidencia desconocida: HPP-P y HPP-S frecuentes en todos los tipos de defectos

Anteparto: Abortos. Abruptos placentarios y muertes fetales

Huq FY, Kadir RA. Haemophilia 2011

Mutación hemofilia

X Cromosoma activoX Cromosoma inactivo

Niveles FVIII

Plug. Bood 2006

Miesbach. Haemophilia 2011

Sin acceso a numerosos beneficios:

Falta de conocimiento a la hora de tomar decisiones complejas

Consejo genético y diagnóstico preimplantacional

Prevención hemorragia posparto:

Prevención de la hemorragia neonatal

Retraso en el diagnóstico de la hemofilia en RN

D Oiron. EAHAD 2015

Pre parto: niveles FVIII generalmente normales.

Parto vaginal

Si expulsivo prolongado y niveles bajos: valorar

cesárea

No partos instrumentados

Caída brusca y precoz del FVIII en el posparto

Monitorización: primeras 72 h

Según niveles:

En la mayoría de los casos: DDAVP +

antifibrinolíticos

Si hemorragia posparto y niveles bajos: CC FVIII/FIX

Economou et al Haemophilia 2014

HPP HPP-P (24 h) HPP-S

EVW 22% 20%-28%

Defecto FXI 16% 24%

Portadoras hemofilia 18,5% 11%

S. Bernard Soulier 33% 40%

Población general 5% 0,7%

Caída brusca de FVW en el postparto inmediato (0-48 h)En EVW la HPS se prolongó 15,7 5,2 días (rango 2-3 semanas)H. Post-parto ocurren en mujeres con F < 50 U/dL

Kouides PA y cols: Haemophilia 2000.Hundergger R y cols: Arch Gynecol Obstet 2002.Peitsides P et al. Haemophilia 2010; 1-8

Incidencia: 15-33%

En el primer trimestres.

La mayoría en el periodo neonatal

Defectos neurológicos 9-50%

Mortalidad 7 %

50% no conocen ser portadoras

1/3 Nuevas mutaciones

Mujeres de familias de hemofílicos

no estudiadas (30-90%)

2010

Cesárea si causas obstétricas.

687.481 RN 401 HIC 5,8 casos /10.000 RN

23.241 RN 109 HEC 47 casos /10.000 RN

HIC + HEC ~ 22% 22/101

HIC silente 24% 1/300 (E. prospectivo con RM)

Davies J and Kadir A: Haemophilia 2015

Revisión sistemática y meta-análisis

Davies J and Kadir A: Haemophilia 2015

Sintomática:76/2998 2,5%

Silente 3/20: 15%

H gateal masiva

Sintomática:27/721 3,7%

Silente 6/20: 30%

Número total: 583.340

Parto vaginal: 1 HIC/1990 RN

Fórceps: 1 HIC/664 RN

Ventosa: 1 HIC/860 RN

Cesárea durante parto: 1 HIC/907 RN

Cesárea electiva: 1 HIC /2.750 RN

OR otras opciones vs parto vaginal

Ventosa + fórceps 7,45 (95% IC 4,0-13,7)

Fórceps 2,86 (95% IC 1,87-4,4)

Ventosa 2,21 (95% IC 1,68-2,91)

Cesárea durante parto 2,10 (95% IC 1,64-2,68)

Davies J and Kadir A: Haemophilia 2015

Davies J and Kadir A: Haemophilia 2015Richards M et al (EHTSB) BJH 2012

Test globales de coagulación muchas limitaciones y deben interpretarse con sumo cuidado. Los defectos selectivos de factores deben confirmarse con estudios genéticos.

Test globales: establecer rangos en relación a la edad pediátrica

El despistaje de hemostasia incrementa el uso de PFC, sin que se evidencien beneficios clínicos y con aumento efectos adversos.

Estudios preoperatorios el riesgo hemorrágico: <5%

La hemofilia incrementa el riesgo HIC 44 veces y 8,2 veces la HEC en comparación con la población general

En portadoras de hemofilia con fetos varones la mejor opción es la cesárea electiva. Debe favorecerse los estudios de portadoras.