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Polimorfismos de los receptoresFc y lupus eritematoso sistmicoAniel Jessica Leticia Brambila-Tapia,*,**,*** Ingrid Patricia Dvalos-Rodrguez*,*** Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara.** Divisin de Gentica, Centro de Investigacin Biomdica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social.*** Unidad de Investigacin en Epidemiologa Clnica, CMNO-IMSS

Fcreceptorspolymorphismsandsystemiclupuserythematosus

RESUMEN

The G Immunoglobulin Fc Receptors (FcR) belong to theTNFR5 receptors family, of the immunoglobulin superfamilyand are widely expressed in the immune system; their function follows in importance after the complement receptors forimmunocomplexes clearance. On the other hand, the systemiclupus erythematosus (SLE) is the prototype of the autoimmune diseases mediated by immunocomplexes and severalstudies have shown an impaired handle of these ones in partdue to dysfunction of the Fc R. Among all types of Fc receptors, the Fc RIIA, Fc RIIB, FcRIIIA and FcRIIIB have wellcharacterized polymorphisms that produce an alteration inthe receptor function. A number of studies have been doneworldwide to probe an association between these polymorphism and SLE or some of its clinical features, among thesethe most important are two meta-analyses in which it isshown that the FcRIIA-R131 polymorphism present a significant association with SLE susceptibility (OR: 1.3, 95%CI:1.10-1.52), while the Fc RIIIA F176 polymorphism showed tobe associated with lupic nephritis (OR: 1.47, 95%CI: 1.11-1.93,p = 0.006) but not with SLE susceptibility, the results in therest of the polymorphisms studied are still contradictories.

Los receptores de la Fraccin cristalizable de la inmunoglobulina G (FcR) pertenecen a la familia de receptores TNFR5, dela superfamilia de inmunoglobulinas; estos receptores estnampliamente expresados en las clulas del sistema inmunolgico y su funcin sigue en importancia a la del complementoen la depuracin de inmunocomplejos. Por otro lado, el lupuseritematoso sistmico (LES) es el prototipo de enfermedadesautoinmunes mediadas por inmunocomplejos en donde variosestudios han demostrado un manejo alterado de los mismos, elcual es en parte debido a la disfuncin de los receptores Fc. Detodos los tipos de receptores Fc, el FcRIIA, FcRIIB,FcRIIIA y FcRIIIB presentan polimorfismos genticos biencaracterizados que producen una alteracin en la funcin delreceptor. Numerosos estudios se han realizado en el mundopara probar si existe una asociacin entre estos alelos polimrficos y LES o con alguna de sus caractersticas clnicas ylos ms importantes son dos meta-anlisis en los que se demuestra que el alelo FcRIIA-R131 se asocia con la presenciade LES (OR: 1.3, IC95%: 1.10-1.52), mientras que el alelo conel polimorfismo FcRIIIA F176 se asocia con la presencia denefritis lpica (OR: 1.47, IC95%: 1.11-1.93); sin embargo, eneste ltimo no se encontr asociacin con LES, del resto de lospolimorfismos estudiados los resultados continan siendocontradictorios.

Key words. Systemic lupus erythematosus.bulin Fc Receptors. Polymorphisms.

Palabras clave. Lupus eritematoso sistmico. Receptor de laFraccin cristalizable de inmunoglobulina G. Polimorfismo.

ABSTRACT

G

Immunoglo-

INTRODUCCINEl lupus eritematoso sistmico (LES) representael prototipo de enfermedades autoinmunes mediadaspor inmuno-complejos y se cree que un manejo alterado con el subsecuente depsito tisular de estos

complejos juegan un papel importante en la patognesis de la enfermedad.1Factores genticos y ambientales (medio hormonal, luz ultravioleta, luz solar, infecciones, drogas,etc.) contribuyen a la susceptibilidad y a la variabilidad de las manifestaciones clnicas,2 3 por lo que el

evIn vn CniRevistade InvestigacinClnica/ Vol. 61, Nm. 1 / Enero-Febrero, 2009 / pp 66-72

estudio de polimorfismos genticos, definidos comola presencia en la poblacin de dos o ms genotiposalternativos4 en genes relacionados con la etiologadel LES, nos puede orientar sobre su influencia enel desarrollo y severidad de la enfermedad.FCRTodas las clulas del sistema inmune expresan receptores para la fraccin cristalizable de las inmunoglobulinas G (IgG) conocidos como FcR, los cualesson miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Durante la opsonizacin, las molculas deIgG se unen y recubren a las partculas antignicas;posteriormente, la IgG es reconocida por las molculas FcR de la superficie de los leucocitos y de estamanera se aumenta la eficacia de la fagocitosis;otras de sus funciones es la regulacin de la respuesta inmune, determinar los umbrales para la activacin de la clulas B (funcin que es llevada acabo gracias a la interaccin entre el FcRIIB, quees inhibidor y el resto de los FcR activadores); acoplar la especificidad de la respuesta del anticuerpocon vas efectoras innatas como la fagocitosis y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (estopor la opsonizacin previa del antgeno o de otrasclulas diana respectivamente) y en el reclutamientoy activacin de clulas inmunes (al activar las clulas que expresan el receptor y estimularlas para queliberen citocinas proinflamatorias).5-7La principal funcin de los FcR es mediar la fagocitosis que es iniciada en partculas recubiertas deIgG, al activarse estos receptores traducen sealesal citoplasma para regular la internalizacin de dichas partculas; este proceso se lleva a cabo por medio de fosforilacin del dominio ITAM (motivoactivador asociado a tirosina) gracias a la accin decinasas de la familia Src, posteriormente se activa lafosfatidil inositol 3 kinasa (PI3K), la cinasa de protena activada por mitgeno (MAP) y las fosfolipasasC (PLC), lo que conlleva a la formacin de inositol trifosfato (IP3), fosfoinositol bifosfato y diacilglicerol; la acumulacin de IP3 promueve la liberacinde calcio intracelular necesario para la degranulacin de los mastocitos, de grnulos txicos de las clulas NK y de neutrfilos.8-10La PI3K tambin juega un papel en la formacin yel cierre del fagosoma al regular la polimerizacin deactina, en este proceso tambin intervienen las protenas Rac y Cdc42. Durante la formacin del fagosoma se producen especies reactivas de oxgeno y seliberan citocinas proinflamatorias (por la activacinde las protenas Ras y Erk, que a su vez controlan la

transcripcin gnica), por lo que la contraparte de losFcR activadores, es decir, el Fc RIIB inhibidor esesencial para modular esta respuesta inflamatoria,accin que se realiza por medio de fosfatasas (SHIP-1y 2, PTEN y SHP-1), asimismo se sabe que las interleucinas antiinflamatorias (IL-4, IL13 e IL-10) aumentan la expresin del Fc RIIB, inhibiendo lainflamacin desencadenada por la fagocitosis.8-10Una vez completada la formacin del fagosoma,ste es degradado por las hidrolasas cidas de los lisosomas. 8-10Familia de genes FcRSe reconocen tres clases principales de FcR codificados por ocho genes en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21-24) (Figura 1), de los cuales losreceptores FcRI, FcRIIA, FcRIIC y FcRIIIA sonreceptores estimuladores caracterizados por la presencia de una regin ITAM; en contraste, el FcRIIBes un receptor con un motivo o regin inhibidoraasociada a tirosina (ITIM). 11 12La activacin de los FcR estimuladores inicia unagran variedad de efectos sobre el sistema inmune, mientras que la activacin de los receptores FcR inhibidoresmodula el umbral para la activacin celular al disminuirla respuesta estimuladora de los FcR activadores. Laprdida en el balance de la sealizacin puede llevar aun dao de los tejidos sanos y ultimadamente a la iniciacin de un proceso autoinmune.13 14Sistema del complemento y los Fc RDebido a que los inmunocomplejos son removidosde la circulacin por el sistema fagocito mononuclear del hgado y el bazo a travs de la unin de losFcR y los receptores del complemento; con la disminucin de los niveles del complemento puede haber

Familia degenes dereceptores Fcgamma1q21-1q24

Figuraa 1. Localizacin delos genes FcR en el cromosoma 1.

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FFigurar 2.2 Unin del los receptores FcgRI a la Fc de la IG monomrica.

una deficiencia de la opsonizacin realizada por ste,con una disminucin concomitante de la depuracinde los inmunocomplejos por los receptores hepticosdel complemento; de esta manera, los inmunocomplejos con poco o ningn complemento unido debenser depurados va los FcR, por lo que este mecanismo se vuelve muy importante cuando la depuracinpor el complemento falla.13Las tres principales clases son:

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Fc RI (CD64). Es un polipptido de 40 kDa, elcual tiene tres dominios extracelulares similares ainmunoglobulinas; el ltimo de los cuales le confiere la suficiente alta afinidad para unir IgG1 eIgG3 humanas monomricas a concentraciones fisiolgicas del anticuerpo (Figura 2), ya que otrosFcR requieren ligandos multivalentes.5 13 Existentres genes que codifican diferentes clases de FcRI,sin embargo, slo el FcRIa se ha detectado en lasuperficie celular; se encuentra predominantementeen monocitos, macrfagos activados y clulas dendrticas y su expresin es potenciada por el interfern- (IFN-).13 Los receptores de alta afinidadestn implicados en la activacin metablica de losfagocitos para aumentar la eficacia de la degradacin intracelular ulterior de las partculas ingeridas.5 Hasta ahora no se han descrito alelospolimrficos en este gen asociados con LES o aotros fenmenos de autoinmunidad.FcRII (CD32). Es un polipptido de 30 KDacuya gran regin amino terminal extracelular sepliega en dos dominios Ig en tndem. Se une aIgG1 e IgG3 humanas con baja afinidad, comoconsecuencia, la unin de Ig al FcRII est muyrestringida a los complejos inmunitarios, a losmicroorganismos recubiertos (opsonizados) por

IgG o a las clulas que muestren agregados de regiones Fc.5 13 En esta familia de receptores, hayreceptores activadores (FcRIIA) e inhibidores(FcRIIB), los cuales difieren principalmente enel motivo de sealizacin del dominio intracitoplasmtico.5 13Genes FcRII. En los seres humanos existentres genes diferentes que codifican las molculasdel FcRII (llamados A, B y C) y el empalme alternativo resulta en la expresin de seis diferentesisoformas.5 13 El FcRIIA y FcRIIC que contienen ITAMS son preferentemente expresados enclulas de linaje mieloide, monocitos, neutrfilos,plaquetas y clulas dendrticas. El FcRIIC tambin se ha identificado en clulas Natural Killer(NK). El FcRIIB codifica para un receptor inhibidor con dominios extracelulares altamente homlogos al FcRIIA y FcRIIC, pero con dominioscitoplasmticos que contienen un dominio ITIM,cuya fosforilacin atena la activacin y sealesde supervivencia en clulas B.13 15FcRIII (CD16). Es un receptor de baja afinidad,de 50-70 kDa que interacta principalmente conIgG multivalente, contiene dos miembros cada unode los cuales es codificado por genes diferentes peroaltamente homlogos (FcRIIIA y FcRIIIB). Estosreceptores son expresados en tipos celulares especficos, el FcRIIIA es ms abundante en macrfagos, en las clulas de Kupffer en el hgado y en losmacrfagos esplnicos, tambin se ha descrito enuna subpoblacin de monocitos y en clulas mesangiales; su ocupacin por molculas de IgG promueve la activacin de las clulas NK y la sntesis ysecrecin de citocinas.5 12 13 El FcRIIIB es el receptor Fc ms ampliamente expresado en neutrfilosy por lo tanto en todo el sistema inmunolgico; esteaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaa aa aaa aaaa aaa

aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aa

F r 3.. Leucocito expresando los alelos que confieren susceptibiliFiguradad a LES en los receptores de baja afinidad: FcRIIA, RIIIA y RIIIB.

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Cd o 11. Principales estudios de asociacin con LES y los alelos polimrficos de los receptores Fc.CuadroAutor, ao, pas,gen estudiado

Diseo

No. depacientes

No. decontroles

Resultados principales

Comentarios

Hatta Y, et al. 1999,Japn,29 FcRIIIB

Casos ycontroles

81

217 sanos,115 con artritisreumatoide

El genotipo NA2/NA2 se asoci con lapresencia de lupus p < 0.007, OR: 2.52(IC95%: 1.33-4.79)

No asociacinpara los alelosFcRIIIA-F176 yFcRIIA-H131

Karassaa, et al. 2002,Grecia,23 FcRIIA

Metaanlisis

3,114

2,508

Asociacin con susceptibilidad para LES,pero no para nefritis. (OR: 1.3, para elalelo R131)

Pacientesdescendientes deeuropeos, asiticosy africanos

Manger K, et al. 2002,Alemania,27 FcRIIIB

Casos ycontroles

140

187

No asociacin para el genotipo NA2/NA2y la presencia de LES

Kyogoku, et al. 2002,Japn,11 FcRIIB

Casos ycontroles

93

303

Asociacin del genotipo 232 T/T con LES(OR: 2.35 95% IC95%: 1.4-4.0)

Karrassa, et al. 2003,Grecia,26 FcRIIIA

Metaanlisis

1,154 pacientescon nefritis1,261 pacientessin nefritis

1,455

Asociacin a nefritis lpica para el aleloFcRIIIA-F176 OR: 1.20 (IC95% : 1.061.36, p = 0.03), siendo mayor para elgenotipo F176/F176 OR: 1.47 (IC95%:1.11-1.93)

En poblacinasitica, africanay europea, noasociacin con LES

Siriboonrit U, et al.2003, Tailandia,30FcRIIB y FcRIIIB

Casos ycontroles

87

187

Asociacin entre el genotipo FcRIIB 232T/T y FcRIIIB-NA2/NA2 con la presenciade LES con OR: 2.52

No asociacin paralos alelos FcRIIIAF176 y FcRIIA- H13

Chen Y, et al. 2004,Taiwn,28 FcRIIIB

Casos ycontroles

302

311

El genotipo FcRIIIB NA1/NA1 confiriproteccin contra lupus nuropsiquitricop = 0.028 pero susceptibilidadpara Rash discoide p < 0.005

Magnusson, et al. 2004, Casos yMxico-Suecia,24controlesFcRIIA y FcRIIIA

Su, et al. EstadosUnidos, 2004,25FcRIIB

Casos ycontroles

87 familias de227mltiples casos devarias poblaciones86 familias de unsolo caso de origenmexicano, 56 familiasde un solo caso deorigen sueco; 226casos espordicossuecos600

120

receptor en lugar de tener una protena transmembrana como el FcRIIIA se encuentra anclado a lamembrana por un grupo de fosfatidilinositol y participa en la fagocitosis y en la activacin de losneutrfilos.5 13

Asociacin para las familias de un solocaso y el alelo polimrfico FcRIIA-131R(OR: 1.5) y para el alelo polimrficoFcRIIIA-F176 (OR: 1.8).Tambin se encontr asociacin para loscasos espordicos suecos con el alelopolimrfico FcRIIIA F176 (p = 0.03)

No encontraronasociacin entrelas familias de mltiplescasos y cualquierade los alelos polimrficos

Asociacin del haplotipo 2B.4 con LES,(OR: 1.65 IC95% = 1.16-2.36)

FcR EN LESEn LES se han descrito diferencias en la afinidaddel FcR para unirse a la fraccin cristalizable delgG en fagocitos mononucleares; esta diferencia en

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la afinidad de FcR puede afectar las seales intracelulares que producen.1 12De los genes de la familia FcR que presentan polimorfismos bien caracterizados y estudiados en unaamplia gama de enfermedades son: FcRIIA, FcRIIB,FcRIIIA y FcRIIIB (Figura 3).Las asociaciones demostradas de estos alelos polimrficos y LES han variado dependiendo del grupotnico investigado (Cuadro 1) motivo por el cual decidimos hacer una revisin de los principales estudios en los que se ha buscado una asociacin de LESy los alelos polimrficos de los receptores Fc.

1.10-1.52), sugiriendo la presencia de un efecto dedosis, observndose un efecto mximo cuando loshomocigotos RR fueron comparados con los HH(OR: 1.55, IC95%: 1.21-1.98), los datos fueronconsistentes en pacientes descendientes de europeos, asiticos y africanos.23En otro estudio de 87 familias con mltiples casos de varias poblaciones; 86 familias con un solo caso de origen mexicano; 56 familias de unsolo caso de origen sueco; 216 casos espordicossuecos y 229 controles suecos, no se encontrasociacin para las familias con mltiples casos yla presencia de cualquiera de los alelos polimrficos de la familia FcR, sin embargo, se encontrasociacin en familias con un solo caso y el alelopolimrfico FcRIIA-R131 (P = 0.01 OR: 1.5) yFcRIIIA-F176 (p = 0.005 OR: 1.8); asimismo, alconstruir haplotipos con tres o cuatro polimorfismos de nucletido simple (SNPs) de los genesFcR encontraron que slo el haplotipo que contena estos dos alelos (FcRIIA R131 y FcRIIIAF176) mostr un aumento en la frecuencia detransmisin en los pacientes de familias mexicanas con un solo afectado, tambin se encontrasociacin entre los casos espordicos (todos deorigen sueco) y la presencia del alelo FcRIIIAF176 y los genotipos: FcRIIA-R131-R yFcRIIIA-F176/F (p = 0.03 y p = 0.01, respectivamente). 24

FcRIIA

70

Alelos polimrficos del Fc RIIA. Tiene dosalelos que se expresan de forma codominante,H131 y R131, los cuales varan en un aminocido en la posicin 131 en el dominio extracelular(histidina o arginina, respectivamente) y stosdifieren substancialmente en su habilidad paraunir IgG2 humana.16-19El alelo H131 es el alelo de alta afinidad y el R131el de baja afinidad, mientras que los heterocigotos tienen una afinidad intermedia. Debido a quela IgG2 es un pobre activador de la va clsica delcomplemento, el FcRIIA tiene una funcin esencial en el manejo de los inmunoclomplejos conIgG2.19 La distribucin del genotipo del FcRIIAen caucsicos y afroamericanos es aproximadamente 25% para homocigotos H131, 50% heterocigotos y 25% homocigotos R131, entre los asiticosla frecuencia para el alelo R131 es mucho menor ymenos de 10% de la poblacin es heterocigotapara este alelo.13El FcRIIA tiene una importancia clnica substancial para la defensa del husped contra infecciones por bacterias encapsuladas como Neisseriameningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae; se ha demostrado que el alelo FcRIIA-R131 es un factor de riesgo para lainfeccin neumocccica invasiva en pacientescon LES y es un determinante importante en lapredisposicin para LES y sndrome antifosfolpido.12 20-22Estudios realizados en LES. En un metaanlisis con 3,114 pacientes y 2,508 controlesdel polimorfismo FcRIIA-R/H131, no encontraron asociacin del alelo polimrfico con nefritislpica, sin embargo, se encontr asociacin significativa entre el genotipo homocigoto RR y elriesgo de desarrollar LES al compararse con losotros dos genotipos RH y HH (OR: 1.30, IC95%:

Fc RIIBEl gen FcRIIB es el nico de la familia FcR quees inhibidor y se ha sugerido que el polimorfismoFcRIIB-232I