LOS VIRUS

MICROBIOLOGÍA-VIROLOGÍA

UNIVERSIDAD NACIONAL PEDRO RUIZ GALLOFACULTAD DE MEDICINA HUMANA

MICROBIOLOGÍA

DOCENTE:

Dra. Pilar Suarez

INTEGRANTES:

Jordy Mendoza Fernández.Jorge More TeránJhonMuguerza HuamánMaría MundacaManayPaulo Ñique DávilaDavid Ojeda Vela

Lambayeque, Noviembre de 2014

UNPRG - FMH Página 1


I. INTRODUCCIÓN

Los virus son los agentes infecciosos más pequeños (varían de 20 a 300 nm de diámetro) y sólo contienen un tipo de ácido nucleico (ARN o ADN) como genoma. La unidad infecciosa íntegra se denomina virión. Los virus son inertes en el ambiente extracelular, solo se multiplican dentro de las células vivas, y por tanto son parásitos a nivel genético. El universo de los virus abunda en diversidad. Los virus conocidos varían mucho en estructura, organización y expresión del genoma y estrategias de replicación y transmisión. Los virus provocan enfermedades después de atravesar las barreras protectoras naturales del organismo, evadir el control inmunitario o bien destruir células de tejidos o desencadenar una repuesta inmunitaria e inflamatoria destructiva.

Los virus infectan todos los tipos de organismos, desde animales y plantas, hasta bacterias y arqueas. Los virus son demasiado pequeños para poder ser observados con la ayuda de un microscopio óptico, por lo que se dice que son submicroscópicos; aunque existen excepciones entre los Virus nucleocitoplasmáticos de ADN de gran tamaño, tales como el Megaviruschilensis, el cual se logra ver a través de microscopía óptica.

El primer virus conocido, el virus del mosaico del tabaco, fue descubierto por MartinusBeijerinck en 1899, y actualmente se han descrito más de 5.000, si bien algunos autores opinan que podrían existir millones de tipos diferentes. Los virus se hallan en casi todos los ecosistemas de la Tierra y son el tipo de entidad biológica más abundante. El estudio de los virus recibe el nombre de virología, una rama de la microbiología.

A diferencia de los priones y viroides, los virus se componen de dos o tres partes: su material genético, que porta la información hereditaria, que puede ser ADN o de ARN; una cubierta proteica que protege a estos genes llamada cápside y en algunos también se puede encontrar una bicapa lipídica que los rodea cuando se encuentran fuera de la célula denominada envoltura vírica. Los virus varían en su forma, desde simples helicoides o icosaedros hasta estructuras más complejas. El origen evolutivo de los virus aún es incierto, algunos podrían haber evolucionado a partir de plásmidos (fragmentos de ADN que se mueven entre las células), mientras que otros podrían haberse originado desde bacterias. Además, desde el punto de vista de la evolución de otras especies, los virus son un medio importante de transferencia horizontal de genes, la cual incrementa la diversidad genética.

No todos los virus provocan enfermedades, ya que muchos virus se reproducen sin causar ningún daño al organismo infectado. Algunos virus como el VIH pueden producir infecciones permanentes o crónicas cuando el virus continúa multiplicándose en el cuerpo evadiendo los mecanismos de defensa del huésped. En los animales, sin embargo, es frecuente que las infecciones víricas produzcan una respuesta inmunitaria que confiere una inmunidad permanente a la infección. Los microorganismos como las bacterias también tienen defensas contra las infecciones víricas, conocidas como sistemas de restricción modificación. Los antibióticos no tienen efecto sobre los virus, pero se han desarrollado medicamentos antivirales para tratar infecciones potencialmente mortales.



II. OBJETIVOS

1. Reconocer las fases y proceso de la replicación viral.

2. Aprender la estructura del virus para poder combatirlo.

3. Conocer las diferentes disposiciones formas o disposiciones de las capsides virales, y sus propiuedades.

4. Comprender la respuesta inmunitaria del organismo anfitrión ante las infecciones víricas

5.



III. DEFINICIÓN , PROPIEDADES, CLASIFICACIÓN

Virus es una palabra de origen latino, cuyo significado es veneno o toxina. Se trata de una entidad biológica que cuenta con la capacidad de autorreplicarse al utilizar la maquinaria celular.Los virus infectan todos los tipos de organismos, desde animales y plantas, hasta bacterias y arqueas. Son demasiado pequeños para poder ser observados con la ayuda de un microscopio óptico, por lo que se dice que son submicroscópicos; aunque existen excepciones entre los Virus nucleocitoplasmáticos de ADN de gran tamaño, tales como el Megaviruschilensis, el cual se logra ver a través de microscopía óptica.

El primer virus conocido, el virus del mosaico del tabaco, fue descubierto por MartinusBeijerinck en 1899,2 3 y actualmente se han descrito más de 5.000, si bien algunos autores opinan que podrían existir millones de tipos diferentes. Los virus se hallan en casi todos los ecosistemas de la Tierra y son el tipo de entidad biológica más abundante.

A diferencia de los priones y viroides, los virus se componen de dos o tres partes: su materialgenético, que porta la información hereditaria, que puede ser ADN o de ARN; una cubierta proteica que protege a estos genes —llamada cápside— y en algunos también se puede encontrar una bicapalipídica que los rodea cuando se encuentran fuera de la célula —denominada envoltura vírica—. Los virus varían en su forma, desde simpleshelicoides o icosaedros hasta estructuras más complejas. El origen evolutivo de los virus aún es incierto, algunos podrían haber evolucionado a partir de plásmidos (fragmentos de ADN que se mueven entre las células), mientras que otros podrían haberse originado desde bacterias.

ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN DE LAS PARTÍCULAS VIRALES

Los virus más pequeños y simples están constituidos únicamente por ácido nucleico y proteínas. El ácido nucleico es el genoma viral, ubicado en el interior de la partícula, y puede ser ADN o ARN. Generalmente está asociado con un número pequeño de moléculas proteicas que pueden tener actividad enzimática o cumplir alguna función estabilizadora para el plegamiento del ácido nucleico y armado de la partícula viral. Este conjunto de genoma y proteínas íntimamente asociadas es llamado "core", núcleo, nucleoproteína onucleoide. Este núcleo central está rodeado por una cubierta proteica, la cápside, que junto con el genoma constituye la nucleocápside. Las cápsides virales están formadas por un gran número de subunidades polipeptídicas que se ensamblan adoptando una simetría de tipo helicoidal (nucleocápside en forma de bastón) o icosaédrica (partículas casi esféricas). En algunos virus más complejos, por fuera de la cápside se encuentra otra cubierta, laenvoltura, que es una estructura membranosa constituida por lípidos y glicoproteínas. Dicha cubierta viral puede ser considerada una cubierta protectora adicional.



PROPIEDADES DE VIDA PRESENTES EN LOS VIRUS

Existen opiniones dispares sobre si los virus son una forma de vida o estructuras orgánicas que interactúan con los seres vivos; aunque dentro de la comunidad científica ha permanecido por años el consenso científico de no considerar a los virus como estructuras biológicas vivas. Por ello algunos autores se refieren a ellos como «organismos al límite de la vida». Por una parte se asemejan a los organismos que tienen genes y evolucionan por selección natural, y se reproducen creando múltiples copias de sí mismos para autoensamblarse. Sin embargo, carecen de estructura celular, la cual según la teoría celular es considerada la unidad básica de la vida. Además, los virus no tienen un metabolismo propio, y necesitan una célula hospedadora para crear nuevos productos. Por tanto, no se pueden reproducir en el exterior de una célula huésped (aunque bacterias como Rickettsia y Chlamydia al ser organismos celulares, son considerados organismos vivos a pesar de tener la misma limitación), un caso similar sucede al observar la etapa de endospora en algunas bacterias, cuya base en la endospora a pesar de presentar estructuras normales de una célula (como ADN y ribosomas), igualmente tienen un "metabolismo inactivo" en esta etapa de su ciclo de vida; y a pesar de ello, al ser un organismo celular, aún es considerado un ser vivo al poseer esa característica. Así, actualmente las formas de vida aceptadas utilizan la división celular para reproducirse, mientras que los virus aparecen de forma súbita y en gran cantidad dentro de las células, lo que es análogo al crecimiento autónomo de los cristales.

Sin embargo el reciente descubrimiento de los Virus nucleocitoplasmáticos de ADN de gran tamaño ha reabierto el debate sobre las principales características de los seres vivos en relación a los virus. Esto ya que debido a la complejidad y características de este grupo de virus, algunos investigadores han especulado que estos virus puede ser posiblemente descendientes de un organismo celular de una rama desconocida del árbol de la vida, que puede colocarse evolutivamente entre las Archaea y los Eukarya o sincrónicamente con LUCA (el primer ancestro común de los tres dominios del Sistema de tres dominios). Este ancestro habría sido posiblemente un organismo celular parasitario, el cual producto de la evolución sufrió una fuerte simplificación o reducción orgánica, tan drástica que actualmente sus descendientes ya no están conformados por una estructura celular. Así, producto de su nivel de complejidad, y posible origen como organismo celular, a pesar de no cumplir con todas las principales características asociadas a los seres vivos, igualmente este grupo de virus podría ser actualmente considerado como una forma de vida biológica acelular.



ACIDOS NUCLEICOS VIRALES

Los virus se caracterizan, a diferencia de los otros organismos, por presentar una única especie de ácido nucleico constitutiva que puede ser ADN o ARN, monocatenario o bicatenario con estructura de doble hélice.

Tipos de ADN virales

La mayoría de los virus ADN presentan un genoma bicatenario, con excepción de los parvovirus, constituidos por ADN monocatenario. Además las moléculas de ADN viral pueden ser lineales o circulares.

La conformación circular que presentan los Papovaviridae y Hepadnaviridae, confiere una serie de ventajas al ácido nucleico respecto de la estructura lineal, otorgándole protección frente al ataque de exonucleasas, facilitando la replicación completa de la molécula y su posible integración al ADN celular. En el caso de los papovavirus, el ADN puede presentar tres conformaciones: la forma I corresponde a la molécula circular covalentemente cerrada y superenrollada sobre sí misma. Si se produce una ruptura en una unión en una de las cadenas, la doble hélice se desenrolla y resulta una molécula circular relajada (forma II). Por último, la forma III es el resultado de una ruptura en la otra cadena que origina una molécula bicatenaria lineal.

El ADN circular de los hepadnavirus tiene una estructura muy peculiar y de características únicas dentro de los ADN virales: una de las cadenas (S, corta) es incompleta, de manera que el 15-50% de la molécula es monocatenaria; la otra cadena (L, larga) presenta ruptura en un único punto de la molécula y además tiene una proteína unida covalentemente en el extremo.

Tipos de ARN virales

Los ARN de los virus animales son en su gran mayoría de cadena simple, siendo Reoviridaey Birnaviridae las únicas familias que presentan como genoma ARN bicatenario. En algunos grupos de virus, el ARN genómico está segmentado en varios fragmentos, cuyo número es característico de cada familia.

Además de las características físicas y químicas mencionadas, la polaridad o sentido de la cadena de ARN es una propiedad fundamental utilizada para definir los distintos tipos de ARN viral. Se parte de definir como polaridad positiva la secuencia de bases correspondiente al ARNm y polaridad negativa a la secuencia complementaria a la del ARNm. Un virus es de cadena positiva cuando su ARN genómico tiene la polaridad que le permite actuar como ARNm, o sea ser traducido en proteínas, inmediatamente después de haber entrado a la célula.

Por el contrario, en los virus de polaridad negativa el ARN genómico tiene la secuencia complementaria al ARNm viral; por lo tanto, cuando se produce la infección y el ARN viral entra en la célula debe sintetizar la cadena complementaria que será el ARNm. Para ello, los virus de



polaridad negativa llevan en el virión asociada a su genoma una ARN polimerasa dependiente de ARN, enzima denominada transcriptasa, que efectúa la transcripción del ARN mensajero a partir del ARN genómico.

IV. ESTRCUTURA DE LOS VIRIONES.

Su tamaño varía de 18 nm (Parvovirus) a 300 nm (Poxvirus), los de mayor tamaño pueden contener un mayor genoma que puede codificar más proteínas y por lo general son más complejos.

El virión consiste en un genoma de ácido nucleico empaquetado en una cápsideoenvoltura. También puede contener ciertas enzimas esenciales o accesorias u otras proteínas para facilitar la replicación inicial en la célula. Las proteínas de la cápside o las proteínas de unión a los ácidos nucleicos pueden asociarse con el genoma para formar la nucleocápside, que puede ser la misma del virión o estar rodeada por una cubierta.

El genoma consiste en ADN o ARN. El ADN puede ser monocatenario o bicatenario, lineal o circular. El ARN puede ser de sentido positivo (+) (como elARNm), de sentido negativo ( - ) (similar a un negativo fotográfico), de doble cadena (+/-) o de doble polaridad (ambisense)


Tamaños relativos de los virus y las bacterias.


(contiene regiones de ARN + y - unidas por los extremos terminales). El genoma ARN también puede encontrarse segmentado en trozos, de modo que cada trozo codifica uno o más genes. Todas estas formas de ácidos nucleicos pueden mantener y transmitir la información genética del virus. De modo parecido, cuanto mayor sea el genoma, mayor información puede contener y mayor será la cápside o la estructura de cubierta necesaria para contener el genoma.

La capa externa,cápside o envoltura, son las estructuras encargadas de transporte, protección y empaquetado durante la transmisión del virus de unhospedador a otro y para la extensión dentro del hospedador a la célula diana. Las estructuras de la superficie de la cápsidey la envoltura median en la interacción entre el virus y la célula diana por medio de una estructura o proteína de adherencia vírica (PAV). La eliminación o la alteración de la envoltura externa inactivan el virus. Los anticuerpos generados frente a los componentes de estas estructuras evitan la infección vírica.

Virus con cápside

La cápside se forma a partir de proteínas individuales que se asocian en unidades progresivamente más grandes. Las proteínas estructurales individuales se asocian ensubunidades, que se asocian en protómeros, capsómeros y por último, en una procápside o cápside reconocible. La procápside sigue procesándose hasta que termina por formarse la cápside transmisible. En algunos virus, la cápside se forma alrededor del genoma; en otros, la cápside se forma como una envoltura vacía (procápside) que será llenada por el genoma.

Las estructuras virales más sencillas que pueden formarse por pasos son simétricas e incluyen estructuras helicoidales (mosaico del tabaco) e icosaédricas(picornavirus y parvovirus). Las helicoidales poseen forma de bastones, mientras que el icosaedro es la aproximación de una esfera. Las cápsides asimétricas poseen formas complejas y se asocian con ciertos virus bacterianos (fagos).

En la simetría helicoidal los capsómeros se autoensamblan alrededor del genoma ARN en bastones que abarcan la longitud del genoma. Los capsómeroscubren y protegen el ARN. Las



nucleocápsides helicoidales se observan en la cubierta de la mayoría de los virus ARN de cadena negativa.

El icosaedro se compone de 12 capsómeros, cada uno de los cuales posee una quíntuple simetría (pentámero o pentona). En los picornavirus, cada pentámero se compone de cinco protómeros, cada uno de los cuales se compone de tres subunidades de cuatro proteínas separadas. Posee además una hendidurasimilar a un cañón, que es un sitio de unión para fijarse al receptor de la superficie de la célula diana.

Los viriones con cápsides de mayor tamaño se forman insertando capsómeros distintos estructuralmente en los vértices entre las pentonas. Estos capsómeros poseen seis vecinos (hexonas). Esta estructura supera al icosaedro y se denomina deltaicosaedro(como un balón de fultol), y su tamaño se determina por el número de hexonas insertadas a lo largo de sus bordes y en el interior de las superficies entre las pentonas. Por ejemplo, la nucleocápside de los virus herpes posee 12 pentonas y 150 hexonas. La nucleocápsidede los virus herpes también está rodeada por una cubierta. La cápside del adenovirus está compuesta por 252 capsómeros con 12 pentonas y 240 hexonas. Cada pentona del adenovirus posee anclada una fibra larga que sirve como PAV para unirse a las células diana, y también contiene el antígeno específico de tipo. Los reovirus poseen una cápside doble icosaédrica con proteínas en forma de fibra que se extienden parcialmente a partir de cada vértice. La cápside externa protege al virus y favorece su captación en el tracto gastrointestinal y en las células diana, mientras que la cápside interna contiene enzimas para la síntesis del ARN.

Virus con envoltura

La cubierta del virión está compuesta por lípidos, proteínas y glucoproteínas. Posee una estructura membranosa similar a las membranas celulares. Las proteínas celulares raramente se encuentran en la cubierta viral, incluso aunque dicha cubierta se obtenga de membranas celulares. La mayoría de los virus con envoltura son redondos o pleomórficos. Dos excepciones son los poxvirus, que poseen una estructura interna compleja y una estructura externa a modo de ladrillo, y el rabdovirus, que tiene forma de bala.

La mayoría de las glucoproteínas virales poseen hidratos de carbono unidos a asparagina (mediante enlaces N), se extienden a través de la cubierta y se alejan de la superficiedelvirión. En muchos virus pueden observarse como espinas. Algunas glucoproteínas actúan como PAV, capaces de unirse a estructuras de las células diana. Las PAV que también se unen a los eritrocitos se denominan hemaglutininas (HA). Algunas glucoproteínas ejercen otras funciones, como la neuraminidasa (NA) de los ortomixovirus (virus de la gripe) y los receptores Fc y C3b asociados con las glucoproteínas del virus del herpes simple (VHS) o las glucoproteínas de fusión de los paramixovirus. Las glucoproteínas, especialmente la PAV, son también antígenos principales que inducen la aparición de una reacción inmunitaria protectora.

La cubierta de los togavirus rodea una nucleocápsideicosaédrica que contiene un genoma de ARN de cadena positiva. La cubierta contiene espinas que consisten en dos o tres subunidades de



glucoproteínas unidas a la cápsideicosaédricadelvirión. De este modo la cubierta se adhiere con firmeza y se conforma (mediante contracción y envoltura) en una estructura icosaédrica identificable mediante microscopía crioelectrónica.

Todos los virus ARN de cadena negativa poseen envoltura.Los componentes de la ARN polimerasa dependiente del ARN viral se asocian con el genoma ARN (-) de los ortomixovirus, paramixovirus y rabdovirus para formar nucleocápsides helicoidales. Estas enzimas son necesarias para iniciar la replicación vírica y su asociación con el genoma asegura su entrada en la célula. Las proteínas de matriz que tapizan el interior de la cápsula facilitan la unión de la ribonucleocápsideen el virión. El virus de la gripe A (ortomixovirus) es un ejemplo de un virus ARN (-) con un genoma segmentado. Su cubierta está tapizada con proteínas de matriz y posee dos glucoproteínas: la HA, que es la PAV, y una NA. Los bunyavirus no poseen proteínas de matriz.

La envoltura de los virus herpes es una estructura con forma de bolsa que rodea la nucleocápsidedeltaicosaédrica. Dependiendo del tipo específico de los virus herpes, la cubierta puede contener hasta 11 glucoproteínas. El espacio intersticial entre la nucleocápside y la envoltura se denomina tegumento, y contiene enzimas, otras proteínas e incluso ARN, que facilitan la infección vírica.

Los poxvirus son virus con envolturas grandes, complejas, con forma de ladrillo. La envoltura rodea a una estructura nucleoide con forma de pesa que contiene ADN; a cuerpos laterales; fibrillas; y abundantes enzimas y proteínas, como las enzimas y los factores transcripcionalesnecesariospara la síntesis del ARNm.



Virión con cápside desnuda Virión con envolturacomponente Proteína. Membrana, lípidos, proteínas,

glucoproteínas.Propiedades En el entorno es estable frente factores

como: temperatura, ácido, proteasas, detergente, desecación.Es liberado de la célula mediante lisis.

En el entorno es sensible a factores como: ácido, detergentes, desecación, calor.Modifica la membrana celular durante la replicación.Es liberado por gemación y lisis celular.

Consecuencias Puede propagarse con facilidad (en fómites, de mano a mano, por el polvo, en gotitas pequeñas).Puede desecarse y conservar el carácter infeccioso.Puede sobrevivir en las condiciones adversas del intestino.Puede resistir a los detergentes y tratamientos inadecuados de aguas residuales.

Debe permanecer húmedo.No puede sobrevivir en el aparato gastrointestinal (ácido y bilis).Se propaga en gotitas grandes, secreciones, trasplantes de órganos y transfusiones de sangre.No necesita destruir la célula para propagarse.Para la protección y el control pueden ser necesarios Ac y una respuesta inmunitaria mediada por células.La imnunopatogenia se debe a reacciones inflamatorias y de hipersensibilidad.

V. REPLICACIÓN VIRAL

Los principales pasos de la replicación de los virus son los mismos para todos los virus. La célula actúa como una fábrica, proporcionando los sustratos, la energía y la maquinaria necesaria para la síntesis de las proteínas víricas y la replicación del genoma. Los procesos que no lleva a cabo la célula deben ser codificados por el genoma del virus. El modo como cada virus realiza estos pasos y supera las limitaciones bioquímicas de la célula depende de la estructura del genoma y del virión (si presenta envoltura o bien una cápside desnuda).

Una secuencia del ciclo de replicación viral puede separarse en:

Fase temprana, durante la cual el virus debe reconocer una célula diana, unirse a ella, penetrar la membrana plasmática introducirse en la célula y liberar su genoma.



Fase tardía que comienza con el inicio de la replicación del genoma y la síntesis macromolecular vírica y tiene lugar el ensamblaje y la liberación de los virus.

La liberación del genoma durante la fase temprana anula la capacidad infectiva, iniciando el periodo de eclipse, el cual finaliza con la aparición de nuevos viriones.

Durante el periodo de latencia no se detectan virus infecciosos extracelulares.

La célula infectada puede producir 100 000 partículas, de las cuales tan solo el 1-10% pueden ser infecciosas. Las partículas no infecciosas se denominan defectivas.

RECONOCIMIENTO Y ADHESIÓN A LA CÉLULA DIANA

Se da mediante la unión de las PAV o de las estructuras de la superficie de la cápside del virión a los receptores celulares. Los receptores celulares del virus pueden ser proteínas o hidratos de carbono de glucoproteínas o glucolípidos. Los virus que se unen a receptores expresados en tipos celulares específicos pueden verse limitados a ciertas especies (rango de hospedadores). La célula diana susceptible define el tropismo.

La estructura de adhesión viral puede ser parte de la cápside o una proteína que se extiende a partir de la cápside. Las PAV son glucoproteínas específicas de virus con envoltura.



PENETRACIÓN

Es la internalización del virus en la célula. Los virus sin envoltura penetran en la célula por endocitosis o mediante viropexia. Los virus con envoltura fusionan sus membranas con las membranas celulares para introducir la nucleocápside o el genoma directamente en el citoplasma.

El pH óptimo determina que la penetración ocurra en la superficie celular con pH neutro o deba ser internalizado y la fusión tenga lugar en un endosoma con pH ácido.

PÉRDIDA DE LA ENVOLTURA

Una vez internalizados, la nucleocápside debe llegar al lugar de replicación en el interior celular y se debe eliminar la cápside o la envoltura. El proceso debe iniciarse tras la adhesión al receptor o ser promovido por proteasas localizadas en endosomas o lisosomas.

SÍNTESIS MACROMOLECULAR

En el interior celular, el genoma deber dirigir la síntesis de ARNm y proteínas virales y generar copias idénticas de él mismo. La mayoría de los virus ARN se replican y producen ARNm en el citoplasma. Los virus ARN deben codificar las enzimas necesarias para la transcripción y la replicación, porque la célula carece de medios para replicar el ARN.

Los productos genéticos tempranos (proteínas no estructurales) son enzimas y proteínas que se unen al ADN, los genes virales tardíos codifican proteínas estructurales para empaquetar el virus. Diversos virus ADN y ARN controlan el tiempo y la cantidad de síntesis de proteínas y de genes virales.

SÍNTESIS DE PROTEÍNAS VIRALES

La unión del ARNm al ribosoma esta mediada por estructuras de guanosinametilada en al caperuza 5’ o una estructura especial en el círculo de ARN (secuencia de entrada interna del ribosoma - IRES).

Todo el genoma de un virus ARN de cadena positiva es leído por el ribosoma y es traducido en una poliproteína gigante, posteriormente es separada por proteasas virales y celulares en proteínas funcionales. Los virus ADN, los retrovirus y la mayoría de los virus ARN de cadena negativa transcriben ARNm separados en poliproteínas más pequeñas o en proteínas individuales.



Algunas proteínas virales requieren modificaciones tras la traducción, como fosforilación, glucosilación, acilación o sulfatación para lograr la modulación, activación o inactivación de las proteínas.

ENSAMBLAJE

El virión se forma a partir de partes pequeñas, de fácil síntesis, que rodean el genoma en un paquete funcional. Cada parte posee estructuras de reconocimiento que permiten interacciones proteína-proteína, proteína-ácido nucleico y proteína-membrana, necesarias para que se ensamble en la estructura final.

Este proceso comienza cuando se ha sintetizado las piezas suficientes para llevar a cabo el proceso termodinámicamente, puede verse facilitado por proteínas de andamiaje. El ensamblaje de los virus ADN, tiene lugar en el núcleo y requiere el transporte de las proteínas del virión hasta el núcleo. El ensamblaje de los virus ARN tiene lugar en el citoplasma.

Las cápsides pueden ensamblarse como estructuras vacías (procápsides) que se llenan con el genoma o ensamblarse alrededor del genoma. La adquisición de una envoltura tiene lugar tras la asociación de la nucleocapside con las regiones virales que contienen glucoproteína de las membranas de la célula hospedadora, en un proceso denominado gemación.

Los virus utilizan diferentes métodos para asegurar que todos los componentes víricos sean ensamblados en viriones completos. Durante este proceso pueden producirse errores por acción de la polimerasa y durante el ensamblaje viral, como resultado, la relación entre partículas y virus infeccioso, también denominada relación partícula: unidad formadora de placas es elevada.

LIBERACIÓN

Los virus pueden ser liberados de las células tras la lisis celular, mediante exocitosis o mediante gemación a partir de la membrana plasmática. La lisis y la gemación de la membrana plasmática son métodos de liberación eficaces. Los virus que geman o adquieren su membrana en el citoplasma permanecen asociados a la célula y se liberan mediante exocitosis o lisis celular.

REINICIO DE LA REPLICACIÓN

La propagación de la infección tiene lugar a partir de virus liberados al medio extracelular, pero alternativamente, los virus, las nucleocapsides o el genoma pueden transmitirse mediante puentes intercelulares, fusión intercelular o verticalmente a las células hijas.

VI. ETAPAS DE LA ENFERMEDAD VÍRICA, CITOPATOGENIA.



ETAPAS DE ENFERMEDAD VÍRICA

Los virus provocan enfermedades después de atravesar las barreras protectoras naturales del organismo, evadir el control inmunitario, destruir células de un tejido importante o bien desencadenar una respuesta inmunitaria inflamatoria destructiva. El resultado de una infección vírica está determinado por la naturaleza de la interacción virus anfitrión y la respuesta de este frente a la infección.La enfermedad vírica del organismo evolucionará por etapas definidas, del mismo modo que la replicación vírica en la célula.

Tenemos las siguientes etapas:

1. Adquisición (entrada en el organismo anfitrión).

2. Inicio de la infección del foco primario.

3. Activación de las proteínas innatas.

4. Periodo de incubación, cuando el virus se amplifica y puede diseminarse a una localización secundaria: El período de incubación puede desarrollarse sin sintomatología (asintomáticos) o bien producir síntomas precoces denominados pródromos, los síntomas de la enfermedad están provocados por el daño tisular y los efectos sistémicos asociados a la actividad del virus y posiblemente por el sistema inmunitario.

5. Replicación en el tejido objetivo, la cual causa los signos patológicos característicos.

6. Respuesta inmunitarias que limitan y participan en la enfermedad: Normalmente el individuo desarrolla una respuesta inmunitaria de memoria para su protección futura frente a acciones similares de ese virus.

7. Producción vírica en un tejido que libera e virus a otra personas para contagiarlas.

8. Resolución o infección persistentes/ enfermedad crónica: A nivel del individuo, el destino final del contacto de un virus con un individuo estará determinado por la interacción de los factores antes mencionados, pudiendo presentarse las siguientes formas evolutivas:

INFECCIÓN AGUDA

La infección es limitada en el tiempo, el virus es eliminado del organismo y el huésped se recupera. A veces puede seguir una evolución grave y producir la muerte, hecho bastante menos frecuente. Esta puede presentarse con o sin síntomas. Ej: resfrío común por rinovirus, laringitis por virus parainfluenza, diarrea por rotavirus.

INFECCIÓN PERSISTENTE



Después de la infección inicial sintomática o asintomática, el virus completo o su genoma se mantienen en el organismo por tiempo prolongado -meses, años o de por vida- con o sin manifestaciones clínicas. Según su condición o estado replicativo, la infección persistente puede ser:

Latente. El virus permanece oculto en el organismo por tiempos variables posterior a la infección inicial o primoinfección, pudiendo reactivarse una o más veces. Tanto la primoinfección como las reactivaciones pueden ser con o sin manifestaciones clínicas. Durante la latencia puede detectarse el ácido nucleico viral, pero el virus infectivo no es demostrable. Dependiendo del virus, el sitio de latencia puede o no corresponder a las mismas células en las cuales se replica.

Crónica. El virus infecta en forma clínica o inaparente, y permanece en multiplicación continua, con o sin integración al genoma celular. Esta replicación viral puede demorar años en producir manifestaciones clínicas. Ej. Hepatitis crónica por virus hepatitis B, rubéola congénita y HIV.

Lenta. La primoinfección generalmente es asintomática y el virus no es detectable. Años después, se manifiesta como un cuadro severo, progresivo, que en meses lleva a la muerte. Los ejemplos se encuentran en infecciones virales convencionales, como la panencefalitisesclerosante subaguda por virus sarampión, la leucoencefalopatía multifocal progresiva por virus JC y en otros denominados no convencionales, porque todavía no está bien determinada la naturaleza del agente (Ej. kuru).

INFECCIÓN TRANSFORMANTE

En este tipo de infección, el virus es capaz de infectar las células, pero no puede producir partículas virales en forma significativa que implique destrucción celular. Generalmente el genoma viral está presente en la célula, (integrado o episomal), y sólo parte de sus genes se traducen en proteínas virales. Estas originan cambios en las propiedades celulares o transformación celular, a través de la interacción con genes y proteínas celulares, originando un tumor benigno o maligno. Ej: verruga por virus papiloma 2, carcinoma cérvico uterino por virus papiloma.

CITOPATOGENIA

Los virus producen diversas alteraciones al infectar las células. Estas alteraciones se conocen con el nombre de efecto citopatológico (ECP) y ocurren tanto en las células de los organismos vivos como en las células de cultivos in vitro. A menudo es tan característico que permite tener una idea aproximada del virus que lo produce; por lo tanto, esta propiedad es importante en el diagnóstico de laboratorio. Las alteraciones que producen los virus en las células infectadas van desde aquéllas que no conducen en forma inmediata a la muerte celular, a aquellas que destruyen la célula y que se denominan efectos citocidales.



o PRINCIPALES EFECTOS CITOPATOLÓGICOS Lisis celular. La destrucción celular se debe fundamentalmente a la detención de la

síntesis de macromoleculas celulares, por algunas proteínas virales. Con posterioridad, durante la fase tardía del ciclo replicativo de ciertos virus, (ej: adenovirus, virus polio) la acumulación de grandes cantidades de proteínas capsulares puede producir la inhibición general de los procesos de biosíntesis de macromoléculas, tanto virales como celulares, ocacionando la lisis y liberación de gran cantidad de viriones.

Fusión celular. Ciertos virus codifican y poseen en su estructura proteínas que tienen la propiedad de fusionar membranas celulares. La presencia de estas proteínas en la superficie de las células infectadas o la presencia de partículas virales entre dos células vecinas permitirá la fusión celular, dando origen a células multinucleadas que reciben el nombre de policariocitos o sincicios. Virus como sarampión, respiratorio sincicial, herpes simple y algunos retrovirus, poseen este tipo de proteínas y son capaces de pasar de una célula a otra.

Expresión de proteínas y antígenos. Durante la infección viral, en la célula aparecen y desaparecen proteínas, tanto celulares como virales. En la infección por virus con envoltura o manto, aparecen en la superficie de la célula infectada las proteínas del manto. Por ejemplo, en la infección por virus influenza aparece una hemaglutinina que puede unir glóbulos rojos, produciendo un fenómeno de hemadsorción. También es posible detectar estas proteínas mediante el uso de anticuerpos específicos, considerando que son antígenos virales. Ciertos adenovirus y virus papiloma pueden inhibir la expresión de proteínas celulares, como las glicoproteínas de los antígenos mayores de histocompatibilidad (MHC), que se encuentran en la membrana citoplasmática.

Cambios morfológicos. Algunas proteínas virales y otras celulares, inducidas durante la infección, pueden actuar sobre el sistema del citoesqueleto celular. Su alteración origina que la célula se torne redonda, como ocurre con aquéllas infectadas por los virus herpes simple y adenovirus. Las células que poseen cilios, como las del tracto respiratorio, pierden su funcionalidad ciliar durante la infección por virus influenza.

Cuerpos de inclusión. Corresponden a estructuras que aparecen durante la infección por determinados virus. En algunos casos podrían corresponder a factorías o sitios de agregación de viriones. También poseen la propiedad de teñirse con colorantes ácidos o básicos, presentan una localización intracitoplasmática y/o nuclear y su forma de organización guarda relación con el tipo de virus que la produce, siendo por lo tanto de utilidad en el diagnóstico histopatológico, en células exfoliadas y cortes de tejido. Sin embargo, estas características se deben utilizar con precaución, ya que algunos de estos cuerpos de inclusión pueden ser producidos también por bacterias intracelulares y sustancias tóxicas.

Proliferación celular. Ciertos virus inducen la síntesis de DNA celular y determinan que las células infectadas proliferen antes de provocar su destrucción. Este hecho es fácilmente observable en las infecciones por virus papiloma, responsables de las verrugas, las cuales corresponden a procesos hiperplásicos. En este caso, ciertas proteínas virales inactivan a las proteínas de control de proliferación celular, como la proteína p53.



Alteraciones cromosómicas. Los virus pueden provocar cambios a nivel nuclear que conducen a la desintegración de la cromatina de las células infectadas, como ocurre en las infecciones por virus herpes simple. Sin embargo, en otros casos las alteraciones nucleares o cromosómicas pueden ser tan sutiles que no se detectan sino por metodologías moleculares, como ocurre en la integración de los genomas virales al genoma celular durante la transformación por ciertos virus, en que la célula permanece viva, pero con algunas de sus propiedades alteradas.

Transformación celular. Ciertos virus DNA y los retrovirus pueden integrar el DNA viral sintetizado durante la replicación en el genoma celular, generando células transformadas que se comportan in vitro en forma semejante a las células cancerosas. La transformación celular corresponde a un fenómeno que ocurre tanto in vivo como in vitro y ha permitido obtener valiosa información respecto a la etiología de ciertos cánceres. Es notable apreciar que las células transformadas por virus, presentan DNA viral integrado al DNA celular en forma permanente, y también pueden expresar RNA y antígenos virales.

o MECANISMOS DE LESIÓN

El daño en las células infectadas afecta a los tejidos y órganos y constituye uno de los elementos esenciales y determinantes en la patogenia. Este daño se puede producir directamente por la acción de los virus, los que al generar ECP la destruyen, o bien indirectamente, por acción de otros mecanismos, en especial los del sistema inmune. El reconocimiento de alteraciones celulares, como expresión de antígenos en la superficie celular, permite a las células del sistema inmune (especialmente linfocitos T citotóxicos) y a los anticuerpos específicos, (actuando en conjunto con el complemento), destruir a las células infectadas por virus. Este mecanismo se ha denominado también de tipo inmunoalérgico. Otro mecanismo indirecto guarda relación con la activación de genes que controlan la llamada muerte celular programada o apoptosis.

VII. DEFENSAS DEL ORGANISMO ANFITRIÓN FRENTE A LA INFECCIÓN VÍRICA. INMUNOPATOLOGÍA

Un individuo normal se enfrenta diariamente a múltiples agentes virales potencialmente infecciosas, pero solo ocasionalmente estos originan una enfermedad perceptible. La mayoría es destruida en las primeras horas por los mecanismos de defensa que no son específicos y que no requieren de un tiempo prolongado de inducción (inmunidad innata). Si un virus logra esta primera línea de defensa entones, se activan otros mecanismos de defensa que reconocen la forma específica del virus y que son capaces de prevenir infecciones subsecuentes con el mismo virus (inmunidad adaptativa).



Existen diferentes tipos de infecciones virales. En las infecciones virales agudas el individuo se recupera rápidamente tras unos días de síntomas y el virus es eliminado. En las infecciones persistentes son aquella en las que el virus no se elimina del virus tras la infección primaria e incluyen las variantes de infección latente, crónica y lenta. En la primera existe una pérdida de virus infecciosos entre episodios de recurrencia de la enfermedad, en la segunda tienen una persistencia continua de los agentes virales y en la tercera se caracteriza por un elevado periodo de incubación seguido por una enfermedad progresiva en el tiempo.

RESPUESTA INMUNE INNATA O INESPECIFICA FRENTE A VIRUS

La respuesta inmunitaria innata desempeña un papel muy importante no solo por sus funciones antivirales sino también por el desencadenamiento de la respuesta inmunitaria adaptativa, a través de sus inmunorregulatorias, las cuales defienden en gran medida cualitativamente esta fase efectora de las defensas específicas antivirales.

En general, una señal desencadenada tras el reconocimiento de una estructura vírica induce la producción de diferentes mecanismos innatos, tanto de tipo humoral, como celular.

Entre los componentes humorales de la inmunidad innata intervienen diversas enzimas y otras proteínas (lisozima, enzimas intestinales, colectinas, etc.) y la acción lítica (virolisis) del complemento activado por la vía alternativa. Además, en el caso de una infección vírica, es fundamental la acción de los interferones (IFN), principalmente de los de tipo I: IFN-α, IFN-β, IFN-ω. El IFN-γ (de tipo II) tiene además acción inmunomoduladora, interviniendo en activación de macrófagos y de células NK, de gran importancia en la respuesta antivírica. Normalmente, los interferones inducidos por un virus se producen de forma temprana en el curso de la infección, jugando un papel muy importante en la protección de las células vecinas e inhibiendo la diseminación del virus. El IFN no es una agente antivírico per se, sino que ejerce esta actividad a través de la inducción de determinadas proteínas que van a establecer un estado antivírico en las células afectadas, así como en las células próximas (Carrasco y Feduchi, 2006). Algunas de las proteínas cuya síntesis es inducida por el IFN son RNAsas, que degradan el ARN vírico, proteínas inhibidoras de la traducción del ARN, o la proteína Mx, que interfiere con la replicación vírica. Además de la acción antivírica directa, el IFN afecta a la respuesta inmune en multitud de aspectos; así, el IFN-γ juega un papel importante en la regulación del equilibrio entre linfocitos Th1 y Th2, así como en la activación de macrófagos y de células NK, principalmente en los mecanismos implicados en la producción de óxido nítrico.

Los mecanismos inmunitarios celulares son los más importantes para el control de las infecciones víricas, basándose los de tipo innato en la actuación de las células NK y los macrófagos activados. Las células NK tienen dos principales acciones antivíricas (Figura 4):



la destrucción de las células infectadas por el virus debido a su acción citotóxica (por la acción de las perforinas o por mecanismos de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos), y la síntesis de IFN-γ, fundamental para la activación de los macrófagos (Ramírez y Almendral, 2006).

RESPUESTAS INMUNITARIAS ESPECÍFICAS

Tardan varios días en activarse y resultar eficaces. El objetivo de estas respuestas es resolver la infección mediante la eliminación de todos los virus infecciosos y de todas las células infectadas por el virus del organismo. Los anticuerpos son eficaces frente a los virus extracelulares, y pueden bastar para controlar a los virus citoliticos, dado que la fábrica de vibriones es eliminada como



consecuencia de la replicación vírica. Los anticuerpos llevan una función clave para controlar la diseminación vírica a los tejidos diana por la viremia. La inmunidad celular es necesaria para la lisis de las células diana en el curso de las infecciones no citolíticas y las infecciones causadas por virus encapsulados.

La protección generada por la inmunidad previa viene aportada por los linfocitos T y B de memoria, que pueden elaborar una respuesta mucho más rápida y eficaz que durante la infección primaria. Puede no prevenir los estadios iniciales de la infección, pero en la mayor parte de los casos previene la progresión de la enfermedad. Cuando se produce una re exposición, las repuestas mediadas por las células resultan micho más eficaces para limitar la infección local del virus y los anticuerpos séricos pueden prevenir la diseminación viremica del virus. Las respuestas secundarias resultan mucho más eficaces que las rerspuestas primarias; yestas resultan base para el desarrollo de los programas de vacunación.

Desarrollo de las subpoblaciones de linfocitos Th y polarización de la respuesta inmunitaria



Los linfocitos T han sido subdivididos en las poblaciones T CD4+ y T CD8+ por sus diferencias en el reconocimiento antigénico a nivel de superficie. Cada grupo tiene funciones únicas; así, los linfocitos T CD4+ tienen una función cooperadora para una respuesta humoral con producción de anticuerpos, mientras que los TCD8+ ejercen una función citotóxica. Sin embargo, los linfocitos T CD4+ han sido correlacionados in vivo no solo con la producción de anticuerpos por los linfocitos B, sino también con la hipersensibilidad retardada y la citotoxicidad en infecciones virales y bacterianas. A los linfocitos T CD8+ también se les ha delineado no solo la función como célula efectora para destruir células blanco, sino como células ayudadoras en la citotoxicidad.Ha sido descrito ampliamente que las células T cooperadoras se diferencian en poblaciones Th1 y Th2 con funciones efectoras muy diferentes y definidas. Las células Th2 ayudan a la producción de inmunoglobulinas específicas.Las acciones de Th1 son citotoxicidad y supresión de la producción de inmunoglobulinas. Esta discriminación funcional es apoyada por los diferentes patrones de producción de citocinas, donde las células Th1, producen IL-2 e IFN- , factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor de necrosis tumoral (TNF)- , pero no producen IL-4 e IL-5. Las células Th2 producen IL-13, IL-4, IL-5 y GM-CSF pero no IL-2 o INF- (Fig. 3). Además, estas subpoblaciones establecen un circuito de regulación autocrina, donde ambas Th1 y Th2 proliferan en respuesta a IL-2 a través de sus propios receptores de IL-2. Sin embargo, la IL-4 es un factor autocrino para Th2 con ayuda de IL-1 como un cofactor, pero no para Th1.Los mecanismos celulares y moleculares que llevan a la polarización de ambas poblaciones de linfocitos T, no están del todo esclarecidos. Sin embargo, algunos mecanismos alternativos sugieren que dicha polarización incluye la activación inducida por citocinas selectivas secretadas por linfocitos T comprometidos, o por la acción instructiva de citocinas sobre linfocitos T precursores no comprometidos. Así, los linfocitos T CD4+ de los subtipos Th1 y Th2 median inmunidad celular y humoral contra las infecciones causadas por patógenos. Existe igualmente un subtipo de linfocito T con funciones reguladoras, denominados Treg, que abarca una población de células anteriormente conocidas como linfocitos T supresores, capaces de bloquear o regular negativamente la respuesta de los linfocitos Th.Toda respuesta inmune en desarrollo debe ser detenida en cierto límite. La concentración de anticuerpos o el número de células T efectoras incrementa progresivamente luego de la estimulación antigénica, pero sus niveles alcanzan rápidamente un máximo y eventualmente decrecen.



VIII. CONCLUSIONES

1. El ciclo de replicación de los virus es el término utilizado para describir el ciclo de reproducción de los virus. Este consta generalmente de las siguientes fases: fijación y entrada en la célula, eclipse, multiplicación y liberación del virus.

2. Se estudió las 2 formas de envoltura externa que presentan los virus, muy importantes para diferenciarlos y conocer sus debilidades.

3. Las respuestas inmunes inespecíficas se enfrentan a las las infecciones en general en su etapa primaria y va preparando el camino para la respuesta inmune secundaria, la cual no se puede dar sin la primera.



IX. BIBLIOGRAFÍA

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http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs117/es/index.html

http://www.mex.ops-oms.org/documentos/dengue/entrada.pdf

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