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Los humanos presentamos variabilidad fenotípica
La que se observa en muchos de nuestros rasgos
causas
genéticascausas
ambientales
variación en la secuencia de nucleótidos: mutación
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Prof. María Leticia Amésquita Cárdenas
DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA.
HUMANA FACULTAD MEDICINA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
GENETICA MEDICA
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Mutación desde el punto de vista médico
Genómicas: afectan al genoma completo.
Euploidias y Aneuploidías
Cromosómicas: afectan a cromosomas particulares.
Duplicaciones, deleciones, inversiones, traslocaciones
Génicas: afectan a un par de bases
Tipos origen frecuencia
Genómicas segregación 10-2/división
Cromosómicas reordenaciones 10-4/división
Génicas espontáneo 1/división (10-9/pb)
inducido variable
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¿Cómo definir mutación?Son cambios en el material genético
causan:• Daño genotípico
• Pueden ser letal
• Pueden ser silenciosas
• Correr el marco de lectura
• Cambiar un nucleótido.
Causantes de la evolución
Responsables de lavariabilidad genética
Favorecen la adaptaciónde organismos aambientes diversos
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A). En función del gen afectado
B). En función del nucleótido introducido
Mutaciones en genes estructurales
Transiciones:
•Silente•De Cambio de sentido•Sin sentido•Cambio en el marco lectura
- Base púrica (Pu)por púrica- Base pirimídinica (Pi)por base pirimidinica
Mutaciones que codifican para tRNA
Transversiones:
AmbiguasSupresoras
una base púrica por una pirimidinica
Mutaciones
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Sustituciones de bases:
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*
Mutación silenciosa: * (silentes)
Codón que determina el mismo aminoácido
AGG CGG
ambos codones Arg
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Mutación de cambio de sentido:
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Mutación sin sentido:(Nonsense)
Consecuencia de una sustnitución: generación de un triplete de paro
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Deleciones:
Pérdida 1o/+pb pérdida de aas. Proteína
Ej. Fibrosis quística 3pb
CAT CAT CAT CAT ATC AT
PERDIO
Inserciones o adiciones: ganancia 1 o/+pb
A
5’-ACT GAT TGC GTT 3’ 5’-ACT GAA TTG CGT T
Thr- Asp- Cys- Val Thr- Glu- Leu- Arg
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Consecuencias de una adición o deleción: cambios en la pauta de lectura si el número de nucleótidos ganado o perdido no es múltiplos de tres.
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Resumen de algunos tipos de mutaciones génicas en el DNA y en sus consecuencias en las proteínas.
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HBS. CAC Val. HbA. CTC Ac. glutamico
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Otro ejemplo: Albinismo
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QUE FEO SIN ESA LUZ
SustituciónQUE FEA SIN ESA LUZ
FUE FEO SIN ESA LUZ
QUE VEO SIN ESA LUZ
Deleción
QUE EOS INE SAL UZ
Perdida de una F
Inserción
QUE FME OSI NES ALU Z
Inserción de M
ANALOGIAS DE MUTACIONES GENICAS
Mutación puntualMutación de cambio de
fase
Mutación de cambio de
fase
Cambio de una
letra
Ganancia
de una
letraPérdida de una letra
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NOMENCLATURA DE LAS MUTACIONES GENICAS
• Mutación cambia el aminoácido:
(aas)(posición en secuencia aas)(aas mutado)
Ej. Mutación M 139 T=gen presenilina 1
Como se lee: aa 139 de gen presenilina 1 a mutado de Metionina a Treonina
• Mutación no cambia aminoácido:
Suele indicarse a través de la posición del inicio del gen
Ej. Mutación – 47 T C indica que la base de posición -47ª mutado de treonina a cistina
• Nomenclatura histórica para mutación:
Ej. Mutación ∆ F508 gen fibrosis quistica
deleción de triplete en gen ocasiona pérdida fenilalanina de posición 508
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CLASIFICACION DE MUTACIONES
Mutaciones inducidas
exposición a agentes mutagénicos:
químicos, físicos y biológicos.
Mutaciones espontáneas
sin causa conocida
bajo nivel de error metabólico
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Mutaciones inducidasA)Mutágenos físicos B) Mutágenos químicos C) Mutágenos
biológicos
Radiaciones
-Ionizantes:
. rayos X, neutrones y rayos , producen
reordenamientos cromosómicos a consecuencia de la rotura del DNA.
-No ionizantes: luz UV. mutaciones puntuales que generan dímeros de timina, cambio tautoméricos (C-G cambia a C-A) y deficiencias terminales (letalidad) que son menos frecuentes.
Ultrasonidos
Derivados del nitrógeno
-Ácido nitroso: desanimaciones
- Hidroxilamina: transición
Agentes alquilantes:
-Gas mostaza (iperita)
-MMS: transiciones y transversiones
-EMS: transiciones
- Nitrosoguanidina: transiciones
Análogos de bases:
-2-aminopurina
- 5-bromouracilo
Acridinas (intercalantes-inserciones y deleciones)
-Proflavinas
-bromuro de etidio
Peróxidos y derivados
Sales metálicas
Esteres del ácido fosfórico
Elementos transponibles
Virus
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Mutaciones inducidas
Factores:
Naturaleza de organismo Dosis
Tiempo Temperatura
Especificidad mutagénica:
tipo mutación
Sitios mutacionales= puntos calientes
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Figure 7-2. Emparejamiento entre las bases la forma normal es (ceto)
1.SUSTITUCION DE BASES= ANALAGO DE BASESAlgunos compuesto similares a bases fácil de incorporarse
MECANISMOS DE MUTACIONES INDUCIDAS
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Figure 7-3. bases mal apareadas a) Emparejamiento erróneos causados por formas tautoméricas raras de las pirimidinas; b) Emparejamiento erróneo causado por formas tautoméricas raras de purinas
TAUTOMEROS: isómeros que difieren en posición de sus átomos
Incorporación errrónea de T
G.C G*.C 1RA REPLIC. G.T y G.C
G.T 2da Repl. G.C y A.T
A.T = transición
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Figure 7-4. Mutaciones debidas a cambios tautoméricos de las bases del ADN
a) Una guanina sufre cambio tautomérico a su forma enol rara (G*) en
replicación. b) En su forma enol, empareja con timina. c) y d) replicación
guanina regresa a su forma ceto más estable.
Resultado neto = mutación G.C A.T
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Figure 7-5. Alternativas de emparejamiento del 5-BU análago de Timina incorpora por error en ADN como si fuera base
a) Estado ceto = timina empareja adeninab) Estado ionizado= citosina empareja guanina
IONIZACIÓN
Ejemplo: 5-bromouracilo (5-BU) =Análago de Timina
Transiciones
G.C A.T
A.T G.C
Mutagénica
Altera distrib. de e-
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Figure 7-6. Posibilidades emparejamiento alternativo 2-amimopurina (2-AP)a) Normalmente, empareja con timinab) Forma protonoda, empareja con citosina
Análogo de base = 2-aminopurina análago de adenina
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Figure 7-7. Alquilación por Etilmetanosulfonato (etilación) de posición O-6 guanina, así como posición de O-4 Timina, puede conducir a errores de emparejamiento con timina o guanina
2. MODIFICACION DE BASES:algunos agentes no se incorporan ADN sino alteran bases
Agentes alquilantes
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Figure 7-8. Agentes intercalares
a) Estructura de los agentes comunes proflavina, naranja de
acridina clase sustancias químicas= ICR-191
b) Agente intercalar inserta entre las BN apiladas en centro del ADN,
distorsionandola y producir inserciones y deleciones
Agentes intercalares
(b)
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Benzopireno
Agentes intercalares
Se produce condensación cinco anillosde benceno durante procesos decombustión a temperaturas de 300 a600 ºC (incendios forestales, carbón,petróleo, grasas)
También se pueden unir a cadena de sencilla DNA
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Figure 7-11. a) La luz ultravioleta estimula la formación de una anillo ciclobutilo entre dos pirimidinas adyacentes de la
misma cadena entre los dobles enlaces 5,6.
b) Estructura del fotoproducto T(6-4). Esta estructura se forma entre las posiciones C-6 y C-4 de pirimidinas
adyacentes 5`-C-C-3` y 5`-T-C-3`. Resultado distorsión de doble hélice
ACCIÓN DE LUZ ULTRAVIOLETA
3. LESIONES EN LAS BASESBloqueo replicación: base A no incorporar a T falta puentes H
Agentes causantes:
Luz ultravioleta UV
Aflotoxina B
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Figure 7-12. Unión al ADN de aflotoxina B activada metabólicamente
une en N-7 guanina rompe entre base y azúcar sito apurínico
Causan = transversiones
G . C T . A
AFLOTOXINA B1 (AFB1):
Ej. si 0 (cero) = sitio apurínico
G . C 0 . C 0 . A más G . C
0 . A 0 . A más T . A
N-7
Aspergillus flavus
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MECANISMOS DE MUTACION ESPONTANEA
1. Errores en la replicación:
mutaciones producidas por este tipo de error son las transiciones
Probable emparejamiento ilegítimo:
A – C ó G – T no distorsiona hélice
A – G ó C - T distorsiona hélice
También provoca cambio de fase y transversiones.
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Figure 7-13. Pérdida de un residuo de purina (guanina) de una cadena de ADN. Esqueleto azúcar-fosfato queda intacto.
2. Lesiones espontaneas
2.1. Depurinización
Célula mamífero pierde 10,000 purinas
durante 20 H de generación
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Figure 7-16. a) Desaminación de Citosina y b) metilcitosina
2.2. Desaminación
Transiciones:
G.C A.T
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Figure 7-18. Daños en el ADN producidos por ataque de radicales oxígeno.
dR = desoxirribosa. Productos del daños oxidativos
2.3. Base dañadas oxidativamente.
Radicales:
O2.
H2O2
OH+
GO=
GO ATrasversiones G T
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Suelen formarse por emparejamiento erróneo deslizado en replicación .
El valor umbral de aparición de la enfermedad suele situarse en + de 35-40 repeticiones.
En la repetición del
triplete CGG n veces
en la región 5´ del gen
FMR-1 en la cadena
de ADN Ubicación del
gen FMR1 en el
cromosoma X, en la
posición 27.3 del brazo
largo (q): el locus
citogenético es
Xq27.3.Repeticiones CAG: POLIGLUTAMINA
También existen repeticiones GCG
Expansión de repeticiones de trinucleótidos
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Patología Proteína nº CAGnormal
nº CAGenfermedad
Atrofia muscular
espinobulbar
ReceptorAndrógenos
9–36 38–62
Enfermedad de
Huntington
Huntingtina 6–35 36–121
Ataxia espinocerebelar tipo
1
Ataxina 1 6–44 39–82
Ataxia espinocerebelar tipo
2
Ataxina 2 15–31 36–63
Expansión de repeticiones de trinucleótidos
Gravedad relacionada con # de repeticiones
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Mutaciones: somáticas y de la línea germinal
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Figure 7-30. Una mutación temprana produce una proporción mayor de
células mutantes en la población en crecimiento que una mutación tardía