Los Farmacos Como Antigenos

HISTORIA DEL ESTUDIO DE LA ALERGIA A MEDICAMENTOS EN ESPAÑA

El diccionario define la Historia como la narración y exposi-ción de acontecimientos verdaderos, pasados y memorables. Seincluyen los sucesos, hechos o manifestaciones de la actividadhumana de cualquier tipo. Esto a veces se olvida y parece quesólo es interesante referirse a los calificados como grandes acon-tecimientos. La Historia de la Medicina es la confirmación de esteaserto y en ella y dentro de lo que pueda significar la alergia,tiene cabida lo referente a la alergia a medicamentos con espe-cial dedicación a nuestro país. Vale la pena antes de pormeno-rizar el tema, referirse, en lo posible, al alcance científico al plan-tearse desde cualquier punto de vista, lo que debe incluirse enel concepto.

Los expertos fijan para ello, un periodo de tiempo más lejanoque el momento actual, que varía mucho según la importanciay repercusión del sucedido y su imparto en la sociedad. Si enconjunto la alergia es una especialidad joven al menos en suactual estructura, todavía lo es más en lo referido a la alergia amedicamentos. A los alergólogos españoles nos cabe el orgullode haber sido, prácticamente, los pioneros en el estudio de estaimportante faceta de la especialidad que adquiere cada vez másimportancia. Una ojeada a los tratados de hace años confirmaeste aserto: lo máximo, un capítulo dedicado a manifestacionesclínicas y referenciado sobre todo a la penicilina y contrastesyodados.

Las limitaciones lógicas que tiene un escrito de este tipohacen posible que algún acontecimiento de relieve pueda que-dar disminuido. No es ésta la intención del que esto escribe, peroes una servidumbre que hay que asumir. Ello quizás pueda hacersemás evidente en las referencias a los primeros tiempos en losque la alergia a medicamentos era una incipiente inquietud enmuchos de nosotros, motivada por una realidad frente a la cualno sabíamos bien qué actitud tomar. Si hay dificultades parareseñar los inicios de una historia, también las hay cuando inten-tamos fijar hasta cuándo, cronológicamente, se extiende estasituación.

Afortunadamente el interés actual del tema lo acerca muchí-simo a todos nosotros y, por lo tanto, sería pueril y alargaría inne-

cesariamente este escrito, reseñar acontecimientos referidos ala alergia a medicamentos que están en la mente de todos eincluso algunos forman parte de la práctica diaria de muchosgrupos de trabajo de nuestro país.

Desde muy antiguo es sabido que los medicamentos pue-den producir reacciones indeseables; un ejemplo es el de la aspi-rina y gastropatías. Otra manifestación, entonces inexplicablepor la época, era la de la llamada fiebre medicamentosa relacio-nada con la persistente administración de un medicamento. Tam-bién los contrastes radiológicos yodados eran frecuente motivode reacciones a veces graves; algunas equiparables a un shockanafiláctico o anafilactoide. También la detección de discrasiassanguíneas confirmó la reacción medicamento-accidente. Estasy otras reacciones sirvieron para individualizar un conjunto desituaciones englobadas como reacciones adversas a medicamen-tos (RAM) de las cuales un grupo puede ser de causa alérgica.Según la definición de la OMS, se entiende por RAM “cualquierefecto perjudicial o no deseado que ocurre tras la administra-ción de una dosis medicamentosa normalmente utilizada en laespecie humana para la profilaxis, diagnóstico y/o tratamientode la enfermedad o para la modificación de una función bioló-gica”. Dentro de esta definición tienen que estar incluidas lasreacciones alérgicas (AM) producidas por mecanismos inmuno-lógicos, conocidos o no.

Es por lo años 1960 que los alergólogos tomamos plena con-ciencia del papel que debemos desempeñar en el estudio y pre-vención de RAM por la existencia de un grupo con mecanismoalérgico. Somos plenamente conscientes de que un grupo deestas reacciones tienen un mecanismo inmunológico y, por lotanto, son procesos alérgicos, aunque en algunos casos estemecanismo es sólo una especulación teórica. Tuvo mucho quever con ello el descubrimiento de la IgE (Isizaka-1964) y su impli-cación en muchas reacciones de hipersensibilidad. Desafortuna-damente, el tiempo ha demostrado que dicho mecanismo en elque se implica esta IgE no es el más habitual en los procesos dealergia a medicamentos (AM).

Una de las más antiguas reacciones medicamentosas califi-cada como tal sea la descrita por Jarisch-Herxheimer, producidaen algunos luéticos al ser tratados con bismuto. Comparte anti-güedad con el llamado fenómeno de Swarzman, descrito en

J.M. Cortada Macías, M.C. López Serrano, A. Blasco Sarramián, C. Mayorga, M.J. Torres Jaén

Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopatología: los fármacos como antígenos

capítulo 66

1928, que relata necrosis locales después de repetidas inyeccio-nes de extractos bacterianos. Se buscaron explicaciones paratodo ello: Walzen dice que es un proceso de reactividad local;Germen habla de una alteración circulatoria, pero llaman la aten-ción las explicaciones de Urbach, que dice que son procesosde hipersensibilidad aunque no puede precisar de qué tipo. Unpaso más lo da Wolf-Eisner, que indica, que la sustancia medi-camentosa puede formar, con proteínas de los tejidos o del suerodel paciente, un alérgeno completo y actuar como tal con todaslas secuelas que ello comporta.

Se perfilan dos situaciones referidas al mecanismo de estasreacciones de AM y que ya hemos insinuado: una de tipo máso menos predecible y otras que no lo son, entre las que estánlas seudoalérgicas y las propiamente alérgicas. Esto comportadificultades para el diagnóstico y hace que los alergólogos nosenfrentemos con situaciones que poco tienen que ver con nues-tra especialidad, a menos que aceptemos plenamente que lasRAM deben ser de nuestra incumbencia. Es una situación a valo-rar que hasta ahora no está resuelta. Las dificultades diagnós-ticas son muy antiguas, ya que exploraciones que podríamosdenominar clásicas, tienen relativo valor en la exploración deAM. Las pruebas cutáneas tienen muchas limitaciones y, másaún, las pruebas in vitro. En el transcurso de este capítulo sehace amplia referencia a la metodología diagnóstica, tanto invivo como in vitro, y es probable que la anterior afirmación sigasiendo válida.

Antes hacíamos referencia a algunos medicamentos quepusieron al clínico en la senda de la relación medicamento-ana-filaxis. La penicilina ocupa la primacía. Fue este medicamento elque evidenció con mucha claridad la relación del accidente medi-camentoso con un mecanismo inmunológico detectable. Ade-más, sirvió como acicate al estudio de reacciones producidas porotros medicamentos, abriendo un camino, aún ni mucho menoscerrado.

Quizás podemos considerar que todo este interés empezócon la aparición en nuestro medio, y en 1966, del libro Alergiaa drogas de E. Mathov(1). Aunque el autor no es propiamenteespañol, el libro está escrito en nuestro idioma y la vinculacióndel autor con nosotros hace importante esta referencia. En 1969,en la Revista Clínica Española, Domínguez Lázaro escribe sobreReacciones alérgicas a medicamentos(2). Es uno de los trabajospioneros sobre el tema. También fuera de España existen algu-nas publicaciones: los libros del Prof. Gervais(3), de Rajka(4) y deD. Vautrin(5).

Al autor se le plantea el problema de la cronología referidaa las publicaciones de autores españoles y que, conforme a lodicho, merezcan su inclusión como reseña histórica; ello puedecomportar olvidos. Por una serie de razones, creemos que estareseña de trabajos y publicaciones debe alcanzar hasta 1985. Esun periodo de tiempo importante y nutrido de trabajos quesirvieron para que la AM tuviera, en el contexto de la alergolo-gía española, la importancia que actualmente presenta. Las rea-lizaciones posteriores a esta fecha también merecen ser referen-ciadas pero, por ser un número importante, requeriría un corpusdoctrinal que superaría el contenido de este artículo.

No hay prácticamente ningún grupo de trabajo de nuestropaís que no haya dedicado una parte de sus trabajos al estu-dio de la AM, junto a valiosos esfuerzos individuales, bien en suaspecto global, bien en su aspecto parcial o particular. Desdela experiencia personal del problema visto en conjunto hasta undeterminado trabajo de investigación, todo ello es ampliamentetratado por los autores españoles. El revulsivo para ello fueronlos simposios de AM que desde hace muchos años tienen lugaren nuestro país y que comportan un cúmulo de publicacionesque afortunadamente no ha acabado todavía.

La cátedra de Alergia de la Universidad de Navarra (Dres.Oehling - Diéguez - Sanz) ha trabajado con especial dedica-ción en los “tests diagnósticos in vitro”, tan deseados por losalergólogos. Es importante el libro del Prof. Oehling Alergia aMedicamentos aparecido en 1982(6). Otra entidad pionera deesta faceta de la especialidad, la Clínica de la Concepción, deMadrid, a la que dio cabida el impulso a la Alergología la visiónmaestra del Prof. Jiménez Díaz, también se ha sentido preocu-pada por el mismo tema (Dres. F. Lahoz, Sastre y cols.). Otrogrupo importante en la génesis de publicaciones sobre la AM esel de la Clínica Puerta de Hierro de Madrid, cuyo director, el Dr.Domínguez Lázaro, publica en 1969 y en la Revista Clínica Espa-ñola un artículo sobre “Reacciones Alérgicas a Medicamentos”(2).En el quinquenio 1970-1975, López-Botet(7) publica su “Alergiaa Medicamentos”. Del Rey Calero y González J.(8) escriben tam-bién en la Revista Clínica Española sobre los tests in vitro en eldiagnóstico de la AM, tema que ya interesaba a los alergólogosespañoles y que, como seguiremos comprobando, sigue intere-sando. Es conocido e impacta en nuestro medio el libro del Prof.de Weck Drug reaction(9).

Queremos resaltar que la mayoría de las publicaciones vie-ron la luz en la Revista Alergologie et Immunopatologie, fun-dada en 1972 por el Prof. Oehling, y en la Revista Clínica Espa-ñola. Alguna otra publicación de índole general recogía algunapublicación sobre el tema. En 1971 y 1972, el Prof. López Botetcoordinó dos publicaciones(10,11) referidas a los dos primeros sim-posios de AM que se organizaron en Benidorm. Estas diversaspublicaciones dieron acogida a distintos trabajos sobre el tema.Por razones extramédicas, estaba prácticamente vedado el accesode autores españoles a revistas extranjeras que, por otra parte,poca atención daban entonces a la AM.

Un periodo interesante es el que corresponde a los años1975-1980. Los trabajos y, por lo tanto, sus publicaciones sediversifican, no sólo en la temática, sino en la procedencia delos autores, aunque persisten los que podríamos llamar clásicosa los que se une algún grupo que sería importante como es elde Sevilla, del Prof. Conde Hernández. En este tiempo, Froutch-man R. y Olivé A. publican su Alergia a Medicamentos(12), tema,por cierto, recurrente en las publicaciones hasta 1985, lo quedemuestra, no sólo el interés del tema, sino una cierta limita-ción conceptual que permitía incluir esta temática en una limi-tada publicación. García Sellés y Rubio Sotés(13) ven aparecer enla Revista Clínica Española su Alergia a quimioterápicos y anti-bióticos no betalactámicos, Basomba escribe sobre Alergia apenicilina(14) y Cortada Macías sobre Rast a penicilina(15). El ya

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mencionado Rodríguez Lázaro publica Alergia a analgésicos delgrupo pirazolónico(16). Conocemos el interés foráneo sobre eltema en la publicación de R. Patterson Allergy diseases(17). Sehace clara la tendencia hacia los trabajos referidos a antibióti-cos y analgésicos que precisamente son los que, en las estadís-ticas, reflejan mayor incidencia.

Hasta 1985 siguen apareciendo múltiples trabajos de temá-tica cada vez más diversificada aunque llama la atención la edi-ción en estos años de cuatro trabajos con el título genérico Aler-gia a Medicamentos. Son sus autores Muñoz Lázaro y Fernándezde Corres(18), Oehling(6), Boltey i Sala(19) y Crisci y cols.(20). De esteautor, conjuntamente con Oehling, había aparecido en la RevistaAlergologia et Immunopathologia su trabajo sobre “la transfor-mación leucocitaria en el diagnóstico de la alergia a medicamen-tos”. Del mismo tema, pero centrado en la penicilina y en lamisma revista, publican A. Sastre(21), M. Rodríguez y cols. EnMedicine aparece un trabajo de E. Subiza y cols.(22): Mecanismosde predicción de enfermedades inmunológicas mediadas porIgE. Una revista extranjera acoge un trabajo de A. Basomba y sugrupo referido a ASA tríada. También en ese quinquenio apa-rece el importante libro del Prof. De Weck referido a Allergicreactions to drug(23). Es importante recordar la incorporaciónactiva a los trabajos sobre esta temática del grupo del HospitalClínico de Madrid, con C. Martínez Cócera al frente(24).

También iniciaban valiosas aportaciones los grupos de tra-bajo del Hospital 12 de Octubre (J. Rodríguez) con la Dra. G.Canto de portavoz(25,26), el grupo del Hospital Ramón y Cajal (C.Losada, e.p.d.), ambos de Madrid(27,28). El grupo de Sevilla (Dr.Conde Hernández)(29) se consolida como importante en la inves-tigación de algunas facetas de la AM. O también, de esta ciu-dad, los trabajos del Hospital La Paz(30,31).

Cronológicamente hemos fijado 1985 como límite a estareferencia histórica. Más cerca en el tiempo sería actualidad y,además, es tal la cantidad de trabajos y publicaciones que haríansu relación interminable. Desde 1985 el trabajo de investigaciónse universaliza, no sólo en España, sino también en el exterior.La temática referida de AM adquiere cada vez más importancia.Nos referimos a la participación de Prieto Andrés y Guerrero Fer-nández en el curso de los postgraduados en la reunión de laEAACI Mallorca 87(32). Consideramos muy importante la eclo-sión del grupo de Málaga presidido por M. Blanca con valiososcolaboradores y que, con el paso del tiempo, habría que con-vertirse en el líder en estudio sobre betalactámicos precisamente.Su presencia en revistas nacionales y extranjeras es abundantey constate(33-38).

Hasta estas fechas (1980) el mecanismo inmunológico, vistala poca incidencia relacionada con la IgE, se fue enfocando haciaotros mecanismos buscando una explicación, primero teórica,después experimental y, finalmente, en algunos casos, práctica.Probablemente el grupo marsellés del Prof. Charpin entendióenseguida la importancia del asunto y, en diversos trabajos,sus componentes se situaron entre los avanzados en el estudiode esta problemática(39). Probablemente sólo R. Patterson, enEE.UU., entendió, en aquella época, la importancia del asuntoe inició interesantes trabajos sobre el tema de AM. Para este

autor y su grupo, el asunto era importante y el alergólogo teníamucho que decir y hacer al respecto(40).

No se debe olvidar la figura del Prof. López Botet (Valencia)que organizó, ya en 1971, un simposo (Benidorm), repetido en1977 en el mismo lugar, dedicado a la AM. Nunca se había cele-brado nada parecido. Pero, antes de seguir en el comentario deestos simposios, es justo recordar la figura del Dr. Emilio LópezBotet, iniciador de este tipo de reuniones. Fue profesor de la Facul-tad de Medicina de Valencia y presidente de la SEAIC. Pero, antetodo, fue un científico inquieto y preocupado, no sólo por ladocencia, posiblemente la pasión de su vida, sino también por lainvestigación. Comprendió enseguida la importancia del tema ya él dedicó esfuerzos y preocupaciones. Se impone un recuerdo.

En el primer simposio de AM (Benidorm, 1971) se estudianprincipalmente las manifestaciones clínicas con la intención deque, una vez lograda su identificación, hacer un diagnóstico delas mismas. Este simposio estuvo muy influenciado por lo queera entonces la situación de la alergia en España, muy influen-ciada, todavía, por la Medicina Interna, de la que iba diferen-ciándose, y con situaciones que vislumbraban la posibilidad deque, con su expansión temática, tuviera suficiente personalidadpara una total diferenciación. En realidad poco se sabía en loreferente a AM y lo primero era darle una forma y un contenidoconsiderando que muchas manifestaciones clínicas del pro-ceso son comunes a otros procesos debidos a diferente etiolo-gía. Entre los asistentes al simposio quedó la impresión de quese abría un camino de final entonces imprevisible pero que con-tribuía a ensanchar el campo de la alergia. Además, se conocíapoco lo que fuera de España se opinaba y trabajaba sobre eltema y, por una serie de circunstancias ajenas a la medicina, lacomunicación personal y la escrita llegaban con dificultad. Peroes evidente que la edición de las actas de este y del siguientesimposio marcaron un camino y fueron, con toda probabili-dad, una de las primeras publicaciones con exclusiva dedicacióna la temática de la AM(41,42).

En el segundo simposio (Benidorm, 1977), la temática secentró en el diagnóstico de la AM. En este tiempo, el mecanismo,vista la poca incidencia de relaciones con un mecanismo IgE,se fue enfocando hacia otros mecanismos, buscando primerouna explicación teórica, después experimental y, finalmente,su posible implicación práctica. Se insistió mucho en la posibleaplicación al diagnóstico de la AM de las técnicas habitualmenteempleadas por todos nosotros: tests cutáneos y alguna pruebade laboratorio, y se presentaron los primeros trabajos referidosal impacto de algunas células inmunológicamente activas. Quedóla inquietud de encontrar alguna prueba de laboratorio que, sinningún riesgo para el paciente, aclarara el papel de determinadasustancia en la fenomenología de la AM.

En 1983, el Dr. Cortada tomó el relevo al Prof. López Botety organizó en Palma de Mallorca un tercer simposio de AM(43).Tuvo una temática poco frecuente en nuestro país: estuvo dedi-cado a situar al alergólogo frente a la problemática de índoleética y legal que la AM presenta. En comparación con otros pro-cesos alérgicos, el diagnóstico de la AM presenta unos riesgosmás acentuados, tanto para el paciente, como para el práctico

1299Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

que lo efectúe. El poco rendimiento de los tests habituales hacenecesaria la búsqueda de nuevos procedimientos y, entre ellos,destaca la práctica de los de provocación-tolerancia. Estas prác-tica entraña un riesgo que el alergólogo debe conocer y valorary, sobre todo, prevenir en lo posible, tanto en lo referente alpaciente expuesto al citado riesgo, a veces importante, como alalergólogo que lo dirige o efectúa directamente. De este simpo-sio surgieron una serie de maneras de actuar y unas normativasque, con los años, han ido ampliándose sobre todo cuando ellegislador interviene en el asunto. Las monografías surgidas deestas reuniones dan fe de cómo los alergólogos españoles dabangran importancia a una temática que en otros países era tratadade modo esporádico.

Precisamente el cuarto simposio (Palma de Mallorca, 1989)tuvo como tema principal al de provocación-tolerancia en el diag-nóstico de la AM. Las diversas ponencias estudiaron, despuésde oír a muchos expertos en el tema, el rendimiento de estostests en comparación con otros medios de diagnóstico, su metó-dica y su problemática. También se estudió la medicación alter-nativa y los pretratamientos antes de ciertas prácticas que requie-ren el empleo de sustancias de riesgo para el paciente. Entre losasistentes, fue mayoritaria la opinión del buen rendimiento deltest solo frenado el optimismo por el riesgo que entraña en algu-nos casos. Probablemente una de las más interesantes conclu-siones fue referida a las reprovocaciones. Se recomendaron unaserie de indicaciones con relación directa al procedimiento derealización de estas pruebas con la necesidad de tomar ampliasmedidas de emergencia que empiezan, en algunos casos, enla misma ubicación del lugar en que es recomendable efectuareste tipo de test.

En los cuatro primeros simposio de AM se logró algo tanimportante como posicionar al alergólogo español frente al temay, de un modo preferente, y dar a conocer a nuestra situaciónen este campo a todo el mundo, contribuyendo a que gruposde trabajo muy diversos se aplicaran en la temática. Además, ladirigida a centrar el mecanismo de las reacciones de AM permi-tió definir a un grupo de reacciones como debidas a un meca-nismo inmunológico cada vez más conocido, con lo cual se podíafacilitar un mejor diagnóstico de las reacciones de este tipo dife-renciándolas de las reacciones adversas a medicamentos (RAM).

Precisamente las “Reacciones adversas a fármacos con baseinmunológica” fueron el tema del quinto simposio celebrado enel Puerto de Santa María en 1997. Este simposium fue organizadodirectamente por la SEAIC y tuvo un carácter internacional(44).

En 2002 y 2004, la Dra. G. Canto y los Dres. E. Buendía y M.Blanca, organizaron en Palma de Mallorca sendos simposios deAM. En ambos simposios, los organizadores han logrado reunira numerosos representantes de grupos de trabajo extranjeros, loque ha permitido, con la participación foránea, establecer nexosy comparaciones siempre útiles y además, como escribíamos hacepoco, unir a la temática científica aspectos sociales.

Ello es importante y hace nuestro el concepto de Manasse(45),emitido hace ya 25 años, en el que decía “que el problema delos accidentes por medicamentos, sea cual sea su origen y mani-festación debe, dadas su magnitud y trascendencia, ser consi-

derado como un problema de salud pública y sólo si se asumíacomo tal se conseguiría mejorar y se implicaban en el asunto atodos los estamentos relacionados con el medicamento”. EnEspaña aún no estamos en esta situación: la industria farmacéu-tica empieza, quizá por imperativo legal, a contemplar estassituaciones y los RAM, alergia entre ellos, empiezan a tener unpredicamiento que, hace no pocos años, era incomprensible. Delos alergólogos, ¿qué decir?, pues cargamos con la parte másimportante de la problemática. Es pequeño el papel que asumela administración a través de la farmacovigilancia sobre todo, ala que habría que potenciar pues, ya en el simposio de Palma deMallorca de 1983, se trató extensamente este tema y se envia-ron sus conclusiones a quien correspondía pero, en realidad,desde entonces y en este aspecto hemos avanzado poco.

Alguna vez se podría tener la impresión de que sea exage-rado este protagonismo que, en referencia a la AM, nos otor-gamos los alergólogos españoles. Pensamos que quizá nos deja-mos llevar, en un grado variable, por una autoestima que nopermite valorar bien lo que fuera se hizo en este aspecto. En rea-lidad y vistas las cosas sin pasión, nos encontramos conque enotros países en los que la especialidad tenía una presencia nota-ble, lo referente a la AM era poco conocido o quizá infravalo-rado: cuando la editorial Flammarion publicó en 1986 la décimaedición(39) del libro de J. Charpin Allergologie, editado por vezprimera en 1980, de 1.021 páginas, sólo 34 se refieren al temade la AM. El mismo libro de E. Mathov es un tratado dedicadoen buena parte a una visión personal de la alergia impactado,sobre todo, por el reciente descubrimiento de la IgE. Una publi-cación más específicamente referida al tema es la de Medirama(5),de 1967, debida a D. Vautrin autor, por otra parte, de las pági-nas dedicadas al tema en el tratado del Prof. Charpin. Tambiénen esta líneas está el trabajo de J.P. Girard(46) dedicado al Estu-dio de los mecanismos inmunológicos y de los test diagnósticosen procesos debidos a medicamentos. También este año, y enLondres, se publica Los problemas de las reacciones adversas pormedicamentos. En EE.UU., el tema es tratado por R. Patterson(40)

y por Middleton(47), pero como un posible complemento a otrasfacetas de la especialidad.

En realidad lo que falta fuera de nuestro país es continuidaden los trabajos referidos a la AM y, sobre todo, cauces para quelas investigaciones sean conocidas y valoradas. Ello se logra enEspaña a través de los simposios sobre el tema y publicacionesen una revista especializada, como es la de SEAIC, por ejemplo.En la expansión europea también hemos tenido aportaciones delos españoles. Cuando, por los años 1980, el primer firmante deeste capítulo accedió al comité ejecutivo de la EAACI era, desdeel punto de vista de sus actividades, prácticamente ignorada laAM. Entonces se pudo despertar un interés que se tradujo en lacreación de algún grupo de trabajo en el seno de la Academiacon su patrocinio y, sobre todo, por la inclusión del tema en elmeeting anual Mallorca 87, que presidí. En este meeting, el apar-tado dedicado a postgraduados versó, casi en su totalidad, sobre“Alergia a Medicamentos”. Los Dres. Prieto Andrés y GuerreroFernández se hicieron cargo brillantemente del tema. Una publi-cación guarda memoria de ello(32).


Es después de 1985 cuando al AM se expande de un modonotable y en todas partes es considerada la importancia del pro-blema. También entonces se hace notar la presencia española:no hay manifestación de nuestra especialidad que no tenga, porsolicitada, aportación española y en la revista Allergy(48), órganode la EAACI, no hay prácticamente número en que las aporta-ciones españolas sobre el tema, estén presentes.

La alergia es una especialidad multiorgánica que lleva a unadispersión en el momento de efectuar un diagnóstico y un pos-terior tratamiento. Por lo tanto, la demanda asistencial globali-zada no es específica, como tampoco lo es el tratamiento y, enesta fecha, la especificad es cada vez menos clara, contribuyendoa ello la posibilidad de disponer de una medicación sintomáticacada vez más eficaz. Solamente la AM presenta unas caracterís-ticas distintivas que, como indicábamos al principio de este artí-culo llevan, de un modo directo, al alergólogo.

Decía hace años el Prof. Mathov que en el futuro la laborasistencial del alergólogo quedaría principalmente vinculada,y casi en exclusiva, a la AM. Lo que pudo parecer una bou-tade, se está convirtiendo en una realidad que tiene, también,sus antecedentes en el Libro Blanco de la Alergia en España,de 1983(49), en el que la demanda asistencial por AM ocupael tercer lugar. En 1992, Alergológica confirma esta tenden-cia que siguen avalando todos los trabajos posteriores o encurso(50).

La expansión de la AM parece imparable. Asistencialmenteexiste una demanda cada vez más importante y conceptual-mente hay, todavía, un camino a recorrer para tener explicadasincógnitas importantes, sobre todo en mecanismos y mediosde detección. De la situación actual somos, en gran parte, res-ponsables los alergólogos españoles que iniciamos, hace años,un camino lleno de importantes realizaciones. La tendenciaactual hace pensar, con importantes visos de certeza, que segui-mos marcando pautas importantes. Por lo tanto la AM, desdeel punto de vista español, sigue siendo de gran importancia, nosólo por sus referencias antiguas: nuestra sociedad fue pioneraen patrocinar simposio sobre el tema y en abrir las páginas desu Revista de un modo monográfico, hecho que ha facilitadola difusión de los trabajos de muchos investigadores españoles.Un ejemplo de ello es el resumen de publicaciones de autoresespañoles referido a AM que el Vol. 17, Extra 1 de 2002 edita:en él figuran un total de 132 trabajos, de los cuales 30 corres-ponden a antibióticos y 44, a AINE como más destacados(51).Estas referencias podrían, y quizás deberían, alargarse más. Peroel hacerlo desmentiría la idea de ser un refrendo histórico paraconvertirse en un índice bibliográfico que, por otra parte, seencuentra más completo y desde luego actualizado en cadacapítulo del Tratado.

Esta actividad no es fruto de la casualidad, de una moda ode un interés pasajero; es debida a una inquietud e interés cons-tante por el tema que hacen de la alergia española, que fue pio-nera en el tema, sea ahora líder en esta faceta de la especiali-dad. Los cimientos se pusieron hace años y desde entonces seha seguido un camino que lleva a actuales resultados esplendo-rosos. Vale la pena aceptar que somos únicos.

ALERGIA A MEDICAMENTOS: INTRODUCCIÓN Y DELIMITACIÓN DEL CONCEPTO

IntroducciónLas reacciones adversas a medicamentos (RAM) constituyen

un problema de capital importancia en la práctica médica diariay un importante capítulo en la asistencia alergológica, Así, en elLibro Blanco de las Enfermedades Alérgicas en España(49) con-feccionado por la SEAIC en 1983, sobre una muestra de 3.000sujetos, el enunciado de alergias a medicamentos fue resaltadopor el 69% de la población encuestada. Para el 87% de losalergólogos y para el 74% de los generalistas, se trata de unapatología en aumento. De forma espontánea, el 15% de la pobla-ción refiere padecer, o haber padecido, alguna alergia medica-mentosa.

En España la alergia a medicamentos es uno de los moti-vos más frecuentes de consulta, alcanzando en algunos servi-cios de Alergia de la red pública hasta el 30% de los casos. Lademanda de estos estudios en instituciones privadas es muy infe-rior en relación con otras patologías alérgicas. Además, la pre-sencia del alergólogo en los programas de farmacovigilancia yla ayuda de los farmacólogos clínicos en el estudio de RAM sonde gran utilidad.

Definición de RAMLa OMS, en el informe técnico número 425(52), ha propuesto

la siguiente definición de RAM: “Efecto perjudicial o indese-ado que aparece con las dosis utilizadas en el hombre para laprofilaxis, el diagnóstico o la terapéutica”.

Por tanto, no incluye(53): errores en la administración y dosi-ficación, sobredosis accidental o intencionada, incumplimientode la prescripción, la no obtención del efecto terapéutico.

Las RAM se diferencian de las reacciones o efectos tóxicosen que las RAM aparecen con las dosis terapéuticas, mientrasque los efectos tóxicos son consecuencia de sobredosificación(54,55).A veces es difícil precisarlas, dado que los efectos tóxicos deun medicamento son la "extensión" de los efectos farmacoló-gicos. De hecho, dosis correctamente establecidas pueden cons-tituir sobredosificación en algunos sujetos o en determinadassituaciones. Recientemente, Pirmohamed(56) opinó que no debeexcluirse como RAM a los pacientes que, voluntaria o acciden-talmente, sufran una sobredosis, ya que esto es un riesgo pre-visible al prescribir un medicamento.

Buen número de reacciones no se encuentran ligadas al fár-maco en sí mismo, sino a su administración; tal es el caso delas reacciones psicofisiológicas (síncope vasovagal, mareo y otrasreacciones vegetativas). Otras son coincidentes, como exante-mas cutáneos en viriasis tratadas con penicilinas semisintéticas.

Las RAM pueden remedar casi todas las enfermedades, inclu-yendo la que se está tratando. Con frecuencia no hay acuerdoentre clínicos y farmacólogos sobre lo que constituye una RAM“verdadera”(57). Un placebo puede producir una reacción simi-lar a la de un medicamento(58,59). La automedicación y la pres-cripción de varios fármacos simultáneos dificultan los estudiosde RAM.


Una reacción adversa puede ocurrir en cualquier persona,bien por una sobredosificación, o dosis mayor de la prescrita delfármaco, bien como efecto secundario indeseable bien, final-mente, como interacción con otro u otros fármacos que elpaciente pueda estar tomando en ese momento(60). El conceptode interacción de medicamentos no es lo mismo que una RAMaunque, en ocasiones, ésta pueda ser debida a una interacción(61).

IncidenciaGriffin(62) comunicó que, alrededor del 20-30% de las reac-

ciones adversas a fármacos, son de tipo alérgico. No obstante,la mayoría de los autores(63-65) aceptan porcentajes mucho meno-res, que oscilan entre el 6 y el 10%. La mayor parte de los estu-dios se ha realizado en pacientes hospitalizados. Karch yLasagna(66) revisaron los diferentes estudios que tratan de la inci-dencia de RAM realizados hasta 1975. La incidencia comunicadaen las distintas series oscilaba entre el 1,5%(67) y el 35%(63). Trasrevisar más de 1.500 artículos de revistas españolas, Morales Oli-vas y cols.(68) llegan a la conclusión de que sólo es comunicadoun pequeño número de RAM.

Una forma de valorar la incidencia en pacientes ambulato-rios ha sido comprobar cuántos pacientes acuden a un serviciode urgencia por RAM(69-71), esta cifra se estima aproximadamenteen un 3%. Pero hay que tener en cuenta que no todos los pacien-tes que tienen una RAM acuden a una urgencia. Pastorello ycols.(70), en un hospital de Milán, compararon las urgencias porRAM y por otras causas durante 6 meses. Sobre un total de11.407 pacientes, encontraron 163 casos de RAM (1,43%). Laurticaria y/o angioedema fueron los síntomas más frecuentes(86,5%), seguidas de anafilaxia (9,8%) y asma (3,68%). Los fár-macos implicados fueron pirazolonas (22%), seguidas de otrosAINE (20,8%) y de betalactámicos, incluido penicilina (9,2%).De Abajo y cols.(71) revisaron durante 4 meses los informes deurgencia del Hospital General Universitario de La Paz con inten-ción de conocer el número de consultas por RAM. De un totalde 11.326 pacientes, 438 (3,9%) acudieron por esta patología.El principio activo más implicado fue el AAS (12,6%), seguidopor amoxicilina (5,3%). Hay que destacar que fueron incluidoslos pacientes con hemorragias digestivas, hipoglucemias, into-xicaciones por digital y teofilinas, y, en general, con cualquiertipo de RAM. En un estudio realizado en el Hospital de San Pablo,de Barcelona, por Abadías Guash y cols.(72), durante tres meses,recogieron 100 RAM en el servicio de urgencias.

La utilidad de todos estos estudios para valorar la incidenciade RAM y de reacciones alérgicas es limitada, ya que muchospacientes no acuden a una consulta médica. De cualquier manera,la alergia a fármacos es la segunda causa de consultas al aler-gólogo, después de la rinitis(73). Las reacciones anafilácticas porestreptomicina han sido la causa más frecuente de consultas alalergólogo por anafilaxia(74,75). En la actualidad, este panoramaha cambiado(76,77). Betalactámicos y AINE han pasado a ocuparel primer lugar.

El grado de exposición a fármacos en pacientes ambulato-rios es desconocido. En los Estados Unidos(65), alrededor de 75millones de adultos toman como media dos fármacos con regu-

laridad; puesto que cada año 300.000 admisiones en el hospi-tal son debidas a RAM, puede obtenerse la estimación bastantereal de que uno de cada 500 habitantes a largo plazo es afec-tado por RAM. Se ha estimado que, aproximadamente el 5%de los adultos en Estados Unidos, pueden ser alérgicos a unoo más medicamentos(78).

El riesgo de una reacción alérgica es del 1 al 3% para la mayo-ría de los medicamentos.

Gravedad de las RAM O mortalidad por RAMLa muerte por reacción alérgica es rara, con un riesgo esti-

mado de 1/10.000. En datos publicados por el Centro de Far-macovigilancia de Cataluña(79), sobre un total de 1.997 notifica-ciones, 16 tarjetas (2,5%) fueron mortales. En el primer añode funcionamiento del Centro de Farmacovigilancia de la Comu-nidad de Madrid(80), se recibieron dos notificaciones con desen-lace mortal, habiéndose evaluado 285 tarjetas amarillas. Hayque tener en cuenta que algunas comunicaciones(49) de reaccio-nes fatales a fármacos incluyen intentos de suicidio y tambiénpueden estar incluidos fallos terapéuticos(81,82). Irey(83) seleccionó827 casos de reacciones mortales a fármacos. La valoración cui-dadosa de los datos determinó que sólo en 220 podía atribuirsecon certeza la muerte a la administración de un medicamento.

Relación causa-efecto en las RAMEl problema fundamental a la hora de catalogar una manifes-

tación clínica como una RAM es establecer una relación causa-efecto entre el fármaco y la reacción. Esto es difícil y, a veces, impo-sible. Según Karch y cols.(66), se pueden establecer las siguientescategorías de relación causa-efecto entre el fármaco y la reacción:

DefinitivaSecuencia temporal razonable tras la administración del fár-

maco. El nivel del fármaco se puede establecer en la sangre oen los tejidos. Mejoría al suspender el medicamento y reapari-ción de la reacción tras la reexposición.

ProbableSecuencia temporal razonable tras administrar el fármaco.

Sigue un patrón conocido de respuesta con un fármaco sospe-choso. Se confirma al mejorar la clínica cuando se suspende elmedicamento. Y no puede ser explicada razonablemente por lasituación clínica del paciente.

PosibleSecuencia temporal razonable tras la administración del fár-

maco. Sigue un patrón conocido de respuesta al fármaco sos-pechoso, pero puede haberse producido por la enfermedad delpaciente o por otros tratamientos administrados.

CondicionalSecuencia temporal razonable tras administrar el fármaco.

No sigue un patrón conocido de respuesta del fármaco sospe-choso, pero no puede explicarse razonablemente por la enfer-medad del paciente.


DudosaCualquier reacción que no cumpla los criterios anteriores.Cuando en un estudio se evalúan sólo las RAM basadas en

las relaciones definitivas y probables, se tiende a subestimar laverdadera incidencia mientras que, si se incluyen reacciones posi-bles, se tiende a sobreestimarla.

Clasificación de las RAMSegún Rawlins y Thompson(84), dividieron las RAM en dos

grupos:

Reacciones tipo A (augmented) o predecibles y, en muchos casos, inevitables

Habitualmente son dosis-dependientes, guardan relación conlas acciones farmacológicas de los medicamentos, suelen ocu-rrir en pacientes normales y comportar un riesgo para el mismo.Ello obliga a sopesar las ventajas e inconvenientes de instaurarun tratamiento. Se calcula que son el 80% de las RAM(85). Porlo general, son descubiertas antes de la comercialización. SegúnBrown(86), pueden clasificarse en:• Sobredosis: hipoglucemia por insulina; cefalea y vómitos por

teofilina.• Toxicidad: sordera por aminoglucósidos.• Efectos colaterales inmediatos: sedación por antihistamínicos.• Teratogenicidad: focomelia inducida por talidomida.• Cancerogénesis: linfomas consecutivos a ciclofosfamida.• Efectos secundarios o indirectos: osteoporosis por corticoides.

Reacciones tipo B (bizarre) o impredeciblesA menudo, no siempre, dosis dependiente. Están en relación

con la respuesta inmunológica del individuo (hipersensibilidad),o con diferencias genéticas en individuos susceptibles (idiosin-crasia o intolerancia). Constituyen el quehacer diario del alergó-logo y pueden clasificarse, según su mecanismo de acción, en:

IdiosincrasiaRespuesta cualitativamente anormal a un fármaco, distinta de

las acciones farmacológicas del mismo, en las que están involu-crados mecanismos genéticos relacionados con deficiencias meta-bólicas o enzimáticas. Puede corresponder a una alteración de lafarmacocinética o de la farmacodinamia del medicamento impli-cado(64). Un ejemplo es el déficit de glucosa-6-fosfato dehidro-genasa que, por hemólisis, puede producir anemia hemolítica, ola porfiria hepática, los barbitúricos pueden precipitar una crisisde porfiria. Esta reacción no implica un mecanismo inmunológico.

Intolerancia a un fármacoEs el bajo umbral para la acción farmacológica normal del

mismo, dosis mínimas pueden producir una respuesta exage-rada, como sucede en algunas personas con dosis mínimas desalicilatos.

HipersensibilidadEfecto no explicable por acción farmacológica e inducido por

respuesta anormal a un fármaco por un mecanismo inmunológico.

Reacciones tipo CActualmente se admite un tercer tipo, C(87): incremento esta-

dístico en la incidencia de enfermedades en pacientes expues-tos a medicación si se comparan con la frecuencia basal en indi-viduos no expuestos.

En personas susceptibles puede darse otro tipo de reaccio-nes que no hay que confundir con una reacción alérgica ver-dadera(60). Ahora bien, aunque es útil para clasificar algunas reac-ciones alérgicas medicamentosas, no lo es para muchas quepermanecen sin poder ser clasificadas debido al escaso conoci-miento de los mecanismos envueltos en ellas. No es útil, ni nossirve para clasificar algunos rashs (exantemas), en la necrólisistóxica epidérmica ni en el síndrome de Stevens-Johnson(88,89).

PseudoalergiaReacciones con ausencia de especificidad inmunológica,

siendo las manifestaciones clínicas indistinguibles de una reac-ción alérgica verdadera. La mayoría de estas reacciones afectana mastocitos y basófilos. Pueden ser desencadenadas por: libe-ración de histanina por mecanismo no inmunológico, por degra-nulación de mastocitos y basófilos por acción de los componen-tes del complemento, o por mecanismo genético (interferenciaen la síntesis de prostaglandinas).

Definición de reacción alérgica (RA)Una RA o la verdadera alergia a un fármaco es una reacción

inmunológicamente mediada caracterizada por: ser específica,estar mediada por anticuerpos o linfocitos y ser recurrente si elpaciente se vuelve a reexponer al fármaco.

Una reacción alérgica es sólo aquella en la que están invo-lucrados mecanismos inmunológicos y se debe utilizar este nom-bre cuando la reacción incluye anticuerpos circulantes específi-cos y/o linfocitos específicamente sensibilizados(60,89,90).

Como otras enfermedades alérgicas, una verdadera alergiaa un fármaco requiere una exposición previa: sensibilización, conpresentación de los síntomas de forma típica al tomar una nuevadosis con posterioridad(91).

Existen escasos datos epidemiológicos sobre el tema: las reac-ciones adversas medicamentosas ocurren en un 10-20% delos pacientes hospitalizados, como ya se ha indicado, y sólo untercio de ellas son, en realidad, alérgicas, pero la alarma socialque producen es elevada(89,90).

Gruchalla publica en 2003(92) una revisión de alergia a fár-macos y afirma que, aunque las RAM son frecuentes, sólo del 6al 10% son mediadas inmunológicamente. Aunque algunas pue-den incluirse en alguno de los grupos de Gell y Coombs, muchasreacciones que parecen ser inmunológicas no logramos demos-trar su mecanismo. Opina que teóricamente cualquier medica-mento puede producir una respuesta inmunológica pero hayalgunos más proclives a producirla, como los antibióticos, anti-convulsivantes, quimioterápicos, insulina, protamina o modifi-cadores de respuesta inmunológica.

Las reacciones alérgicas a un fármaco no se deben a las pro-piedades toxicológicas del fármaco, que son conocidas, sino areacciones inmunes inducidas frente a ese fármaco o sus meta-


bolitos. Una reacción pseudoalérgica es clínicamente similar perono hay anticuerpos específicos frente al fármaco o linfocitos T cir-culantes(93) Se han implicado numerosos mecanismos de acciónen las reacciones alérgicas a fármacos, pero el problema es queuna gran mayoría no son bien comprendidas ni explicadas, difi-cultando la diferenciación entre alergia a un fármaco de otras for-mas de reacción a un fármaco y, sobre todo, impidiendo estudiara conciencia la verdadera incidencia de alergia a un fármaco, laevaluación de los factores de riesgo y el definir estrategias comu-nes en el manejo de estas reacciones. El mayor problema resideen el hecho de que las reacciones alérgicas no son predecibles, noexisten modelos animales para su estudio y también en que elmetabolismo de un fármaco varía de un individuo a otro(90,94).

Las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, producidaspor un mecanismo inmunológico según la clasificación de Gelly Coombs, pueden ser(60,89,90):• Reacciones tipo I: inmediatas o anafilácticas. IgE-mediadas.

Sus manifestaciones clínicas son la anafilaxia, la urticaria,el angioedema y el broncoespasmo

• Reacciones tipo II: citotóxicas o citolíticas. Mediadas por IgGo IgM, la citopenia y la vasculitis son sus principales mani-festaciones clínicas. Estos pacientes rara vez son vistos porel alergólogo.

• Reacciones tipo III: mediadas por inmunocomplejos IgG eIgM. Sus manifestaciones clínicas son las vasculitis y la enfer-medad del suero. Se sospecha que la fiebre por fármacos,los rashs exantemáticos y la nefritis intersticial inducida porfármacos son secundarias a este tipo de reacción.

• Reacciones tipo IV: hipersensibilidad celular. Reacciones media-das por linfocitos. Se pueden subclasificar en(89):– Tipo IV a: Th1 (IFN-gamma): activación de monocitos.– Tipo IV b: Th2 (IL-5 e IL-4): inflamación eosinofílica.– Tipo IV c: CTL (células T citotóxicas): perforina y granzima

B, FasL.– Tipo IV d: células T: IL-8 y CXCL 8: reclutamiento y activa-

ción de neutrófilos.La manifestación clínica de la IVª sería el eccema; de la IV b,

el exantema maculopapuloso y el exantema bulloso; de la IV c,el exantema maculopapuloso, eccema y exantema pustuloso y,de la IV d, el exantema pustular(89). Estas reacciones pueden con-firmarse, en algunos casos, mediante pruebas epicutáneas o deparche.

Las reacciones alérgicas sistémicas de hipersensibilidad celu-lar son más difíciles de establecer. Están descritas dichas reac-ciones tras la administración sistémica de un medicamento alque previamente se ha sensibilizado el paciente por vía tópica.

Ahora bien, aunque es útil el sistema de Gell y Coombs paraclasificar algunas reacciones alérgicas medicamentosas, no lo espara muchas que permanecen sin poder ser clasificadas debidoal escaso conocimiento de los mecanismos envueltos en ellas.Hay que llamar la atención sobre el hecho de que la liberaciónno específica de histamina y la activación no específica del com-plemento pueden mimetizar reacciones tipo I(88).

Existen, por desgracia, pocos ensayos de laboratorio comer-cializados que sean fiables; además de actuar como haptenos,

algunos fármacos pueden unirse o ligarse directamente a losreceptores de células T y estimularlos(88).

Criterios para definir una reacción de hipersensibilidad o RA• La sensibilización del paciente se desarrolla tras la adminis-

tración previa, continua o intermitente, del fármaco.• La reacción es recurrente cuando se repite la exposición.• Una vez establecida la hipersensibilidad, la reacción puede

ser desencadenada por pequeñas dosis.• La reacción no se parece a la acción farmacológica del medi-

camento.• La reacción es reproducible por sustancias de estructura quí-

mica similar.• La reacción remite al suspender el fármaco inductor.

Es habitual, incluso entre profesionales médicos bien cuali-ficados, confundir o mezclar los términos de reacción adversa aun medicamento, intolerancia y reacción alérgica a un medica-mento.

Excepto escasas pruebas cutáneas estandarizadas, la mayorparte de los métodos diagnósticos de alergia a fármacos tienenescasa utilidad clínica predictiva y diagnóstica. La mayor parte delas pruebas para respuestas inmunes específicas a fármacos sonsugestivas si son positivas, pero sus valores predictivos negativosson desconocidos(94). Las pruebas cutáneas y la determinación deIgE específica sólo son útiles en estudio de alergia a betalactámi-cos, y las pruebas cutáneas parecen ser fiables también en el estu-dio de barbitúricos y relajantes musculares(89,90). El test de trans-formación de linfocitos, la lectura tardía de las pruebas cutáneasintradérmicas y las pruebas epicutáneas en el diagnóstico de reac-ciones cutáneas tardías a penicilinas pueden ser útiles(95,96).

La reactividad cruzada es un problema crucial en la hiper-sensibilidad a fármacos; se caracteriza por una respuesta inmunea una medicación en un individuo que previamente se ha sensi-bilizado a un fármaco del mismo grupo farmacológico(60,90).

Factores determinantes de las RADependientes del fármaco

Los fármacos, como cualquier antígeno, pueden ejercer dife-rentes tipos de funciones inmunológicas; por ello, al hablar deantigenicidad, nos referimos a toda función especializada rea-lizada por el antígeno. Las principales funciones antigénicas sepueden resumir en(97,98):

InmunogenicidadCapacidad para inducir una respuesta inmune que se mani-

fiesta por producción de inmunoglobulinas específicas o linfo-citos sensibilizados.

AntigenicidadCapacidad para reaccionar y unirse a inmunoglobulinas espe-

cíficas y a receptores celulares.

AlergenicidadCapacidad de inducir distintos tipos de reacción alérgica y

lesiones tisulares en individuos previamente sensibilizados que


poseen inmunoglobulinas específicas y/o linfocitos sensibiliza-dos a dicho antígeno.

ToleranciaCapacidad de no estimular respuesta inmunológica alguna.Aunque no son sinónimos, en muchos casos el término aler-

genicidad se ha utilizado para describir la capacidad de una sus-tancia determinada de inducir sensibilización, es decir, de pro-ducir inmunogenicidad. Las principales características quedeterminan la capacidad inmunogénica de una sustancia se pue-den resumir en:

QuímicasLos antígenos de alto peso molecular son muy inmunogéni-

cos, mientras que los de bajo peso molecular no lo son en con-diciones normales. Es necesario un mínimo de dos determinan-tes antigénicos para que una molécula induzca la producción deanticuerpos. La carga eléctrica no influye en la inmunogenicidad.

MetabolismoLos determinantes antigénicos de una sustancia son estruc-

turas de superficie. La ingestión por parte de los macrófagos dealgunos antígenos puede alterar la inmunogenicidad de los mis-mos. Se piensa que este efecto no es consecuencia de la diges-tión del antígeno, sino de la presentación de éste a los linfoci-tos competentes, sobre la superficie del macrófago.

De Weck(98) asegura que las sustancias de peso molecularinferior a 5.000 daltons tienen escaso poder antigénico. Los poli-péptidos sintéticos cuyas moléculas poseen siete o menos ami-noácidos no son inmunogénicos, mientras que los constituidospor más de siete aminoácidos pueden inducir respuesta del sis-tema inmune.

Estructura química y reactividadLa mayoría de los fármacos utilizados en la práctica diaria no

son estructuras químicas capaces de formar conjugados esta-bles cuando se incuban con proteínas in vitro. La incidencia dereacciones alérgicas a fármacos es baja, y por tanto, resulta difí-cil establecer una correlación entre la estructura química de unmedicamento determinado y el índice de sensibilización al mismo.

En el caso de la penicilina, dado que existen procedimientosinmunológicos objetivos, se puede establecer una buena corre-lación entre su reactividad química y su capacidad de inducir sen-sibilización.

La demostración de anticuerpos específicos frente a estruc-turas modificadas de los medicamentos en pacientes alérgicosa los mismos, como es el caso de la detección de anticuerposfrente al grupo peniciloil en la sensibilización a penicilina(99)

demuestra la importancia de la degradación metabólica y de laformación de conjugados in vivo, en la inducción de la hipersen-sibilidad a los fármacos.

Vía de administraciónSe piensa que en general la vía de aplicación de fármacos

sobre la piel se asocia a una alta incidencia de sensibilización,

mientras que la administración oral o inyectable no parece quefavorezca una posterior sensibilización.

Dosis, duración y número de tratamientos previosGeneralmente, cuando se utilizan los fármacos a dosis altas

y durante largos periodos de tiempo, existe una mayor proba-bilidad de sensibilización a los mismos. Sin embargo, con la peni-cilina se ha demostrado que el empleo de dosis moderadasdurante poco tiempo con intervalos libres induce sensibilizacióncon mayor frecuencia que cuando se utiliza a dosis altas y sindejar intervalos libres.

El riesgo de desarrollar sensibilización a un fármaco aumentacon el incremento de la dosis diaria, o cuando existe una altera-ción en la excreción del fármaco (defecto enzimático congénito,o insuficiencia renal o hepática).

ImpurezasEs frecuente detectar la existencia de impurezas, que en algu-

nos casos son las responsables, más que el fármaco en sí, de lasensibilización al fármaco. Las primeras penicilinas utilizadas con-tenían una alta proporción de macromoléculas contaminantes;al mejorar la purificación, se consiguió reducir de manera sensi-ble el número de reacciones alérgicas.

Los aditivos utilizados pueden, a su vez, actuar como sensi-bilizantes o bien como carriers macromoleculares, favoreciendola formación de conjugados inmunogénicos.

Factores dependientes de los pacientesSe piensa que los pacientes, más que los fármacos en sí, son

los que determinan la incidencia de sensibilización a medica-mentos. Las RA por fármacos ocurren en un número pequeñodel total de pacientes que reciben tratamiento con éstos. Ade-más, es excepcional que los fármacos posean un alto poder desensibilización. Existe una serie de factores que juegan un papelprimordial en la sensibilización a medicamentos:

Edad y sexoLas RA a fármacos son más frecuentes en la población adulta

que en la infantil(100). Los ancianos son menos propensos a desa-rrollar sensibilizaciones medicamentosas. Aunque no está ple-namente demostrado, la sensibilización medicamentosa es másfrecuente en mujeres que en varones(101).

Factores genéticosExisten muy posiblemente factores genéticos que condicio-

nan la sensibilización a los medicamentos. La respuesta inmunea distintos productos químicos está regulada por factores gené-ticos, entre los que destacan los genes Yr, ligados al complejoprincipal de histocompatibilidad. Sin embargo, el tipaje sistemá-tico de los antígenos de histocompatibilidad del sistema HLA enpacientes alérgicos a la penicilina no ha puesto en evidencia unaclara relación entre cualquier alelo de los loci HLA-A y HLA-B. Envarias publicaciones se ha afirmado que los pacientes atópicosdesarrollan con más facilidad reacciones de hipersensibilidad alos fármacos(102).


Enfermedades subyacentesLa incidencia de reacciones alérgicas a medicamentos

depende en parte de la existencia de enfermedades que alterenel metabolismo y la excreción de los mismos, como las enferme-dades hepáticas y renales crónicas, si bien actúan probablementepotenciando los efectos tóxicos de los medicamentos más quefavoreciendo la sensibilización.

En teoría las reacciones de hipersensibilidad a medicamen-tos deberían ser menos frecuentes en pacientes con alteracio-nes del sistema inmune; sin embargo, en la hipogammaglobu-linemia se produce un número significativo de casos de exantemaspor medicamentos, mientras que en la sarcoidosis, que cursacon un estado de hipersensibilidad celular, dichos exantemas ylos eccemas de contacto son muy poco frecuentes.

El lupus eritematoso sistémico se asocia a una alta inciden-cia de exantemas por fármacos(103). En los pacientes con mono-nucleosis infecciosa y leucemia linfoide crónica hay una mayorincidencia de rash en el curso de tratamientos con ampicilina, sibien no se ha podido demostrar que estas reacciones sean secun-darias a un mecanismo inmunológico(104).

Limitaciones en el estudio de la alergia a medicamentosEl estudio de la alergia medicamentosa tropieza, en contraste

con otras patologías, con limitaciones inherentes a sus propiascaracterísticas.

En general los “pacientes” objeto de estudio podrían clasi-ficarse en:• Pacientes “enfermos”, que padecen una RAM o sus con-

secuencias.• Pacientes que presentaron una RAM en un pasado más o

menos lejano. Los síntomas clínicos permiten suponer queel sujeto presenta un estado de hipersensibilidad que puedeser objeto de estudio mediante la aplicación de pruebas ytécnicas adecuadas.

• Individuos que refieren haber presentado una RAM muchoantes del acto asistencial. Suelen desconocer el medicamentoimplicado y no aportar datos relativos a los aspectos clínicosde la reacción. Se puede presuponer que el individuo no esportador actual de un estado de hipersensibilidad que puedaser objeto de estudio.El diagnóstico etiológico se impone en los pacientes inclui-

dos en el primer grupo como consecuencia lógica del estudiodel propio efecto adverso.

En los otros dos grupos pueden darse las siguientes circuns-tancias:

El individuo precisa la administración del o de los medica-mentos sospechosos. Debe hacerse el estudio si no existe posi-bilidad de medicación alternativa; para algunos, también esta-ría indicado realizar estudio diagnóstico ante esta posibilidad yaque, a medio plazo, podrían existir para el paciente complica-ciones al evitar un grupo de fármacos, de forma precautoria, sinotros efectos secundarios relevantes, sustituyéndolos por otrasalternativas más caras o con más efectos secundarios.

Si el medicamento sospechoso y las manifestaciones clínicasreferidas suponen para el paciente un riesgo potencial (pacien-

tes con sospecha de reacción alérgica a medicamentos de usocomún con los que pueden ser tratados de forma accidental),debe realizarse un estudio con todos los medios necesarios diri-gidos a la localización del fármaco responsable.

En ocasiones el medicamento sospechoso no tiene ya indi-cación precisa o puede ser reemplazado por medicación alter-nativa.

Por fin, en algunos casos no existe sospecha relativa a nin-gún medicamento, ni necesidad de llevar a cabo una terapéu-tica.

En estos dos últimos supuestos, la indicación de una explo-ración alergológica exhaustiva es muy discutible.

Las limitaciones para llevar a cabo un estudio de RAM vie-nen determinadas:1. Por parte del paciente: desconocimiento del fármaco impli-

cado, desconocimiento de la naturaleza de la reacción, tiempotranscurrido entre la reacción y el momento del estudio.

2. Por parte del fármaco: el medicamento responsable puedecontener varios principios activos, la naturaleza no proteicade gran número de fármacos impide la aplicación en muchoscasos de técnicas simples, el desconocimiento parcial delos metabolitos responsables y/o de las características físico-químicas del fármaco.

3. Limitaciones de carácter tecnológico: dificultades en las téc-nicas in vivo: pruebas cutáneas, limitadas hasta la actualidada un pequeño número de principios activos y metabolitos;escaso desarrollo de las técnicas in vitro, por su poca ren-tabilidad diagnóstica, dificultad de unir sustancias de bajopeso molecular a proteínas portadoras e imprecisión en laindicación del uso de las técnicas existentes en el estudio decada caso en particular. Hoy por hoy no existe ninguna téc-nica que pueda resolver el problema que representa el estu-dio de la alergia medicamentosa.

ProvocaciónEs el único medio de dar un diagnóstico de certeza en una

RAM; pero tiene un riesgo potencial que determina la decisiónde no realizarla en casos de reacción grave. Es imprescindiblepara su realización la autorización previa del paciente, quien nosiempre la otorga.

EPIDEMIOLOGÍA DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS A MEDICAMENTOS

IntroducciónLas reacciones alérgicas y pseudoalérgicas a medicamentos

representan una parte muy importante de la patología yatrogé-nica. Su mortalidad, morbilidad y coste son, frecuentemente,infravalorados.

Sin embargo, hay pocos estudios epidemiológicos extensosque puedan considerarse correctos. Numerosas reacciones consíntomas y signos sugestivos de patología alérgica, pero sin con-firmar dicho mecanismo, son consideradas como verdaderasreacciones alérgicas. En otras ocasiones se realizan las investiga-


ciones sobre poblaciones específicas, enfermos en urgencias,ingresos hospitalarios, pacientes ingresados, y no en poblacióngeneral, con lo que resulta difícil extrapolar los resultados, y éstosdeben considerarse únicamente como orientativos.

En las reacciones a medicamentos por hipersensibilidad,un diagnóstico seguro es particularmente difícil de obtener. Lahistoria clínica no es absolutamente fiable, ya que frecuente-mente se toman varios medicamentos de forma simultánea, noexisten reactivos adecuados para las pruebas diagnósticas, y laspruebas de exposición son de costosa realización, consumenmucho tiempo y son potencialmente peligrosas para el paciente.Por estos motivos, muchos estudios epidemiológicos se basanúnicamente en la historia clínica, sin intentar probar la relaciónentre la exposición y los síntomas o demostrar mecanismoinmune. En dos tercios de los pacientes que consultan por unasupuesta alergia medicamentosa no se llega a demostrar sen-sibilización o relación con el medicamento implicado. Puedentratarse de erupciones maculopapulosas en el transcurso de infec-ciones del tracto respiratorio superior tratadas con antibióticosy que están en relación con el agente patógeno, efectos adver-sos propios del fármaco, sensaciones subjetivas de angustia ohiperventilación e incluso episodios de alergia alimentaria (medi-cación tomada junto con un alimento). Estas probabilidades seinvierten cuando se trata de pacientes con antecedentes de cho-que anafiláctico(93,105,106).

Incidencia y prevalenciaVamos a tratar por separado los distintos estudios epidemio-

lógicos según la población sobre la que se han realizado. Asi-mismo, hay que considerar que se analizan RAM, y sólo en oca-siones se hace referencia a la alergia medicamentosa en sentidoestricto.

Datos sobre población hospitalizadaEn el estudio de Bates y colaboradores, enfermeras y farma-

céuticos del Boston Collaborative Drug Surveillance Program,recogen la información de todas las reacciones adversas a fár-macos de 4.031 pacientes hospitalizados durante un periodo de6 meses. Encuentran una incidencia de RAM del 6,1%, de lascuales 41,7% fueron graves y 1,2% condujeron a la muertede los pacientes. Clasifican la mayoría de las reacciones, un61,7%, como impredictibles, de las cuales un porcentaje podríatratarse de verdadera alergia(107).

En el estudio de Classen, empleando un sistema automáticode detección, en el LDS Hospital, de Salt Lake City, identifican731 reacciones entre 36.653 pacientes hospitalizados, de lascuales sólo un 12,3% habían sido comunicadas por los médicosdel hospital, durante un periodo de 18 meses. La incidencia esmenor, un 1,8%; de todas ellas, un 13,8% fueron graves y con-sideraron como de naturaleza alérgica un 32,7%(108).

Lazarou, en un meta-análisis de 33 estudios prospectivos rea-lizados en EE.UU. entre 1966 y 1996, muestra que un 15,1%de los pacientes hospitalizados presentan una RAM, 6,7% gra-ves; asimismo, los ingresos hospitalarios motivados por una RAMoscilaban entre el 3,1 y el 6,2%(109).

En el estudio prospectivo realizado en Singapur por Thong,en el que cada caso fue evaluado por un especialista de alergia,en un total de 90.910 pacientes, se comunicaron 366 casos dealergia a medicamentos de los cuales, tras la revisión, se consi-deraron como alergia a medicamentos 210 de ellos. Las mani-festaciones cutáneas fueron las más habituales, 95,7%, y las sis-témicas en un 30%. Concluyeron que la frecuencia de alergia amedicamentos en pacientes hospitalizados era de 4,2 por cada1.000 hospitalizados, y la mortalidad atribuible a alergia a medi-camentos del 0,09 por 1.000(110).

Pirmohamed dirigió un estudio prospectivo en dos hospita-les del Sistema Nacional de Salud del Reino Unido, 18.820 pacien-tes, mayores de 16 años, ingresados durante un periodo de 6meses. En este estudio se encuentra que el 6,5% de los ingre-sos están relacionados con una RAM, con una mortalidad del0,15%. La mayor parte de las RAM estudiadas, el 95%, fue-ron clasificadas como predecibles, por tanto no relacionadas confenómenos de alergia(56).

En el trabajo de Einarson, revisando los artículos publica-dos entre 1966 y 1989, la prevalencia de admisiones en el hos-pital como consecuencia de RAM oscilaban entre 0,2 y el 21,7%,con media de 5,5%, de las cuales un 71,5% correspondían aefectos adversos, 11,3% a reacciones de hipersensibilidad y el0,4%, idiosincrásicas(111).

Cuando se analizan los ingresos hospitalarios de la poblaciónpediátrica, en el estudio de Martínez-Mir sobre 512 ingresos deniños menores de 2 años, encuentran que un 4,3% pueden habersido motivadas por reacciones adversas a medicamentos, de lascuales un 38,1% se catalogaron como graves, no hubo fallecimien-tos. Por sistemas, hubo afectación cutánea en el 14,3% de loscasos, no realizándose estudios para descartar una posible etiolo-gía alérgica. Por sexos, los autores encuentran una mayor propor-ción de niñas, que no llega a ser estadísticamente significativa(112).

En el meta-análisis realizado por Impicciatore, se recogen 17estudios prospectivos, sobre RAM en población pediátrica encon-trando que, en niños hospitalizados, la incidencia media de RAMes del 9,53%, de las cuales se consideraron graves un 12,29%.Los ingresos hospitalarios motivados por RAM fueron del 2,09%.En población general, la incidencia fue del 1,46%(113).

Datos sobre población generalEn el estudio de Moore, sobre pacientes ingresados en una

sala de medicina interna, en Le Havre, durante 6 meses, sobre321 pacientes encuentran 31 RAM, en 21 pacientes durante suingreso y en los 10 restantes como causa del ingreso. En la revi-sión de la literatura que realizan, encuentran que, entre el 5-10%de los pacientes van a presentar una RAM, y un 1% serán envia-dos a admisión por este motivo. Respecto a los pacientes que soningresados como consecuencia de una RAM, la proporción esvariable, entre el 3-20%, siendo las cifras más pequeñas en ser-vicios especializados, y las más altas corresponden a serviciosde Medicina Interna y pacientes ancianos. En pacientes hospi-talizados, la frecuencia de RAM fue del 6,3% de los pacientes(114).

En el estudio ALERGOLOGICA, llevado a cabo por la Socie-dad Española de Alergia e Inmunología Clínica, sobre población


que acude a una consulta especializada de alergología, el 12,63%de los pacientes atendidos refería una reacción adversa medica-mentosa, confirmándose un mecanismo de hipersensibilidad enel 63% de los casos(115). Este dato no debe considerarse comopoblacional, ya que no se trata de un muestreo representativo.

Gaig y cols., en un estudio del Comité de Alergia Cutáneade la Sociedad Española de Alergia e Inmunología Clínica, rea-lizan un estudio de tipo observacional transversal, medianteencuesta telefónica, sobre 4.949 sujetos elegidos de forma alea-toria sobre listín telefónico, aplicando control de cuotas de zona,número de habitantes, sexo y edad(116). De estos sujetos, el 21,6%manifestaron ser alérgicos: las tres causas más frecuentes fue-ron los pólenes (31,5%), los medicamentos (29,4%), y los áca-ros del polvo doméstico (25,3%).

En el año 1997, Padial y cols., sobre población adulta aten-dida en un centro de medicina de familia y pediatría, en Madrid,encuestaron a 1.003 personas, de las cuales 899 eran de 14 omás años. Referían RAM en algún momento de su vida 196(21,8%), de las cuales un 60% sugerían mecanismo inmuno-lógico, lo que se corresponde con el 13,1% de la población asis-tencial. En el estudio posterior, se confirmó la presencia de aler-gia a medicamentos en el 37,9% de los casos(117). Respecto a los104 niños entrevistados, 16,3% referían haber presentado unaRAM, de las cuales el 52% sugerían mecanismo inmunológico;sin embargo, en el estudio posterior, incluyendo la provoca-ción medicamentosa, no se confirmó en ningún caso(118).

Gomes realizó un estudio transversal, durante el año 2002,en Oporto, sobre población adulta y mediante cuestionario auto-administrado, en 2.500 sujetos, de los cuales respondieron 2.309.La prevalencia de alergia, comunicada por los propios sujetos,fue del 7,8%; 4,5% se consideraban alérgicos a penicilina uotros betalactámicos, 1% a aspirina u otros antiinflamatorios noesteroideos, 1,5% lo relacionaban con otros medicamentos(119).

Respecto a la prevalencia en niños, hay que referir los estudiosde Campos y cols. dentro del Projecte ORBA. Dicho estudio es decorte transversal, su población diana eran escolares entre los 6 y14 años, mediante cuestionario que se entregaba en las clasesde varios centros de estudios, cubriendo población rural y urbana,así como de alto y bajo niveles económicos. La recuperación decuestionarios osciló entre el 80 y 92%. En el ítem de alergia medi-camentosa, la prevalencia acumulada detectada osciló entre el 4,4y el 9,2% según el centro escolar. La proporción entre varones ymujeres fue de 1,4(120). Este trabajo ha sido repetido en el 2004 conidéntica metodología, cuestionario, a escolares entre 6 y 14 años.En el ítem de alergia medicamentosa se obtuvieron prevalenciasentre 4,7 y 12,2% entre los diversos centros. Otros autores handescrito cifras similares a las del estudio anterior, no observándosetendencia alcista en alergia a medicamentos, a diferencia de lo queocurre en otras patologías, como el asma o la rinitis(121).

ResumenLos datos epidemiológicos para las reacciones alérgicas o

pseudoalérgicas por medicamentos son imprecisos. De maneraglobal afectan al 10-20% de los pacientes hospitalizados y hastaun 7% de los pacientes ambulatorios.

Estos datos deben ser interpretados de forma cautelosa, yaque estas reacciones no suelen ser clasificadas de forma ade-cuada, es frecuente su infradiagnóstico, no suelen ser comuni-cadas adecuadamente, y el término alergia se usa de maneraindiscriminada. Asimismo, hay que considerar que estos datosno se obtienen de la población general, sino de enfermos ingre-sados o en urgencias.

FISIOPATOLOGÍA. LOS MEDICAMENTOS COMOANTÍGENOS

Las reacciones adversas a fármacos se definen, según la Orga-nización Mundial de la Salud, como toda respuesta nociva yno intencionada a un fármaco que ocurre a dosis terapéuticas(122).Estas reacciones se han clasificado en dos tipos principales, segúnse ha visto previamente: reacciones tipo A, que son las más fre-cuentes, son dosis dependientes y predecibles y están relaciona-das con la actividad farmacológica del medicamento; y las reac-ciones tipo B, que son impredecibles y no dependen de la dosisdel fármaco, que aparecen solamente en ciertos individuos y noestán relacionadas con la acción farmacológica del medica-mento(92,123). Estas últimas representan sólo entre un 10 y un15% de las reacciones adversas a fármacos y, dentro de éstas,se encuentran las que incluyen las reacciones alérgicas con baseinmunológica.

Clasificación de reacciones alérgicas a fármacosLas reacciones adversas a fármacos con base inmunológica,

también denominadas reacciones alérgicas a fármacos, han sidoclasificadas atendiendo a distintas características de las mismas,como pueden ser el tiempo de aparición o el mecanismo sub-yacente.

Clasificación de LevineLevine, en 1966, clasificó estas reacciones dependiendo

del tiempo de aparición de los síntomas clínicos tras la toma delfármaco en: inmediatas, aceleradas y tardías(124). Las reaccio-nes inmediatas ocurren en menos de 1 hora tras la toma del fár-maco y pueden ser mediadas por anticuerpos IgE; las reaccio-nes aceleradas aparecen entre 6-48 horas y las tardías son aquellasque aparecen a partir de las 48 horas tras la administración delfármaco y cuya patología se ha demostrado que está mediadapor células T. Las reacciones aceleradas son más difíciles de dife-renciar debido al solapamiento existente con los otros dos tiposde reacciones y, si bien en un principio se definió a estas reac-ciones como mediadas por anticuerpos IgE, las evidencias actua-les apuntan a que son reacciones mediadas por células T. Porello, resulta más práctico diferenciar las reacciones adversas afármacos como inmediatas y no inmediatas, estas últimas inclui-rán las reacciones aceleradas y tardías.

Aunque existen manifestaciones clínicas comunes en cadauno de estos tipos de reacciones, como es el caso de la urtica-ria, existen otro tipos que solamente aparecen en reaccionesinmediatas como la anafilaxia(125), mientras que el síndrome de


la enfermedad del suero y otras manifestaciones pueden serincluidas dentro de reacciones aceleradas, y en reacciones tar-días pueden aparecer entidades clínicas, como exantema macu-lopapular (EMP), eritema multiforme, erupción fija medicamen-tosa, pustulosis exantemática generalizada aguda, necrólisisepidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson (SJS) ysíndrome de hipersensibilidad a fármacos (DRESS)(126) (Figura 1).

Aunque esta clasificación fue realizada hace 40 años, aunen nuestros días es una clasificación útil y, además, tiene unaconcordancia con los mecanismos inmunológicos implicados.

Clasificación de Gell y CoombsOtra clasificación de las reacciones alérgicas a fármacos, esta

vez basada en los mecanismos fisiológicos implicados, es la rea-lizada por Gell y Coombs en los años 1960(127). Esta clasificaciónha llegado a ser una referencia para definir la patogénesis deeste tipo de reacciones y proponen la existencia de cuatro meca-nismos principales:

Tipo I, hipersensibilidad inmediata o IgE mediadaEstas reacciones se corresponden con las reacciones inme-

diatas anteriormente descritas y ocurren en la primera hora trasla exposición al fármaco. Se producen por la interacción de unantígeno o un complejo hapteno-molécula transportadora a unanticuerpo IgE que se encuentra unido a receptores de la super-ficie de mastocitos y basófilos. Esto desencadena una cascadade señalizaciones que provoca finalmente la liberación de media-dores inflamatorios como histamina, leucotrienos y triptasa, queserán los responsables de la sintomatología clínica.

Tipo II, reacción citotóxica o IgG, IgM mediadaLas inmunoglobulinas G, M y, en menor medida, la A, reco-

nocen antígenos unidos a la membrana de eritrocitos, neutrófi-los, plaquetas y células epiteliales de glándulas o mucosas indu-

ciendo la activación del complemento. En el caso de las reaccio-nes medicamentosas, las células que se afectan con mayor fre-cuencia son las de la circulación sanguínea, hígado y riñón.

Tipo III, reacción mediada por inmunocomplejosEstas reacciones se producen por el depósito de complejos

antígeno-anticuerpo en determinados tejidos, y los síntomas clí-nicos dependerán del órgano diana en que se depositen los mis-mos, principalmente los riñones y la piel. Tradicionalmente, laenfermedad del suero se incluye en este grupo, aunque excep-cionalmente se produzca por una reacción adversa a un medi-camento.

Tipo IV, hipersensibilidad retardada o mediada por células T

Este tipo se corresponde con las reacciones tardías de la cla-sificación de Levine. No son mediadas por anticuerpos, sino queel antígeno interacciona directamente con los linfocitos fármaco-específicos desencadenando una serie de procesos entre los quese pueden incluir la liberación de citocinas proinflamatorias ymecanismos citotóxicos.

Aunque el conocimiento del sistema inmune ha aumentadodesde que se formuló dicha clasificación, ésta se ha mante-nido sin modificaciones. Una cuestión que se plantea actual-mente es si aún es válida y útil para una evaluación clínica delproblema. Se han observado varias limitaciones ya que no todaslas reacciones a fármacos con base inmunológica se ajustan aalgún tipo correspondiente a la clasificación de Gell y Coombsy van más allá de esta descripción(128). Esto es particularmentecierto para reacciones a fármacos severas tales como la necró-lisis epidérmica tóxica o síndrome de Lyell o la hepatitis alér-gica por fármacos. En general, la mayoría de las reacciones a fár-macos con afectación cutánea no se ajustan completamente altipo IV de esta clasificación. Así, Pichler y cols. han propuestouna subclasificación de reacciones tipo IV en las que la citoto-xicidad está producida preferentemente por el reclutamiento yactivación de monocitos en las tipo IVa, de eosinófilos en las tipoIVb, por la acción directa de linfocitos T citotóxicos CD4 y CD8en las tipo IVc y por la activación y reclutamiento preferentede neutrófilos en las tipo IVd(129).

La piel como órgano diana en reacciones alérgicas a fármacos

Dentro de las reacciones alérgicas a fármacos, existe una altafrecuencia de reacciones en la que se producen manifestacionescutáneas de mayor o menor gravedad, ya sean inmediatas o noinmediatas. La razón por la cual, a pesar de que los fármacos sesuelen administrar por vía oral o parenteral, la piel es un órganotan frecuentemente afectado(130), se desconoce en la actualidad.Pero este hecho debe estar relacionado con que la piel sea capazde metabolizar el fármaco o bien con que metabolitos del mismolleguen a este tejido procedentes de otros lugares donde se haproducido la metabolización propiamente dicha. En uno u otrocaso, estas moléculas interaccionarán con las células dendríticasy se iniciará así todo el mecanismo de procesamiento y presen-


FIGURA 1. Clasificación de reacciones adversas a fármacos.

< 1 hora

Inmediatas

• Urticaria/angioedema• Shock anafiláctico

No inmediatas

> 1-72 horas

Mediadas poranticuerpos IgE

Mediados porcélulas T

Th1 (IFNγ, IL-2, IL-12)Th2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13)

• Eritema multiforme• Exantema• Urticaria• Erupción fija medicamentosa• Vasculitis• Pustulosis exantemática aguda• Dermatitis de contacto• Necrólisis epidérmica tóxica• Síndrome de Stevens-Johnson• Síndrome de hipersensibilidad

a fármacos

tación antigénica. Hoy en día no se conocen en profundidad losmecanismos implicados en este fenómeno pero, en los últimosaños, se ha demostrado claramente que la piel es algo más queuna capa protectora y que representa un componente principaly activo del sistema inmune. Además, existen evidencias de quela piel tiene capacidad de metabolización de fármacos y han sidoidentificadas varias isoenzimas de la p450 en la misma(131). Todoesto da pruebas del papel activo de la piel en el desarrollo de lasreacciones de hipersensibilidad a fármacos.

El hecho de que la mayor parte de los individuos que tomanfármacos no desarrollen una reacción inmunológica, pese a sermoléculas extrañas para el organismo, demuestra la existenciade mecanismos de tolerancia inmunológica generados frente amoléculas exógenas inocuas. En ese sentido, las reacciones alér-gicas a los fármacos se producirían en situaciones en las que elsistema inmune reconoce específicamente a estas estructuras y,en lugar de generar una respuesta de tolerancia, como ocurre enla mayoría de los sujetos, desencadena una respuesta efectorafrente a ellas generando daño, potencialmente severo, en los teji-dos diana donde el fármaco puede ser reconocido por el sistemainmune. Además, dicha respuesta conlleva una memoria inmu-nológica por lo que, en posteriores tomas del fármaco, la res-puesta será más rápida y efectiva que en el primer contacto.

En la piel existen básicamente dos tipos de componentescelulares: uno, constituido por células residentes que formanparte de la morfología cutánea, como son los queratinocitos, losfibroblastos y las células endoteliales, así como células presen-tadoras de antígeno (células de Langerhans y células dendríti-cas). Todas ellas, en mayor o menor medida, van a tener unafunción inmunológica en la producción de moléculas inflama-torias como citocinas y quimiocinas y, sobre todo, las células den-dríticas como primera línea del sistema inmunológico. El otrocomponente está formado por leucocitos y macrófagos, progra-mados para estar un tiempo limitado en la piel. Éstas son lascélulas responsables de la especificidad de la reacción inmune.La llegada de estos tipos celulares está relacionada con la crea-ción de unos gradientes quimiotácticos que incluyen quimioci-nas, producidas por células residentes y por las propias inmigran-tes que conducen al reclutamiento de diferentes tipos celulareshacia este órgano.

Células presentadoras de antígenos. Células dendríticasLas células dendríticas constituyen una población celular hete-

rogénea aunque con una capacidad común, la de ser las máspotentes células presentadoras de antígenos (APC) del sistemainmune y las únicas capaces de estimular los linfocitos T vírge-nes(132). Este proceso se realiza en los órganos linfoides secun-darios, donde los linfocitos T vírgenes, a través de su receptorespecífico (TcR), reconocen al antígeno que está unido a unamolécula HLA en la superficie de células dendríticas y se activan.El reconocimiento de un antígeno o un hapteno en este con-texto APC-HLA-TcR va a direccionar el tipo de respuesta segúnlas moléculas de coestimulación (CD40, CD80, CD86) presen-tes o ausentes en la superficie de las APCs y de las citocinas secre-tadas por éstas (IL-12 e IL-4, fundamentalmente), de tal forma

que se generan los mecanismos que conducen o evitan la tole-rancia inmunológica y que discriminan entre respuestas tipo Th1o Th2. En ese sentido, el papel de las células dendríticas va a serclave para la regulación de uno u otro tipo de respuestas inmu-nológicas.

En condiciones normales, las células dendríticas tisulares con-tribuyen a la tolerancia periférica frente a las moléculas pro-pias y a moléculas exógenas inocuas, al encontrarse en un esta-dio denominado de inmadurez(133). Dicho estadio se caracterizapor una alta capacidad de endocitosis y una baja expresión demoléculas de HLA y de moléculas de coestimulación (CD40,CD80, CD86) en superficie, en estas condiciones se logran res-puestas que se caracterizan por la generación de tolerancia inmu-nológica, bien por deleción, por anergia o por inducción de célu-las T reguladoras o supresoras (CD4+CD25+) que actúanproduciendo IL-10, TGF-β o por contacto celular vía CTLA-4,inducidas por las células dendríticas(133) (Figura 2).

Ante determinados estímulos, la célula dendrítica evolucionahacia un estadio de madurez, en el que pierde progresivamentela capacidad de endocitosis, aumenta la de procesamiento deantígenos y favorece la carga de éstos sobre las moléculas deHLA, que son conducidas hacia la superficie celular(134). Además,se activan mecanismos intracelulares que conducen a la apari-ción de moléculas de coestimulación en la superficie celular. Seproduce, además, un retraimiento de las dendritas que favorecela migración de estas células hacia los órganos linfoides secun-darios, donde se va a producir el encuentro con los linfocitos vír-genes específicos. La maduración induce también un cambio enel patrón de citocinas que secretan las células dendríticas, lo quecontribuye a generar patrones de respuesta Th1 o Th2. Además,la producción de IL-6 en este estadio puede contribuir a mante-ner suprimidos los clones reguladores CD4+CD25+(135).

La diferencia entre presentar antígenos en condiciones deinmadurez o madurez es, pues, fundamental para regular las


FIGURA 2. El hapteno presentado por las células dendríticasen el contexto de moléculas HLA es reconocido a través delTcR de linfocitos T, los cuales pueden activarse o generar res-puestas de tolerancia.

Célula dendrítica

B7

Linfocito T

Linfocito Tregulador

Célula dendrítica

IL-10, TGF-β o CTLA-4

B7CD28 CD28

Activación Tolerancia

Linfocito T Linfocito T

Linfocito T

respuestas ante lo inocuo y lo patogénico. Por esta razón, el sis-tema inmunológico ha desarrollado una serie de mecanismospara inducir la maduración de las células únicamente en situa-ciones de potencial daño o peligro, en general relacionados condaño tisular o presencia de agentes infecciosos. Las señales através de las cuales el sistema reconoce estas condiciones sedenominan señales de peligro (danger signals), de este tipo sonfactores solubles endógenos, como TNF-α o IL-1, o como el ácidoúrico o la bradiquinina liberados desde células dañadas(136). Otrasseñales de peligro son los denominados PAMP (pathogen asso-ciated molecular patterns), que son derivados bacterianos o víri-cos. Éstos se unen a receptores específicos denominados recep-tores tipo toll (toll like receptors, TLR), que se encuentran en lamembrana de las células dendríticas e inducen una cascada deseñalización interna a través de distintas vías, entre ellas la delas MAP-kinasas, que alcanza el núcleo y genera la transcripciónde genes que conducen finalmente a la expresión de las proteí-nas que originan el cambio funcional y fenotípico que caracte-riza la maduración(137).

En las reacciones alérgicas a fármacos se piensa que se debeproducir una señal de peligro de una manera similar, aunqueactualmente no existen datos que lo confirmen. Un modelo quepresenta bastantes similitudes con las reacciones alérgicas noinmediatas a fármacos, en el que una maduración inadecuadade las células dendríticas ha sido descrita como causante de unarespuesta inmune patológica, es el de la dermatitis de contactoproducida por haptenos. Se ha observado que, cuando el hap-teno se pone en contacto con la piel, las células dendríticas queentran en contacto con él aumentan la expresión de moléculascoestimuladoras y de HLA-clase II en su superficie, incrementán-dose además la producción de citocinas proinflamatorias(138).Esto hace que se disminuya la expresión de moléculas de adhe-sión cutáneas y el aumento del receptor de quimiocinas CCR7,lo que facilita la migración de las células hacia los nódulos linfá-ticos, donde se pueden establecer interacciones con los linfoci-tos T específicos. En los sujetos tolerantes, sin embargo, la inter-acción del hapteno con la APC no induce maduración yfinalmente se generan células T tolerantes o reguladorasCD4+CD25+. Estos últimos datos confirman que las personastolerantes no ignoran inmunológicamente el antígeno, sino quelo reconocen y establecen mecanismos de tolerancia frente aél (Figura 2).

Fármacos como haptenoEl conocimiento actual de cómo el sistema inmunológico

puede reconocer los fármacos está basado en la hipótesis de loshaptenos, formulada por Landsteiner(139) a principios del sigloXX. Esta teoría establece que, para que una estructura de bajopeso molecular pueda ser reconocida por el sistema inmune debeunirse previamente, de forma covalente, a proteínas endógenaspara así ser procesada y presentada por las células presentado-ras de antígeno a los linfocitos específicos.

La mayoría de los fármacos son sustancias de bajo peso mole-cular que actúan a nivel inmunológico como haptenos. Lo quesignifica que por sí solos se comportan como antígenos incom-

pletos debido a que no son reconocidos por el sistema inmunesi no están unidos a proteínas endógenas y, de esta forma, serprocesados y presentados por las células presentadoras de antí-geno a los linfocitos específicos (Figura 3).

Existen diferentes vías de unión de los fármacos a proteí-nas para formar un conjugado hapteno-proteína transportadorao aducto. Unos fármacos forman el conjugado uniéndose direc-tamente a las proteínas transportadoras, son los denominadosfármacos reactivos; un ejemplo de este tipo de fármacos son losantibióticos betalactámicos(140). Existen muchos medicamentosque no son químicamente reactivos per se aunque, a partir desu metabolismo, pueden originarse compuestos intermediariosreactivos con capacidad para unirse covalentemente a molécu-las transportadoras, como ocurre con el sulfametoxazol(141). Seconoce muy poco acerca de las proteínas diana que haptenizanmedicamentos in vivo, aunque son muchas las candidatas.

Modelos de interacción del hapteno con la proteínatransportadora

En los últimos años se han propuesto fundamentalmentedos modelos de interacción en cuanto a la fuerza de la unióndel aducto(142):

Interacción covalenteEsto ha sido ampliamente demostrado en antibióticos beta-

lactámicos, los cuales tienen una alta capacidad para unirse cova-lentemente a proteínas séricas o de membrana celular que, pos-teriormente, van a ser procesadas y presentadas por célulaspresentadoras a células T en asociación con moléculas MHCde clase I o II. Además, las moléculas MHC por sí mismas o bienlos péptidos incluidos en su gruta pueden ser dianas molecula-res de estos procesos de haptenización. El anillo betalactámico,bajo condiciones fisiológicas, se abre espontáneamente de forma


FIGURA 3. Los haptenos son antígenos incompletos incapa-ces de ser reconocidos por el sistema inmune, o de inducirel puenteo de dos o más moléculas de IgE. Esto solamentesucederá cuando el hapteno se conjugue a una proteína trans-portadora.

Hapteno-proteína → antígeno completo

Haptenos → antígenos incompletos

Mastocito

Desgranulación

Mastocito

que su grupo carbonilo se une a los grupos e-amino de los ami-noácidos de las proteínas, fundamentalmente a los de la lisina.

La mayoría de los fármacos, que no son químicamente reac-tivos, adquieren su reactividad química y su inmunogenicidadtras su metabolismo, principalmente, por enzimas de la familiadel citocromo p450. Estas enzimas pueden dar lugar a la forma-ción de metabolitos reactivos que pueden ser tóxicos, en un pro-ceso conocido como bioactivación y detoxificación metabólicadel fármaco inerte, lo que les convierte en químicamente reac-tivos y pueden unirse covalentemente a los grupos nucleofílicosde proteínas, pudiendo así generar respuestas inmunológicas.Este proceso se ha demostrado en el caso del sulfametoxazol.

Asociación no covalente del fármaco con el complejoMHC-péptido

Pensando en la dificultad que sería para algunos fármacosla generación de metabolitos reactivos en la piel, se ha descritouna nueva posibilidad basado en que los fármacos pueden unirsein vitro de forma no covalente a las moléculas de HLA de célu-las presentadoras de antígeno o al receptor de las células T (TcR)posibilitando la proliferación de clones linfocitarios específicossin previo procesamiento antigénico. Esto se ha descrito para elsulfametoxazol en que se ha demostrado que el fármaco, sinser metabolizado, puede asociarse de forma inestable con pép-tidos unidos a moléculas MHC clase I o II y, por lo tanto, ser reco-nocido por clones celulares T fármaco-específicos de forma MHC-restringida. Esta teoría se ha denominado como p-i concept (delinglés pharmacologic interaction)(129) (Figura 4). Hasta la actua-lidad sólo se ha demostrado la capacidad de reconocimiento declones de linfocitos T fármaco-específicos pero no se ha podidodemostrar la capacidad de estos conjugados de inducir estosclones específicos, por ello se desconoce cuál es la relevanciade esta teoría in vivo.

La teoría clásica de los haptenos postula que el paso críticopara generar cualquier tipo de respuesta inmunológica especí-fica es la formación de aductos o conjugados entre el fármacoy las proteínas endógenas, tanto solubles como constituyentesde las propias células. Los aductos proteicos se forman por lareacción química entre los grupos electrofílicos del fármaco conlos grupos nucleofílicos de las proteínas pero, como se ha men-

cionado anteriormente, sólo unos pocos fármacos entre los quese encuentran los betalactámicos pueden reaccionar directa-mente con los grupos nucleofílicos proteicos. Se sabe que lamayor parte de los medicamentos implicados en las reaccionesde hipersensibilidad son químicamente inertes. Una vez se hanproducido los metabolitos reactivos, la formación del aducto sepuede producir mediante la unión a proteínas intracelularesdonde el conjugado formado sería allí procesado por el proteo-soma para posteriormente ser presentados sobre las moléculasde HLA de clase I en la superficie de la célula presentadora. Obien puede ocurrir que los metabolitos reaccionen con proteí-nas extracelulares, en este caso los aductos se unirán en los endo-somas y serán presentados en el contexto de moléculas de HLAclase II. El fármaco que se presente unido a moléculas HLA claseII será reconocido por linfocitos CD4 con un TcR específico, mien-tras que los que se presenten unidos al HLA clase I serán reco-nocidos por linfocitos CD8(143). El reconocimiento de las estruc-turas en el contexto de moléculas HLA unidas a células dendríticases la única vía por la que los linfocitos T a través de sus recepto-res TcRs específicos son capaces de iniciar y establecer respues-tas específicas.

Reacciones IgE mediadas o reacciones inmediatasLas reacciones inmediatas, que son aquellas que se desarro-

llan en el intervalo menor a una hora tras la administración delfármaco, son muy homogéneas en cuanto al mecanismo fisio-patológico implicado, ya sea o no mediado por anticuerposIgE producidos por linfocitos B. Además, existen otros elemen-tos celulares y moleculares del sistema inmune implicados enestas reacciones como eosinófilos, mastocitos y basófilos.

Producción y receptores de la inmunoglobulina ELa inmunoglobulina E se caracteriza por sus cadenas pesa-

das tipo épsilon, siendo el fragmento Fc de la molécula termo-lábil, mientras que el fragmento Fab es termorresistente. Estainmunoglobulina es producida por células B, una vez que los lin-focitos T han reconocido el fármaco específico en un entornoTh2. Así, se ha observado que clones de células T de indivi-duos atópicos secretan IL-2 e IL-4 pero no producen IFNγ esti-mulándose así la producción de IgE in vitro.


FIGURA 4. Diversas vías de conjugación del hapteno a la proteína transportadora para ser presentadas por las células den-dríticas a través de la molécula HLA

Linfocito T

Célulapresentadora

HLA clase I o II TcR

Unión a péptidoen HLA

Célulapresentadora

Conjugadoshapteno-proteína

Linfocito TCD4

HLA clase II TcR

Endosomas

Linfocito TCD8

Célulapresentadora

Conjugadoshapteno-proteína

HLA clase I

TcR

Internalizacióndel fármaco

Proteosomas

La IgE es la menos abundante de las subclases de inmuno-globulinas en el suero, con una concentración de unos 150ng/mL, en comparación con la IgG que se encuentra a 10 mg/mLen individuos sanos. Las concentraciones séricas de IgE reflejanel número de células B circulantes que están implicadas en lasíntesis de IgE. La vida media es de 1 a 5 días en sangre perifé-rica pero aumenta mucho cuando se encuentra unida a recep-tores de superficie celular de mastocitos y basófilos.

Los linfocitos B, no sólo producen IgE, sino que también pue-den producir cada una de las 9 inmunoglobulinas existentesen humanos. En los momentos iniciales tras la activación delos linfocitos B por los linfocitos T, se empieza a producir IgM,posteriormente se puede dar un cambio de isotipo para pro-ducir otras inmunoglobulinas. Para que ocurra el cambio haciala generación de IgE se necesitan dos señales fundamentales: laprimera es dependiente de citocinas, IL-4 e IL-13, las cuales pro-vocan en los linfocitos B la transcripción específica de la líneagerminal épsilon. La otra señal está relacionada con el CD40,que es un receptor que se expresa de forma constitutiva en célu-las B. La interacción de los linfocitos T con el complejo fármaco-proteína y moléculas HLA clase II a través de su receptor TcR espe-cífico, provoca la expresión del CD40-ligando (CD40L) en losmismos que se une al receptor CD40 de las células B. Esta inter-acción entre las células B y T, vía CD40/CD40L, se amplificamediante moléculas coestimuladoras, particularmenteligando/receptor CD28/B7. La ocupación de CD40 produce laexpresión de B7 (CD80/CD86) en células B y estas moléculasse unen a CD28 de células T induciendo una elevada secreciónde IL-4 por dichas células el cual, a su vez, se une a su receptoren los linfocitos B. La unión CD40/CD40L activa la recombina-ción del ADN, lo que conduce al cambio de isotipo a IgE y susecreción. Ambas señales son presentadas por parte de los lin-focitos T a linfocitos B(144). Al mismo tiempo, concurren una seriede hechos como que las células dendríticas, aparte de su fun-ción como presentadoras, pueden inducir la estimulación decélulas B a través del receptor de baja afinidad (FcεRII). Los mas-tocitos también secretan IL-4 y expresan CD40L lo que les per-mite realizar en la piel, pulmones e intestino, la misma actividadque las células T como iniciadores específicos de la respuesta.Además, la IL-4 aumenta la expresión de FcεRII en células B einflamatorias, lo que proporciona una estimulación a nivel local.Todo esto tiene como consecuencia una gran amplificación dela respuesta mediada por IgE (Figura 5).

Existen dos tipos de receptores que se encuentran en super-ficie de membrana celular y a los que los anticuerpos IgE se fijande forma reversible mediante su región Fcε(145): receptor de altaafinidad (FcεRI) y receptor de baja afinidad (FcεRII, CD23).

Receptor de alta afinidad (FcεεRI)Se encuentran en la superficie de mastocitos y basófilos, aun-

que también existe evidencia de su presencia en monocitos, eosi-nófilos, plaquetas y células de Langerhans. Tales receptores sedistribuyen por toda la superficie celular con una densidad de 2x 105 receptores por célula, aunque en basófilos este númeropuede incrementarse de forma paralela a los niveles de IgE séri-

cos. La unión de la IgE a estos receptores es reversible, tiene unaalta afinidad y siguen una cinética de saturación. FcεRI, en suforma de heterotetrámero, se encuentra en mastocitos y basó-filos, mientras que en plaquetas y en células presentadoras, comomonocitos, células de Langerhans y células dendríticas de san-gre periférica, se expresa como heterotrímero. Comparte muchascaracterísticas con otros FcR. La cadena alfa es una proteína demembrana tipo I y contiene el sitio de unión a Fc en la regiónextracelular N-terminal, mientras que las cadenas beta y gammaejercen principalmente funciones citoplásmicas, actuando en laseñalización celular.

Receptor de baja afinidad (FcεεRII o CD23)Este receptor se encuentra en linfocitos T y B, monocitos,

macrófagos, eosinófilos y plaquetas. CD23 sólo reconoce epíto-pos proteicos en la IgE. CD23 existe en la membrana celularen una mezcla equilibrada como monómero y como trímero. Laformación de los trímeros aumenta más de 10 veces la afinidadpara la IgE. El CD23 trimérico se puede cortar en un sitio espe-cífico para dar lugar a una forma soluble que contiene el domi-nio lectina. CD21 es el correceptor de CD23 y juega un papelfundamental en la supervivencia de las células B y en la especi-ficidad de la unión a IgE.

Mecanismo de activación mediado por IgELas reacciones inmediatas a fármacos pueden estar media-

das por anticuerpos IgE específicos. Su actividad biológica se rea-liza mediante su unión a receptores de alta y baja afinidades(FcεR) en mastocitos y basófilos principalmente, donde inducela liberación de mediadores de la inflamación. La unión de unalérgeno polivalente a la porción variable de dos o más IgE con-duce al entrecruzamiento del receptor que activa a la célula, pro-duciéndose la liberación de diferentes mediadores preformadoso formados de novo, responsables de los síntomas alérgicosde las reacciones inmediatas(146) (Figura 6). Además, la respuestainducida provoca la secreción de una serie de citocinas que atraeny activan las células inflamatorias aumentando la expresión delreceptor FcεRII. Éste interviene en la presentación de IgE fár-maco-dependiente a células T y en la adhesión de células B,así como en la migración de estas células a los folículos secun-


FIGURA 5. Producción de anticuerpos IgE.

Linfocito TCD4

Linfocito B

Célulapresentadora Mastocito

HLATcR

CD28

CD40L

B7

CD40

IL-4IL-2

IL-4 CD40L

CD40

IgE

darios de los centros germinales de nódulos linfoides y bazo.Todo esto se traduce por un aumento de los niveles de anticuer-pos IgE fármaco-específicos circulantes, pudiendo pasar desdeniveles indetectables hasta niveles elevados en un periodo detiempo tan corto como 24 horas. Este fenómeno es lo que clá-sicamente se ha denominado como respuesta secundaria al fár-maco.

Como se ha comentado anteriormente, los antígenos debeninteraccionar con dos o más moléculas de IgE, unidas mediantesu fracción Fc a receptores de mastocitos y basófilos, en lo que sedenomina fenómeno de puenteo, para que se pueda desarrollarla respuesta y, como consecuencia, la liberación de mediadoresinflamatorios. Una vez más, en el caso de los fármacos, debidoa que son frecuentemente moléculas de bajo peso molecular, comoocurría en el proceso de reconocimiento primario por el sistemainmunológico, es necesario que éstos se unan a proteínas for-mando un conjugado hapteno-proteína transportadora. Cada pro-teína puede unir varias moléculas de hapteno, cada uno de loscuales conformarían un epítopo, produciendo así estructuras conmúltiples determinantes antigénicos de forma análoga a lo queocurre en cualquier proteína antigénica. De esta forma, alcan-zan el tamaño suficiente para unir varios anticuerpos IgE e indu-cir el puenteo. Este entrecruzamiento se puede alcanzar tambiénde forma inespecífica por diferentes mecanismos: por un anti-cuerpo que entrecruza a la región constante de dos IgE, diferen-tes lectinas, como la concanavalina A, que se une a las regionesconstantes de la IgE (uniéndose a los grupos hidrocarbonados dela inmunoglobulina), dímeros de IgE, anticuerpos antiidiotipo dela IgE, anticuerpos frente a receptores de la IgE, etc.

MastocitosDesde hace tiempo se ha demostrado la implicación de estas

células en la patología alérgica y mortalidad por anafilaxis, esdecir, en reacciones de hipersensibilidad inmediata mediadas por

IgE. Los mastocitos son muy abundantes en piel, timo, tejidoslinfoides, pulmón, mucosa nasal, conjuntiva, útero, vejiga, len-gua, etc. Concretamente, la piel contiene aproximadamenteunos 10.000 mastocitos por mm3 que se suelen situar en mayornúmero cerca de vasos sanguíneos, folículos pilosos y glándulassebáceas. Producen tres tipos de mediadores:

Mediadores preformadosÉstos se encuentran en gránulos de secreción los cuales, tras

la activación celular, son liberados en cuestión de minutos. Deeste tipo son: histaminas, proteasas séricas como triptasas, qui-masas y carboxipeptidasa A. También existen unos proteogli-canos como heparina y sulfato de condroitina E, entre otros.

Mediadores de nueva síntesisSon mediadores procedentes del metabolismo del ácido ara-

quidónico e incluyen, por un lado, las prostaglandinas, que sonel principal producto de la ciclooxigenasa y, por otro, los leu-cotrienos producto de la lipooxigenasa.

Citocinas y quimiocinasLos mastocitos son capaces de producir una variedad de cito-

cinas, siendo la principal el TNFα, que se encuentra presinteti-zado aunque durante el desarrollo de la reacción también sepuede inducir su síntesis de novo. Además, también se produ-cen IL-4, IL-3, GM-CSF e IL-5 (crítica para el desarrollo y super-vivencia de eosinófilos), así como IL-6, IL-8 e IL-16. Asimismo, seproducen quimiocinas que atraen y activan otras células infla-matorias. Los mastocitos, de forma constitutiva, expresan FcεRIy FcεRII pero, cuando se activan, pueden expresar, además, ungran número de receptores de citocinas y quimiocinas.

BasófilosSon células circulantes y representan menos de 1% del total

de leucocitos de sangre periférica. Al igual que los mastocitos,expresan FcεRI, producen citocinas Th2 y liberan histamina y leu-cotrienos pero, a diferencia de éstos, producen pequeñas can-tidades de triptasa. Además de su papel como protagonista enlas reacciones inmediatas, también tienen un papel en el cam-bio de isotipo hacia IgE por la expresión de IL-4 y CD40L.

Manifestaciones clínicasAunque en las reacciones inmediatas mediadas por anticuer-

pos IgE específicos existe un solo mecanismo fisiológico, se pue-den desarrollar manifestaciones clínicas con un grado de seve-ridad muy diferente que van desde urticaria, edema hasta shockanafiláctico. La incidencia de las manifestaciones puede estarrelacionada con la dosis administrada; se ha observado que dosisbajas de fármaco inducen el desarrollo de anticuerpos IgE, mien-tras que dosis altas favorecen la producción de IgG; otros facto-res que juegan un papel importante en el desarrollo de anticuer-pos IgE a medicamentos son los vehículos y posibles adyuvantesen los que los fármacos se administran viéndose, por ejemplo,que la administración de monoestearato de aluminio favorecela producción de anticuerpos IgE e IgG específicos a medicamen-


FIGURA 6. Mecanismo de reacción inmediata.

Linfocito T

Linfocito B

IL-4

Célulapresentadorade antígeno

Mastocito

FcεRI

Liberación de mediadores

IgE

Hapteno-proteína

Reacción dehipersensibilidad

tos durante la terapia con penicilinas. Probablemente la conju-gación de productos de degradación in vivo es más importanteen el desarrollo de reacciones adversas a fármacos que las peque-ñas cantidades de proteínas que puedan contaminar las pre-paraciones de los medicamentos.

Determinación de anticuerpos IgE y estudio de especificidad

La metodología más ampliamente utilizada para la detecciónde anticuerpos IgE ha sido el inmunoensayo y, en la actuali-dad, se están empleando nuevos métodos basándose en la capa-cidad de un determinado fármaco de activar los basófilos de lospacientes alérgicos a través de los anticuerpos IgE unidos a susreceptores de membrana. En cualquier caso, el modelo que hastala actualidad ha sido estudiado con mayor profundidad ha sidoel de las penicilinas por razones metodológicas.

Como se ha mencionado con anterioridad tanto para el reco-nocimiento por parte de los linfocitos T en la respuesta prima-ria como por los anticuerpos IgE unidos a membrana de masto-citos y basófilos, es necesario que el fármaco se encuentre unidoa una proteína. Esta estructura, que va a ser la reconocida porlos anticuerpos, es la que interesa utilizar en los métodos diag-nósticos. El conocimiento de la estructura química del fármacotras la unión con la proteína que indujo la respuesta inmunoló-gica es un problema que aún hoy día no ha podido ser resuelto.Aunque, en el caso de las penicilinas, desde un principio se esta-bleció que el bencilpeniciloilo, resultado de la unión covalentedel anillo betalactámico de la penicilina con el grupo amino deuna proteína era el determinante fundamental para la inducciónde una respuesta inmune y, por tanto, de una reacción alér-gica(147,148), actualmente existen serias evidencias de que existen,además, otros derivados de la penicilina con capacidad inmuno-génica. Un hecho importante en reacciones a medicamentos esque los anticuerpos específicos pueden tener lugares de uniónpara epítopos pequeños. Generalmente, se considera que eltamaño medio para inducir una respuesta es aproximadamentede unos tres aminoácidos. En el caso de la penicilina, la mayo-ría de los anticuerpos formados son específicos a la molécula deantibiótico completa, que se corresponde con tres aminoácidos.Sin embargo, se ha demostrado la existencia de anticuerposespecíficos solamente a la cadena lateral de estos betalactámi-cos, o incluso a pequeñas porciones de dichas cadenas, tal es elcaso de anticuerpos que diferencian entre estructuras que sólose distinguen en un grupo hidroxilo y un amino (bencilpenicilinay amoxicilina)(149). También se ha demostrado la existencia deanticuerpos IgE específicos para la configuración de amonio cua-ternario, que puede encontrarse en relajantes musculares y enmuchos otros fármacos o químicos medioambientales. Esto con-firma la posibilidad de que estructuras químicas que se encuen-tran en el medio ambiente puedan dar lugar a hipersensibilidada medicamentos y explicar cómo algunos pacientes puedenser sensibilizados a un fármaco y tener reacciones anafilácticasincluso cuando lo toman por primera vez. Además, la existen-cia de anticuerpos frente a epítopos pequeños explicaría la obser-vación frecuente de reacciones alérgicas a varios fármacos que

a primera vista son diferentes pero que, observándose su estruc-tura detenidamente, se ve que comparten configuración estruc-tural(73,98,150).

Tras diversos estudios se ha comprobado que existen otrasestructuras en la molécula de la penicilina, como la cadena late-ral, que también participan en la inducción de la respuesta y que,además, pueden determinar la aparición de reacciones selecti-vas(151-154). La selectividad en las reacciones a penicilina fue porprimera vez descrita por Blanca y cols. cuando demostraron quepacientes con una reacción inmediata a amoxicilina tenían buenatolerancia a otros betalactámicos(149). En la actualidad, son muchosotros los antibióticos betalactámicos frente a los cuales se hademostrado la presencia de anticuerpos IgE específicos con dife-rentes grados de reactividad cruzada y de selectividad(155), con-firmándose la importancia de la cadena lateral además de otrasestructuras de la molécula del antibiótico en la inducción de unarespuesta inmune y, por tanto, una reacción alérgica mediadapor anticuerpos IgE específicos. Con respecto a otro tipo de beta-lactámicos, como son las cefalosporinas, también se han rea-lizado estudios de especificidad y se ha comprobado la exis-tencia de diferentes patrones de reconocimiento según losanticuerpos estén dirigidos frente a la región nuclear o a la cadenalatera; así, existen pacientes que reaccionan de forma específicaa la cefalosporina que indujo la reacción, otros tienen reactivi-dad cruzada solamente con otras cefalosporinas y existe otrogrupo de pacientes que son capaces de reaccionar, tanto a cefa-losporinas como a penicilinas(155). Este mismo patrón ha podidoser corroborado mediante la obtención de hibridomas de ratónque producen anticuerpos monoclonales frente a diferentes beta-lactámicos, tanto de penicilinas como de cefalosporinas(156-158).

La especificidad frente a la cadena lateral puede ser tambiéncausa de reactividad cruzada entre diferentes betalactámicos,como es el caso de penicilinas y cefalosporinas que poseen unaregión nuclear diferente, pero pueden tener una misma estruc-tura química en la cadena lateral, aunque en la actualidad y,debido a la utilización de cefalosporinas de tercera generación,la reactividad cruzada con penicilinas ha disminuido de formasignificativa incluso entre diferentes cefalosporinas, sobre todocuando éstas se encuentran en distintos grupos de generación(159).

La especificidad de los anticuerpos a betalactámicos puededepender del isotipo, IgE o IgG, siendo los anticuerpos IgE másespecíficos de la cadena lateral de las penicilinas mientras quelos anticuerpos IgG están, fundamentalmente, dirigidos a laregión nuclear del betalactámico, con lo que la posibilidad dereactividad cruzada es mayor(160).

Tanto a nivel de anticuerpos policlonales como monoclo-nales, cuando se realizan estudios de inhibición del RAST paraanalizar la especificidad de los mismos se demuestra que, ade-más de la cadena lateral, son necesarias otras estructuras de lamolécula para el reconocimiento óptimo(156,161).

Tras la respuesta inmediata, IgE mediada, se producen unospicos en los títulos de anticuerpos que persisten en un tiempobreve comparado con la permanencia de los niveles de IgG(162).Un trabajo realizado con pacientes alérgicos a betalactámicos,agrupados en pacientes selectivos a una penicilina o con reacti-


vidad cruzada a varias penicilinas, se ha realizado un seguimientode los niveles de anticuerpos IgE específicos, y se ha podido com-probar que la evolución de estos anticuerpos tiene una tenden-cia a la negativización, y que ésta es más pronunciada en aque-llos pacientes que reaccionan de forma selectiva al medicamentocon respecto a los no selectivos, estas observaciones se han rea-lizado con IgE específicos, tanto en pruebas cutáneas, como enpruebas in vitro(163,164).

Reacciones mediadas por célulasEste tipo de reacciones se incluyen dentro de las reaccio-

nes tardías según la clasificación de reacciones adversas a fár-macos de Levine. En dicha clasificación aparecen las reaccio-nes aceleradas que inicialmente fueron descritas como mediadaspor IgE, pero las evidencias actuales indican que son reaccionesmediadas por células, por lo que a nivel práctico se han unido alas tardías en un grupo denominado reacciones no inmediatasy que se han definido como aquellas que ocurren tras una horaa partir de la administración del fármaco(165). Este tipo de reac-ciones se engloban dentro de las tipo IV de la clasificación deGell y Coombs si bien, como se ha mencionado anteriormente,en la actualidad no todas las reacciones adversas a fármacos conbase inmunológica no inmediatas entran dentro del conceptode reacción tipo IV.

Evaluación clínicaEn general, existen una serie de características propias de

reacciones no inmediatas a tener en cuenta a la hora de su evalua-ción. Una de las más importantes es identificar estas reaccio-nes como provocadas por un fármaco ya que en muchas ocasio-nes esto no es fácil debido a la presencia de factoresconfundentes, como son los agentes infecciosos o procesosautoinmunes, que pueden producir los mismos síntomas. Ade-más, estas reacciones pueden verse agravadas por la presenciade infecciones virales concomitantes como VIH, citomegalovirus,virus del herpes 6 o infecciones con el virus Epstein-Barr(166) Enreacciones no inmediatas, los fármacos más frecuentementeimplicados son antibióticos y, entre ellos, los betalactámicos, sul-fonamidas, antiinflamatorios no esteroideos, agentes anticon-vulsivantes. Por otra parte y al ser reacciones no inmediatas, pue-den aparecer incluso varios días tras la administración del fármaco,lo que dificulta la imputabilidad del fármaco responsable másaún cuando con frecuencia el paciente está expuesto a diferen-tes fármacos.

Con estas dificultades se hace necesario un buen conoci-miento de la fisiopatología de este tipo de reacciones paraasí tener herramientas discriminativas en la evaluación de lospacientes.

MecanismoEl mecanismo implicado en la mayoría de las reacciones no

inmediatas es heterogéneo y en la actualidad no es del todoconocido. Sin embargo, estudios clínicos e inmunohistoquími-cos, además de análisis de clones de linfocitos T específicos defármacos obtenidos a partir de sangre periférica y piel, sugieren

que el mecanismo patogénico está mediado por células T. Lasprimeras evidencias de la implicación de células T en las lesionescutáneas de las reacciones adversas a fármacos inicialmente seconsiguieron a partir de estudios inmunohistológicos(167); poste-riormente, con el desarrollo de nuevas metodologías que inclu-yen citometría de flujo y análisis de expresión génica por RT-PCR,se ha podido llegar a confirmar estos hallazgos.

En el caso de las reacciones no inmediatas, se puede com-probar la existencia de una mayor heterogeneidad en cuanto alos mecanismos que pueden estar implicados en las mismas y,por ende, en las manifestaciones clínicas, siendo las frecuentesurticaria tardía, exantema maculopapular (EMP), eritema mul-tiforme, erupción fija medicamentosa, pustulosis exantemáticageneralizada aguda, necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndromede Stevens-Johnson (SJS) y síndrome de hipersensibilidad a fár-macos (DRESS)(6,126).

El proceso inicial de metabolización, procesamiento y pre-sentación del fármaco, presenta pasos comunes con las reac-ciones inmediatas. La señalización y producción de marcadoresinflamatorios a nivel de presentación por las células dendríticasdeben dirigir los pasos posteriores para que se produzcan unou otro tipo de reacciones. En una explicación simplista del meca-nismo implicado, se diría que en estas reacciones los linfocitosT, no solamente están implicados en el proceso de reconoci-miento interaccionando con las APCs, como ocurría tambiénen las reacciones inmediatas, sino que participan de forma activaen el proceso patológico de la reacción. En ellas intervendrán,según el tipo de patología, linfocitos CD4 o colaboradores oCD8 o citotóxicos, o ambos. Aunque clásicamente a los linfo-citos CD4 se les ha venido dando un papel de colaborador enla respuesta inmunológica, actualmente se ha demostrado sucapacidad citotóxica con liberación de mediadores. En este tipode reacciones se produce una serie de citocinas pertenecientesal denominado patrón Th1 en el que se produce un aumentode expresión de IL-2, IFNγ e IL-12 y una ausencia de expresiónde IL-4 perteneciente a un patrón Th2. La IL-2 se normaliza pre-cozmente en la respuesta inmune mientras que el resto de lascitocinas permanecen elevadas unos quince días tras la ins-tauración de la respuesta(168). En esta categoría de reaccionesse incluyen las dermatitis de contacto, en las que la induccióny desarrollo de la sensibilización al fármaco están totalmenteconfinados a la piel. Pero las respuestas de hipersensibilidadretardada también pueden ser sistémicas, implicando a órga-nos linfoides y otros tejidos del organismo. En estos casos lascélulas T sensibilizadas producen un amplio abanico de citoci-nas proinflamatorias así como de quimiocinas que van a reali-zar su función de atracción de otras células implicadas en elproceso de la reacción como pueden ser eosinófilos, neutrófi-los, macrófagos, otros linfocitos, etc.

Probablemente la principal dificultad del estudio del papeldesempeñado por los linfocitos T en las reacciones no inmedia-tas a fármacos se encuentre en la gran diversidad de cuadros clí-nicos englobados en este grupo y que, aunque todos compar-tan el mecanismo básico descrito anteriormente, cada uno tengasus propias características que los hacen diferentes.


Exantema maculopapularEn este tipo de reacciones se ha descrito una predominancia

de linfocitos T CD4 en la dermis con niveles similares de ambassubpoblaciones de linfocitos T (CD4 y CD8) en las capas dermo-epidérmicas y epidérmicas(169), observándose que estas células seencuentran activadas y expresan el receptor de homing cutáneoCLA, siendo su producción paralela al proceso patológico y, ade-más, producen altos niveles de marcadores citotóxicos, como per-forina y granzima B(170,171). En cuanto al perfil de citocinas, se haencontrado una cierta heterogeneidad(172,173), incluso a veces sehan demostrado altos niveles de IL-5, citocina implicada en elreclutamiento, crecimiento y diferenciación de eosinófilos(174). Eneste tipo de reacciones los queratinocitos activados expresan HLAclase II y por ello son capaces de presentar el fármaco a CD4 cito-tóxicos que pueden ser responsables de los cambios morfológi-cos típicos de exantemas maculopapulares por fármacos.

Exantema fijo medicamentosoLos mecanismos implicados en este tipo de patología aún

permanecen oscuros, y el hecho de que las reacciones reaparez-can de forma repetida en la misma zona de piel o mucosa resultaparticularmente sorprendente. En estudios inmunohistoquími-cos realizados en la zona afectada se observan infiltrados abun-dantes de células T CD8+ distribuidas entre los queratinocitosbasales y suprabasales. Parece que el proceso se inicia cuandolos queratinocitos que en condiciones normales expresan auto-antígenos a niveles insuficientes para que las células T intraepi-dérmicas puedan alcanzar el umbral de activación, incrementansu expresión y de ICAM-1 como consecuencia de una respuestaa la administración del fármaco responsable. Esto permite res-catar a estas células T del estado de anergia, posibilitando queejerzan sus funciones efectoras citotóxicas y explicando así larápida aparición de los síntomas en el exantema fijo(175,176). Ade-más, también se ha demostrado que los linfocitos CD8 residen-tes en las lesiones en reposo muestran un fenotipo efector elcual les permite una producción rápida de IFNγ. Este hecho noha sido observado en otras patologías inflamatorias crónicas,como es la psoriasis.

Pustulosis exantemática generalizada agudaEn esta otra entidad clínica se ha observado que el proceso

patológico viene desarrollado, además de por células T, por neu-trófilos que migran a la piel(177,178). En esta patología los linfoci-tos T tienen una doble función, por un lado, generan apoptosismediante producción de perforina y FAS ligando(179) y, por otro,inducen la migración de neutrófilos con la producción de qui-miocinas CXCL8 (IL-8), que se unirán a receptores específicosexpresados en la membrana de los neutrófilos CXCR2(180).

Necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell/síndrome de Stevens-Johnson (SJS)

Dentro de las reacciones no inmediatas a fármacos, las másseveras son NET/SJS, las cuales son consideradas como la mismaenfermedad compartiendo el mismo mecanismo fisiopatológicopero con diferente grado de afectación cutánea(126).

Aunque los mecanismos fisiopatológicos que provocan estetipo de síndromes no se conocen en su totalidad, numerosas evi-dencias sugieren que es una respuesta inmunológica a un fár-maco la que inicia el proceso. Su patogénesis se ha relacionadocon la inducción de apoptosis masiva de queratinocitos mediadapor células T. La producción de dicha apoptosis se ha demos-trado que puede estar producida por diferentes mecanismos, víaFas/Fas ligando(181) o vía perforina-granzima B(182). Estudios inmu-nohistológicos han mostrado que NET y SJS inducidas por fár-macos tienen un infiltrado fundamentalmente compuesto porCD4, mientras que los linfocitos T CD8 se encuentran en la uniónepidérmica y migrando a la epidermis. Esta subpoblación de lin-focitos T citotóxicos es principalmente abundante en los líqui-dos de ampollas(183,184).

Algunos autores han observado in vivo un aumento de la acti-vación de los linfocitos T periféricos y de la expresión de CLAen la fase aguda de la reacción. Este antígeno media el contactocelular inicial entre el linfocito y la célula endotelial(185,186) permi-tiendo la migración de células T CLA+ hacia la piel, esto se acom-paña con un incremento paralelo de la expresión de E-selectinaen las células endoteliales cutáneas. Cuando se determinan losvalores secuenciales de células T periféricas CLA+, los niveles másaltos tienen un cierto retroceso con el empeoramiento de los sín-tomas cutáneos, probablemente debido a que esas células pro-ceden de la piel. La expresión de CLA en el infiltrado celular Tcutáneo permanece durante un periodo de tiempo más prolon-gado, probablemente debido a un tráfico continuo hacia la pielde estas células T CLA+ activadas y de sus mediadores solubles(187).

Los linfocitos T implicados en este tipo de síndromes mues-tran una marcada expresión de IFN-γ desde los estadios más pre-coces de la enfermedad(187), y ciertos autores postulan que esteincremento es capaz de inducir en la membrana del queratino-cito la expresión aberrante de HLA-DR y de Fas, provocando sumuerte cuando se une con su ligando Fas-L expresados en loslinfocitos(188,189). Además, el IFN-γ aumenta la producción de TNF-α lo que también sería responsable de la necrosis epidérmica(190).Por otro lado, se han encontrado elevados niveles de IL-10(191),la cual puede actuar como factor quimiotáctico para los CD8 desangre periférica, así como de IL-18, que es el principal factorinductor de IFNγ y que es producido por queratinocitos.

Cuando se comparan los mediadores inflamatorios produci-dos en el TEN con enfermos quemados que tienen una afecta-ción cutánea aparentemente similar, se comprueba que en elTEN existen altas concentraciones de IFNγ, TNFα y Fas y que,tanto IFNγ como Fas presentes en el líquido de ampollas, estánproducidos por queratinocitos activados(191).

Síndrome de hipersensibilidad a fármacos (DRESS)El término síndrome de hipersensibilidad se refiere a un tipo

de reacción idiosincrásica específica severa. Son reacciones a fár-macos que se desarrollan con eosinofilia en el 90% de los casosy mononucleosis en el 40%. Esta patología conlleva una apari-ción de los síntomas y una evolución muy tardías, y la manifes-tación clínica que presenta es muy fácilmente confundible conprocesos infecciosos, lo que dificulta su diagnóstico.


En cuanto a su patofisiología, este tipo de reacciones tieneun solapamiento con dos de los subtipos de reacciones tipo IV(129)

ya que se caracterizan por la producción de eotaxina e IL-5, queson fundamentales para el reclutamiento de eosinófilos. Tienen,por tanto, un patrón de citocinas Th2 y de esta forma se enmar-carían dentro de las tipo IVb, pero también se ha observado unaproducción elevada de perforina y granzima B por parte de célu-las T que contribuyen al daño de células epidérmicas, lo que lasincluirían en las reacciones tipo IVc(192,193).

Síndromes órgano-específicos, hepatitis inmunológicaDurante la biotransformación de los fármacos por los hepa-

tocitos, se forman reactivos químicos intermedios que puedenunirse a proteínas celulares formando conjugados estables capa-ces de desencadenar una respuesta inmune. Durante el recam-bio de los hepatocitos, sobre todo en aquellos casos en los quela membrana celular haya sufrido daños, las proteínas alteradaspor estos metabolitos intermedios de los fármacos, o bien loscomplejos metabolito-proteicos, son fagocitados por las célulasde Kupffer, procesados y asociados con moléculas MHC de claseII para ser presentados en la superficie de las células presenta-doras de antígeno (células de Kupffer, células dendríticas y, bajociertas circunstancias, los propios hepatocitos, que serían capa-ces de inducir la expresión aberrante de MHC de clase II en susmembranas) a los linfocitos T CD4+ fármaco-específicos. Alter-nativamente, los metabolitos reactivos tienen capacidad paraunirse covalentemente a proteínas del retículo endoplásmico oa las propias proteínas del citocromo p450 responsables de labioactivación del fármaco. Estos complejos metabolito-proteínase unirían a moléculas MHC de clase I y el complejo íntegro seríaentonces expresado en la superficie de los hepatocitos paraser reconocido por células T citotóxicas CD8+ fármaco-específi-cas. Existen numerosas evidencias de la implicación de ambosfenotipos linfocitarios en las hepatitis alérgicas, habiéndose ais-lado en estos pacientes clones celulares T fármaco-específicos,tanto del fenotipo CD4+ como CD8+. Además, se ha demos-trado que las isoenzimas de p450 son las proteínas diana de losmetabolitos reactivos del ácido tienílico y la dihidralazina(194,195).

Una vez activados los linfocitos fármaco-específicos, los meca-nismos inmunes que median el daño del hepatocito son diver-sos y no están totalmente clarificados. Se ha demostrado la par-ticipación de numerosos inductores de la muerte de loshepatocitos: de una parte, el Fas-ligand en el curso de un ata-que por células T, de otra, TNF-α, IL-6, NO y especies reactivasde oxígeno producidas por las células de Kupffer.

Patrones Th1/Th2En el estudio de reacciones adversas a fármacos se ha adop-

tado una de las definiciones, para las reacciones inmunológicasen general y para las reacciones alérgicas en particular, que sebasa en el paradigma Th1/Th2 y que se caracteriza según la pro-ducción de determinadas citocinas, quimiocinas o incluso de algu-nos factores de transcripción(196). Este concepto fue primariamenteestablecido en estudios en ratones, proponiéndose que las célu-las Th1 están implicadas en la respuesta inmunológica mediada

por células, como hipersensibilidad retardada, mientras que lascélulas Th2 proporcionan ayuda en la producción de anticuer-pos(197). Aunque este concepto ha contribuido a un mejor cono-cimiento de la respuesta inmune, en humanos, estos patronesno han sido tan claramente definidos y la expresión de citocinas,quimiocinas, así como de sus receptores, no ha sido demostradade forma tan evidente(198), si bien los linfocitos T han sido carac-terizados como Th1 cuando expresan un patrón característico decitocinas IL-12 e IFNγ, mientras que las Th2 producen IL-4, IL-5,IL-6 e IL-13. También se ha demostrado un patrón característicode receptores de quimiocinas los cuales pueden unirse a quimio-cinas inflamatorias y algunas de ellas parecen contribuir a la pola-rización de la respuesta inmune. Así, CXCR3, CXCR6 y CCR5se expresan fundamentalmente en células Th1 y, por el contra-rio, las células Th2 expresan CCR3, CCR4 y CCR8 (Figura 7). Dichapolarización puede también ser observada cuando se analizanlos factores de transcripción que finalmente van a definir el tipode linfocito, siendo el T-bet característico de una respuesta Th1y se correlaciona ampliamente con los niveles de IFNγ y, por otraparte, GATA-3 se relaciona con un patrón Th2(196). Todo esto, ade-más de un mejor conocimiento del mecanismo fisiopatológico,nos permite definir el tipo de reacción que está teniendo lugar,aunque, si revisamos los numerosos trabajos realizados al res-pecto, podemos observar la existencia de ciertas discrepancias,probablemente debido a diferencias metodológicas, tanto a nivelclínico como a nivel de laboratorio(169,199-202). A pesar de ello, elestudio del balance de citocinas Th1/Th2 está ampliamente usadoen la literatura inmunológica como una paradigma fundamentalen el avance en este campo(203).

Mecanismos de citotoxicidad y apoptosisEstos mecanismos, mediados por células T, se producen por

la intervención, por un lado, de gránulos de perforina y gran-zima B(204) y, por otro, basado en la interacción del receptor Fas


FIGURA 7. Moléculas inflamatorias Th1/Th2.

Factores detranscripción

Producción decitocinas

Expresiónreceptores dequimiocinas

Respuesta Th1

T-Bet, STAT-6, NF-κβ

IL-12, IFN-γ, TNF-β

CCR5, CXCR3

GATA-3, STAT-6, NF-AT, C-Maf

IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-10

CCR3, CCR4, CCR8

Respuesta Th2

Linfocito Th2

Célula dendrítica

IL-4

Linfocito Th1

Célula dendrítica

IL-12

con su ligando Fas L en las células sobre las que se va a interve-nir. El primero se desarrolla por exocitosis de gránulos de per-forina y granzima B, que son proteínas solubles almacenadas enlisosomas de células citotóxicas T y NK tras la activación de losmismos. La perforina provoca la formación de poros en la mem-brana de las células diana e induce la muerte celular por choqueosmótico y la granzima B, que penetra a nivel intracelular a tra-vés de estos poros, inicia una cascada de proteasas en el cito-plasma que culmina en la degradación y fragmentación del ADNcon la consiguiente muerte celular. Aunque en un principio seindicó que sólo las células CD8 estaban implicadas en las res-puestas citotóxicas, se ha demostrado, en erupciones cutáneaspor fármacos, que las células CD4 también pueden contener per-forina y producir citotoxicidad(175). Además se ha observado, eneste tipo de reacciones medicamentosas, un aumento de la expre-sión in situ de IL-12, potente estimulador y factor de madura-ción para células citotóxicas y NK, que se produce fundamental-mente por macrófagos y células dendríticas(175). El otro mecanismode apoptosis incluye una interacción ligando-receptor. El recep-tor de apoptosis Fas está generalmente presente en células epi-dérmicas y, aunque su ligando, Fas-L, puede también detectarse,éste se encuentra en niveles bajos. Durante NET se ha demos-trado que, tanto el ligando como el receptor, se sobreexpresan,lo que puede explicar la muerte masiva de queratinocitos. Esteproceso de apoptosis es generalmente un mecanismo de con-trol mediado por la presencia de linfocitos activos en niveles exce-sivos, especialmente contra antígenos propios(200) (Figura 8).

Tráfico y reclutamiento a la pielLa mayoría de las reacciones no inmediatas afectan a la piel

y, aunque la razón para ello se desconoce, además muestranuna gran variedad de manifestaciones clínicas. Estos hechos pare-cen ser el resultado de un reclutamiento diferencial de linfoci-tos T antígeno-específicos por la expresión diferencial de recep-

tores de quimiocinas y marcadores de homing cutáneo y queéstos, a su vez, produzcan e induzcan a la producción de distin-tas quimiocinas que van a generar el reclutamiento otras sub-poblaciones celulares que van a jugar un papel importante eneste tipo de reacciones(198). En este sentido, se ha observado queexisten unos niveles elevados de la expresión de CLA en célu-las T activadas en reacciones adversas a fármacos con base inmu-nológica tanto en sangre periférica como en piel y, dentro deéstas, tanto de biopsias cutáneas como de líquido de ampo-llas(185). Otros trabajos han mostrado que las células T que mues-tran el receptor CLA en superficie expresan, además, receptoresde quimiocinas que se han relacionado con el reclutamiento ala piel como son CCR4 y CCR10(205-207) y un incremento de laproducción de la quimiocina CCL27 por parte de los queratino-citos, que se correlaciona con la expresión de su receptor CCR10en linfocitos T memoria y, más aún, con la severidad de la pato-logía(207) por lo que, en la actualidad, a este receptor de quimio-cina se le está dando un papel más bien efector que de homing.Aunque existen quimiocinas que están presentes de forma cons-titutiva, cuya función es la de vigilancia inmunológica(208), lamayoría de ellas se producen en respuesta a señales locales talescomo citocinas inflamatorias, patógenos y otros agentes físico-químicos(198). Otras actividades de la quimiocinas incluyen lamodulación de las funciones efectoras de los leucocitos comocitotoxicidad, liberación de mediadores y producción de citoci-nas. Éstas son capaces de producir proliferación y diferenciaciónde células inmunes(209,210).

BIBLIOGRAFÍA

1. Mathov E. Alergia a drogas. Buenos Aires: Ed. Paidos; 1966.

2. Domínguez Lázaro A. Reacciones alérgicas a medicamentos. Rev ClínEsp 1963; 114: 265-71.

3. Gervais P. Reactions allergiques aux substantes cliniques de composi-tion definié. Ed. Masson; 1968.

4. Rajka G. On the relation between drug allergy and atopy. Acta Aller-gol 1965; 20: 387-94.

5. Vautrin D. Les allergies medicamenteuses. Medicorama 1967; 9:30-40.

6. Oehling A. Alergia a Medicamentos. Pamplona: Ed. Eunsa; 1982.

7. López-Botet E. Alergia a Medicamento. Madrid: Ed. Longa y Cía; 1971.

8. Del Rey Calero-González J. Estudio de la Alergia a Medicamentos porlos tests in vitro. Rev Clín Esp 1970; 1: 125-30.

9. De Weck A. Drug Reaction. Boston: Max Samter; 1971.

10. López-Botet E. Libro de actas. Primer Simposium Alergia a Medica-mentos. Benidorm: Ed. Abelló; 1971.

11. López-Botet E. Libro de actas. Segundo Simposium Alergia a Medica-mentos. Benidorm; 1978.

12. Frouchtman R, Olivè A. Alergia a medicamentos. Allergol et Immunopa-thol 1977; 5: 1.

13. García Sellés J, Rubio Sotés M. Alergia a quimioterápicos y antibióti-cos no betalactámicos. Rev Clín Esp 1979; 5: 153.

14. Basomba A. Alergia a penicilina. Madrid: Ed. Liade; 1977. p. 197-206.

15. Cortada J. Rast para penicilina. Madrid: Ed. Liade; 1977. p. 245-52.


FIGURA 8. Mecanismo de citotoxicidad en reacciones noinmediatas.

Linfocito TCD4

Linfocito citotóxico(CD4, CD8)

IL-12

Célulapresentadorade antígeno

Hapteno-proteína

Perforina

Fas-L Fas

Apoptosis

Apoptosis

Granzima B

Queratinocitos

16. Domínguez Lázaro A. Alergia a analgésicos. Madrid: Ed. Liade; 1977.p. 287-92.

17. Patterson R. Allergy diseases. Toronto: JB Lipincott; 1980.

18. Muñoz Lázaro L, Fernández de Corres L. Casuística y métodos diag-nósticos en Alergia a Medicamentos. Allergol et Immunopathol 1982:11: 169-74.

19. Botey J. Alergia a Medicamentos. Barcelona: Ed. Sandoz; 1982.

20. Crisci C et al. Alergia a Medicamentos. Pamplona: Ed Eunsa; 1981.

21. Sastre A, Rodríguez M. In vitro test for penicillin allergy. Allergol etImmunopathol1983; Supl 4: 30.

22. Subiza E et al. Mecanismos de predicción de enfermedades inmuno-lógicas mediadas por IgE. Medicine 1987; 99: 4119-27.

23. De Weck A. Allergic reactions to drug. Berlín: Springer-Verlag; 1983.

24. Martínez Cócera C. Ed. Liade III Simposium AM. Palma de Mallorca. 1983.

25. Canto G et al. Intolerancia a analgésicos sin asma. Allergol et Immu-nopathol 1982; 10: 429-34.

26. Canto G, Blanca M. Adverse reactions to drugs with immunologicalbasis. Clin Exp Allergy 1988; 28: 4s.

27. Martín JA, Alonso MD, Lázaro M, Parra F, Compaired JA, Álvarez-Cuesta E. Delayed Allergic reactions to cefonicid. Ann Allergy 1994;72: 341-2.

28. Losada E et al. Asma por alergia a la penicilina ambiental. Allergol etImmnopathol 1980; Suppl VII: 288.

29. Conde Hernández J et al. Alergia a estreptomicina y otros aminoglu-cósidos. Madrid: Ed Abelló; 1984.

30. López Serrano C, Villas F, Cabañas R, Contreras J. Delayed hypersen-sitivity to betalactamics. J Invest Aller Clin Immunol 1994; 4: 315-9.

31. López Serrano C. Erythema multiforme from betalactamics. Clin ExpAllergy 1998; 28 (Suppl 2): 1-4.

32. Prieto Andrés JL, Guerrero Fernández J. Manejo de la Alergia a Medi-camentos. Curso post graduados. EAACI Mallorca 1987.

33. Blanca M. The contribution of the side cain of penicillins and cepha-losporins. J Allergy Clin Immunol 1983; 59: 223-7.

34. Blanca M et al. Cross reactivity between penicillins and cephalospo-rins. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 381-5.

35. Blanca M, Vega JM, Carmona MJ et al. Allergy to penicillin with goodtolerance to other penicillins. Clin Ex Allergy 1990; 20: 475-81.

36. Blanca M et al. Specifites of B cells reactions to drugs. The penicillinmodel. Toxicology 2005; 209: 181-4.

37. Blanca M, Torres MJ, García JJ et al. Natural evolution of skin test sen-sitivity in patients allergic to betalactamics. J Allergy Clin Immunol1999; 103: 918-24.

38. Blanca M, Romano A, Mayorga C et al. Immediate reactions to ce-phalosporins: cross-reactivity and responses. J Allergy Clin Immunol2000; 106: 1177-83.

39. Charpin J. Allergologie. Paris: Flammarion; 1980.

40. Patterson R, Anderson J. Allergic reactions to drugs and biologic agents.JAMA 1982; 248: 2637-45.

41. Primer Simposium de Alergia a Medicamentos. Benidorm. 1971.

42. Segundo Simposium de Alergia a Medicamentos. Benidorm. 1977.

43. Tercer Simposium de Alergia a Medicamentos. Palma de Mallorca: Edit.Lab Abelló; 1983.

44. SEAIC Simposium Internacional “Reacciones adversas a fármacos conbase inmunológica”. Madrid: 1998.

45. Manasse HR. Les allergies medicamenteuses. Medicorama 1967; 9:30-40.

46. Girard JP, Cattin S, Cuevas M. Immunological mechanisms and diag-nostics test in allergic drug reactions. Ann Clin Respir 1976; 8: 74-84.

47. Middleton E et al. Allergy: principles and practice. St. Louis: Mosby;1978.

48. Allergy. European Journal of Allergy and Clinical Immunology. Inter-national Publishers Ltd. 35 Norre Sogade. Copenhagen. Denmmark.

49. SEAIC. Libro Blanco de las Enfermedades Alérgicas en España. Madrid:1983.

50. Alergológica’92. SEAIC – ALK Abelló. Madrid: Nilo; 1996.

51. SEAIC. Alergia a medicamentos. La experiencia española 1998-2001.Alergol Immunol Clín 2002; 17 (Extra 1).

52. OMS. Vigilancia Farmacológica Internacional. Función del Hospital.Series de Informes Técnicos 425. Ginebra 1969.

53. Asociación Española de Farmacéuticos de Hospital. El farmacéutico yla farmacovigilancia en el hospital. Barcelona 1984.

54. Laurence DR, Bennet P. Clinical Pharmacology. 5th. London: Ed. Chur-chill Livingstone; 1980.

55. OMS. Vigilancia fármacológica internacional. Función de los CentrosNacionales. Series de Informes Técnicos nº 498. Organización Mun-dial de la Salud. Ginebra 1972.

56. Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, Walley TJ etal. Adverse drug reactions as a cause for admission to hospital: pros-pective analysis of 18 820 patients. BMJ 2004; 329: 15-9.

57. Karch FE. Commentary on adverse drugs reactions. A matter of opi-nion. Clin Pharmacol Ther 1976; 19: 486-94.

58. Schindel L. Placebo-induced adverse reactions. En: Meyler L, Pecta HM,eds. Drug-induced Diseases. vol 3. Amsterdam: Excerpta Medica 1968.

59. Pelta R, Cosano L, Huertas A J, Olalde S, Peiró MJ. Influencia del efectoplacebo en el estudio de las reacciones adversas medicamentosas.Comunicación XVIII Congreso Nacional SEAIC. Rev Esp Alergol Inmu-nol Clin 1992;7 (Supl 2): 125.

60. Vervloet D, Durham S. Adverse reaction to drugs. BMJ 1998; 316:1511-4.

61. Saeed A Khan. Letter. BMJ 1999; 318: 127.

62. Griffin JP. Drug-induced allergic and hipersensivity reactions. En: D’ArcyPF, Griffin JP, eds. Iatrogenic diseases. 3rd ed. Oxford University Press;1986. p. 82-92.

63. Borda IT, Slome D, Jick H. Assessment of adverse reactions within adrug surveillance program. JAMA 1968; 205: 645-9.

64. Senent CJ, Alonso E, Díez Gómez ML, López Serrano MC, Cid de RiveraC, Muñoz Lejarazu D et al. Reacciones adversas a medicamentos. Pro-tocolos de estudio para el manejo de Alergia a medicamentos. RevEsp Alergol Inmunol Clín 1990: 5 Supl 2: 1-29.

65. Díez Jarillo JL, Muñoz Bellido JL, de Castro del Pozo S. Patología yatro-génica en un Servicio de Medicina Interna II. Reacciones adversas amedicamentos. Med Clín 1986; 87: 131-6.

66. Karch FE, Lasagna L. Adverse drug reactions. A critical review. JAMA1975; 234: 1236-43.

67. Wang RIH, Terry LC. Adverse drug reactions in a Veterans Administra-tion Hospital. J Clin Farmacol 1971; 11: 14-8.

68. Morales FJ, Carpi R. Publicaciones sobre reacciones adversas a medi-camentos en revistas españolas entre 1980 y 1984. An Esp Pediatr1989; 30: 116-8.

69. Smith JW, Seidl LG, Cluff LE. Studies on the epidemiology of adversedrug reactions: V. Clinical factors influencing susceptibility. Ann InternMed 1966; 65: 629-41.

70. Pastorello E, Qualizza R, Lauraghi MT, Ispano M, Villa AM, Ortolami Get al. Incidenza delle reazioni da farmaci. Bull Ist Sieroter Milan 1986;65: 47-64.


71. De Abajo FJ, Frías J, Lopo CR, Garijo B, Castro MAS, Carcas A et al.Las Reacciones Adversas a Medicamentos como un motivo de con-sulta al Servicio de Urgencias de un Hospital General. Med Clín 1982;92: 530-5.

72. Abadías Guash M, de la Fuente Tambo V, Monmany Roca J, Gihc Sala-dich I, Torrent Farnell J, Jane Carrenca F. Programa para la detección dereacciones adversas a medicamentos. Sant Pau (Barc) 1987; 8: 65-73.

73. De Weck AL. Drugs as allergens. J Allergy Clin Immunol 1986; 78:1047.

74. Azofra García J, Hernández de Rojas D, Olaguíbel JM, Álvarez CuestaE, Sastre Castillo A. Alergia a estreptomicina: problemática en su diag-nóstico. Rev Esp Alergol Inmunol Clin 1988; 3: 129-32.

75. López Serrano MC, Martínez Alzamora F, Castell C. Alergia e intole-rancia a drogas: peculiaridades de nuestra casuística. Libro de Ponen-cias y Comunicaciones XIII Congreso Nacional de SEAIC. Publ Aler-gia e Inmunología Abelló 1983. p. 579-81.

76. Bernaola G, Fernández E, Muñoz D, Leanizbarrutia I, Fernández deCorres L. Alergia a Estreptomicina. Rev Esp Alergol Inmunol Clín 1989;4: 43.

77. López-Serrano MC, Barranco P, Caballero MT, Cabañas R, ContrerasJ. Drug allergy epidemiology and diagnosis. J Allergy Clin Immunol1998; 101: S138.

78. De Swarte RD. Drug Allergy Problems and Strategies. J Allergy ClinInmunol 1984; 74: 209-11.

79. División de Fármacología. Instituto Catalán de Farmacología. Universi-dad Autónoma de Barcelona. Notificación voluntaria de reacciones adver-sas a medicamentos. Tarjeta amarilla. Informe Anual. Núm 3 Sept, 1986.

80. Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid. Reaccionesadversas a medicamentos. Boletín informativo. Volumen I, núm 3.Diciembre 1993.

81. Ogilvie RI, Ruedy J. Adverse drug reactions during hospitalization. CanMed Assoc J 1967; 97: 1450-53.

82. Shapiro S, Slome D, Lewis GP. Fatal drug reactions among medical inpatients. JAMA 1971; 216: 467-74.

83. Irey MS. Adverse drug reactions and death. JAMA 1976; 236: 575-8.

84. Basomba A, Planells C. Alergia Medicamentosa. Introducción y deli-mitación del concepto. En: Tratado de Alergología e Inmunología Clí-nica. Madrid: Ed. Luzán 5 S.A. de Ediciones; 1992. p. 28.

85. Caramasos GJ, Stewart RB, Cluff LE. Drug-induced illness leading tohospitalization. JAMA 1974; 228: 713-4.

86. Brown EA. Problems of drug Allergy. JAMA 1955; 157: 814.

87. Meyboom RH, Lindquist M, Egberts AC. An ABC of drug-related pro-blems. Drug Saf 2000; 22: 415-23.

88. Pichler WJ. Immune mechanism of drug hypersensitivity. ImmunolAllergy Clin North Am 2004; 24: 373-97, v-vi.

89. Demoly P, Romano A. Update on Beta-Lactam Allergy diagnosis. CurrAllergy Asthma Rep 2005; 5: 9-14.

90. Aparecida T, Nagao-Días, Barros-Nunes P, Helena LL, Coelho, DirceuSolé. Allergic drug reactions. J Pediatr 2004; 80: 259-66.

91. Pichler WJ. Drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001; 1:285-6.

92. Gruchalla RS. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2003; (2 Suppl):S548-59.

93. Demoly P, Bousquet J. Epidemiology of drug allergy. Curr Opin AllergyClin Immunol 2001; 1: 305-10.

94. Adkinson NF Jr, Essayan D, Gruchalla R, Haggerty H, Kawabata T, Sand-ler JD et al. Task force report: future research needs for the preventionand management of immune-mediated drug hypersensitivity reac-tions. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: S461-78.

95. Primeau MN, Adkinson NF Jr. Recent advances in the diagnosis of drugallergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001; 1: 337-41.

96. López Serrano C, Villas F, Cabañas R, Contreras J. Delayed hypersensi-tivity to beta-lactams. J Investig Allergol Clin Immunol 1994; 4: 315-9.

97. Sneider CH, De Weck AL. Antigenfunktion und molekularstruktur.Chemia 1970; 24: 10-2.

98. De Weck AL. Low molecular weight antigens. En: Lila, ed. The Anti-gens. Vol II New York: Academic Press; 1974.

99. Arntd KA, Jick H. Rates of cutaneous reactions to drugs: a report fromthe Boston collaborative Drugs Surveillance programm. JAMA 1976;235: 913.

100. Bierman CW, Van Arsdal PP Jr. Penicillin Allergy in children. J Allergy1969; 43: 267.

101. Kuokkanen L. Drugs eruptions: a series of 464 cases in the Depart-ment of Dermatology University of Tineku, Finland during 1966-1970.Acta Allergol 1972; 24: 407.

102. Rajka G, Skog E. On the relations betwen drug A1lergy and Atopy.Acta Allergol 1965; 20: 387.

103. Brawn GL, Kanwar BS. Drugs rashes in glandular fever. Lancet 1967;2: 1418.

104. Mackenzie H, Parrat D, White R. IgG and IgM antibody levels to ampi-cillin in patients with infectious mononucleosis. Clin Exp Immunol1976; 26: 214.

105. Demoly P, Hillaire-Buys D. Classification and epidemiology of hypersen-sitivity drug reactions. Immunol Allergy Clin N Am 2004; 24: 345-56.

106. Rebelo-Gomes E, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reac-tions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 309-16.

107. Bates DW, Cullen DJ, Laird N, Petersen LA, Small SD, Servi D et al forthe ADE Prevention Study Group. Incidence of adverse drug eventsand potential adverse drug events. Implications for prevention. JAMA1995; 274: 29-34.

108. Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, Burke JP. Computarized survei-llance of adverse drug events in hospital patients. JAMA 1991; 266:2847-51.

109. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reac-tions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies.JAMA 1998; 279: 1200-5.

110. Thong BY, Leong KP, Tang CY, Chang HH. Drug allergy in a generalhospital: results of a novel prospective inpatient reporting system. AnnAllergy Asthma Immunol 2003; 90: 342-7.

111. Einarson TR. Drug-related hospital admissions. Ann Pharmacother1993; 27: 832-40.

112. Martínez-Mir I, García-López M, Palop V, Ferrer JM, Estañ L, Rubio Eet al. A prospective study of adverse drug reactions as a cause of admis-sion to a paediatric hospital. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 319-24.

113. Impicciatore P, Choonara I, Clarkson A, Provasi D, Pandolfini C, BonatiM. Incidence of adverse drug reactions in paediatric in/out patients: asystematic review and meta-analysis of prospective studies. Br J ClinPharmacol 2001; 52: 77-83.

114. Moore N, Lecointre D, Noblet C, Mabille M. Frequency and cost ofserious adverse drug reactions in a department of general medicine.Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 301-8.

115. Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica. Alergia amedicamentos. En: SEAIC y ALK-ABELLO, eds. ALERGOLOGICA: Fac-tores epidemiológicos, clínicos y socioeconómicos de las enferme-dades alérgicas en España. Madrid: Nilo Industria Gráfica; 1995. p.187-213.

116. Gaig P, Ferre M, Muñoz-Lejarazu D, Lleonart D, García-Abujeta JL,Caballero T et al. Prevalencia de alergia en la población adulta espa-ñola. Alergol Inmunol Clín 2004; 19: 68-74.


117. Padial Vílchez MA, Barranco Sanz P, de Miguel Comes S, García Sán-chez G, Moris M, Moreno A et al. Prevalencia de periodo de RAM enmayores o igual de 14 años en el Área 5 de Madrid. Alergol InmunolClín 1997; 12 (Extraordinario 2): 43.

118. de Miguel Comes S, Barranco Sanz P, Díaz Pena JM, García SánchezG, Padial Vílchez MA, González Pérez P et al. Prevalencia de periodode RAM en menores de 14 años en el Área 5 de Madrid. Alergol Inmu-nol Clín 1997; 12 (Extraordinario 2): 43-4.

119. Gomes E, Cardoso MF, Praça F, Gomes L, Mariño E, Demoly P. Self-reported drug allergy in a general adult Portuguese population. ClinExp Allergy 2004, 34; 1598-601.

120. Campos A, Alamar R, Castelló JV, Enguídanos M. Projecte ORBA: 1983-1983. Cambios en la prevalencia de asma, rinitis, urticaria y alergiamedicamentosa en Valencia. Alergol Inmunol Clín 2002; 17: 151-8.

121. Campos A, Castelló JV, Enguídanos M, Alamar R. Projecte ORBA 2004:Tendencias en la prevalencia de Asma, Rinitis y Alergia Medicamen-tosa entre 1983, 1993, 2004 en Valencia. Alergol Inmunol Clín 2004;Extraordinario 2: 404-5.

122. Who. International drug monitoring: the role of national centres. TechRep Ser WHO, no 498. 1972.

123. Rawlins M, Thompson W. Mechanisms of adverse drug reactions. En:Davies D, ed. Textbook of adverse drug reactions. New York: OxfordUniversity Press; 1991. p. 18-45.

124. Immunologic mechanisms of penicillin allergy. A haptenic model sys-tem for the study of allergic diseases of man. N Engl J Med 1966; 275:1115-25.

125. Kaplan AP. Urticaria and angioedema. En: Middleton Jr, eds. Allergy,principles and practice. 5th ed. Mosby; 1998. p. 1104-22.

126. Roujeau JC, Stern RS. Severe cutaneous adverse reactions to drugs. NEngl J Med 1994; 331: 1272-85.

127. Gell P, Coombs R. Clinical aspects of immunology. Blackwell ScientPubl Oxford; 1964.

128. Descotes J, Choquet-Kastylevsky G. Gell and Coombs’s classification:is it still valid? Toxicology 2001; 158: 43-9.

129. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Int. Med 2003;139: 683-93.

130. Friedmann PS, Leew MS, Friedmannw AC, Barnetsonw RC. Mecha-nisms in cutaneous drug hypersensitivity reactions. Clin Exp Allergy2003; 33: 861-72.

131. Lee AY, Lee KH, Ko DS. Studies of drug metabolism in rat skin throughanalysis of cytocromo P450. Expression between skin and liver usingsemi-quantitative RT-PCR. J Invest Dermatol 2000; 114: 838.

132. Banchereau J, Briere F, Caux C, Davoust J, Lebecque S, Liu YJ et al.Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev Immunol 2000; 18: 767-811.

133. Steinman RM, Hawiger D, Liu K et al. Dendritic cell function in vivoduring the steady state: a role in peripheral tolerance. Ann N Y AcadSci 2003; 987: 15-25.

134. Cella MF, Sallusto F, Lanzavecchia A. Origin, maturation and anti-gen presenting function of dendritic cells. Curr Opin Immunol 1997;9: 10-6.

135. Groux H, Fournier N, Cottrez F. Role of dendritic cells in the genera-tion of regulatory T cells. Semin Immunol 2004; 16: 99-106.

136. Heath WR, Carbone FR. Immunology: dangerous liaisons. Nature 2003;425: 460.

137. Gallucci S, Lolkema M, Matzinger P. Natural adjuvants: endogenousactivators of dendritic cells. Nat Med 1999; 5: 1249-55.

138. Cavani A, Nasorri F, Ottaviani C, Sebastiani S, De Pita O, Girolomoni G.Human CD25+ regulatory T cells maintain immune tolerance to nickelin healthy, nonallergic individuals. J Immunol 2003; 171: 5760-8.

139. Landsteiner K, Jacobs J. Studies on the sensitisation of animals withsimple chemical compounds. J Exp Med 1935; 61: 643-56.

140. Padovan E, Mauri-Hellweg D, Pichler WJ, Welzien HU. T cell recogni-tion of penicillin G: structural features determining antigenic specifi-city. Eur J Immunol 1996; 26: 42-8.

141. Cribb AE, Spielberg SS. Sulphamethoxazole is metabolised to thehydroxylamine in humans. Clin Pharmacol Ther 1993; 51: 522-6.

142. Von Greyerz S, Zanni M, Schnyder B, Pichler WJ. Presentation of non-peptide antigens, in particular drugs, to specific T cells. Clin Exp Allergy1998; 28: 7-11.

143. Roitt IM, Brostoff J, Male D. Inmunología. 5ª ed. Ed. Harcourt Brace2001.

144. Verelli D. The regulation of IgE synthesis. Clin Exp Immunol 2002; 16:179-96.

145. Sutton BJ, Gould HJ. The human IgE network. Nature 1993; 366:421-8.

146. Siraganian RP. Mechanism of IgE-mediated hypersensitivity. En:Allergy. Principles and Practice. Ed: Middleton E, Reed CE, Elliot EF,Adkinson NF, Yunginger JW. St Louis: C.V Mosby Company; 1988.p. 105-34.

147. Batchelor FR, Dewdney JM, Gazzard D. Penicillin allergy. The forma-tion of the penicilloyl determinant. Nature 1965; 206: 362-4.

148. Levine BB, Price VH. Studies on the immunological mechanisms ofpenicillin allergy II. Antigenic specificities of allergic wheal-and-flareskin responses in patients with histories of penicillin allergy. Immu-nology 1964; 7: 542.

149. Blanca M, Vega JM, García J, Carmona MJ, Terrados S, Miranda A etal. Allergy to amoxicillin with good tolerance to other penicillins. Studyof the incidence in patients allergic to betalactams. Clin Exp Allergy1990; 20: 475-81.

150. Baldo BA, Fisher MM. Sustituted ammonium ions as allergic deter-minants in drug allegy. Nature 1983; 306: 262-4.

151. Romano A, Quarantino D, Aimone-Gastin I, Mayorga C, Papa G, VenutiA et al. Cephalosporin allergy: characterization of unique and cross-reacting cephalosporin antigens. Int J Immunopathol Pharmacol 1997;10: 187-91.

152. Silviu Dan F, Mc Philiphs S, Warrington R. The frequency of skin testreactions to side chain penicillin determinants. J Allergy Clin Immunol1993; 91: 694-701.

153. Antonicelli L, Garitaini MS, Bilo MB, Sachi GF, Boniffazi F. Allergy topiperacillin. Allergologie 1989; 12: 86.

154. Romano A, Quarantino D, Venemalm L, Torres MJ, Venuti A, BlancaM. A case of immediate IgE mediated hypersensitivity to ceftriaxone.J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 1113-4.

155. Romano A, Mayorga C, Torres MJ, Artesani MC, Suau R, Sánchez F etal. Immediate allergic reactions to cephalosporins: cross-reactivity andselective responses. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1177-83.

156. Mayorga C, Obispo T, Jimeno L, Blanca M, Moscoso del Prado J, CarreiraJ et al. Epitope mapping of betalactam antibiotics with the use ofmonoclonal antibodies. Toxicology 1995; 97: 225-34.

157. De Haan P, Jonge AJ, Verbrugge E, Boorsma DM. Three epitope-spe-cific monoclonal antibodies against the hapten penicillin. Int ArchAllergy Appl Immunol 1985; 76: 42-6.

158. Nagakura N, Shimizu T, Masuzawa T, Yanagihara Y. Anti-cephalexinmonoclonal antibodies and their cross-reactivities to cephems andpenams. Int Arch Allergy Appl Immunol 1990; 93: 126-32.

159. Torres MJ, Mayorga C, Rodríguez-Bada JL, Pérez-Inestrosa E, Montá-ñez MI, Suau R et al. Study of in vitro crossreactivity by determiningspecific IgE in patients with immediate adverse reactions to cephalos-porins. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: S32.


160. Torres MJ, González FJ, Mayorga C, Fernández M, Juárez C, RomanoA et al. IgG and IgE antibodies in subjects allergic to penicillins recog-nize different parts of the penicillin molecule. Int Arch Allergy Immu-nol 1997; 113: 342-4.

161. Moreno F, Blanca M, Mayorga C, Terrados S, Moya C, Pérez E et al.Studies of the specificities of IgE antibodies found in sera from sub-jects with allergic reactions to penicillins. Int Arch Allergy Immunol1995; 108: 74-81.

162. Dessein A, Ju S, Dorf ME, Benacerraf B, Germain RN. IgG response tosynthetic polypeptide antigens II. Idiotipic analysis of the IgE responseto L-Glutamic acid60-L-Alanine30-L-Tirosina10 (GAT). J Immunol 1980;124: 71-6.

163. Blanca M, Torres MJ, García JJ, Romano A, Mayorga C, de Ramón Eet al. Natural evolution of skin test sensitivity in patients allergic tobetalactams. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 918-24.

164. Posadas S, Juárez C, Torres MJ, de la Fuente JL, García JJ, Blanca M.Seguimiento en los valores del RAST en sujetos con anticuerpos IgEespecíficos a betalactámicos. Rev Esp Alerg Immunol Clín 1997; 12: 7.

165. Romano A, Blanca M, Torres MJ, Bircher A, Aberer W, Brockow K etal. and ENDA and the EAACI interest group on drug hypersensitivity.Diagnosis of nonimmediate reactions to ß-lactam antibiotics. Allergy2004; 59: 1153-60.

166. Haverkos HV, Amsel Z, Drotman P. Adverse virus-drug interactions. RevInfect Dis 1991; 13: 697-704.

167. Hertl M, Merk HF. Lymphocyte activation in cutaneous drug reactions.J Invest Dermatol 1995; 105: 95S-98S.

168. Posadas S, Leyva L, Torres MJ, Rodríguez JL, Bravo I, Rosal M et al. Sub-jects with allergic reactions to drugs show in vivo polarized patternsof cytokine expression depending on the chronology of the clinicalreaction. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 769-76.

169. Yawalkar N, Egli F, Hari Y, Nievergelt H, Braathen LR, Pichler WJ. Infil-tration of cytotoxic T cells in drug-induced cutaneous eruptions. ClinExp Allergy 2000; 30: 847-55.

170. Blanca M, Posadas S, Torres MJ, Leyva L, Mayorga C, González L et al.Expression of the skin-homing receptor in peripheral blood lymphocy-tes from subjects with nonimmediate cutaneous allergic drug reac-tions. Allergy 2000; 55: 998-1004.

171. Posadas SJ, Padial A, Torres MJ, Mayorga C, Leyva L, Sánchez E et al.Delayed reactions to drugs show levels of perforin, granzyme B, andFas-L to be related to disease severity. J Allergy Clin Immunol 2002;109: 155-61.

172. Zanni MP, Mauri-Hellweg D, Brander C, Wendland T, Schnyder B, FreiE et al. Characterization of lidocaine-specific T cells. J Immunol 1997;158: 1139-48.

173. Annunziato F, Sampognaro S, Campi P, Manfredi M, Matucci A, BlancaM et al. Highly Th2-skewed cytokine profile of betalactam-specific Tcells from nonatopic subjects with adverse-drug reactions. J Immunol1999; 163: 1053-9.

174. Yawalkar N, Egli F, Hari Y, Nievergelt H, Braathen LR, Pichler WJ. Infil-tration of cytotoxic T cells in drug-induced cutaneous eruptions. ClinExp Allergy 2000; 30: 847-55.

175. Shiohara T, Moriya N. Epidermal T-cells: Their functional role anddisease relevance for dermatologists. J Invest Dermatol 1997; 109:271-5.

176. Mizukawa Y, Yamazaki Y, Teraki Y, Hayakawa J, Hayakawa K, NuriyaH et al. Direct evidence for interferong production by effector-memory-type intraepidermal T cells residing at an effector site of immunopa-thology in Fixed Drug Eruption. Am J Pathol 2002; 161: 1337-47.

177. Padial MA, Álvarez-Ferreira J, Tapia B, Blanco R, Manas C, Blanca Met al. Acute generalized exanthematous pustulosis associated withpseudoephedrine. Br J Dermatol 2004; 150: 139-42.

178. Schaerli P, Britschgi M, Keller M, Steiner UC, Steinmann LS, Moser Bet al. Characterization of human T cells that regulate neutrophilic skininflammation. J Immunol 2004; 173: 2151-8.

179. Schmid S, Kuechler PC, Britschgi M, Steiner UC, Yawalkar N, Limat Aet al. Acute generalised exanthematous pustulosis: role of cytotoxic Tcells in pustule formation. Am J Pathol 2002; 161: 2079-86.

180. Britschgi M, Steiner UC, Schmid S, Depta JP, Senti G, Bircher A et al.T cell involvement in drug-induced acute generalised exanthema-tous pustulosis. J Clin Invest 2001; 107: 1433-41.

181. Viard I, Wehrli P, Bullani R, Schneider P, Holler N, Salomon D et al. Inhi-bition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with humanintravenous immunoglobulin. Science 1998; 282: 490-3.

182. Nassif A, Bensussan A, Boumsell L, Deniaud A, Moslehi H, Wolkens-tein P et al. Toxic epidermal necrolysis: Effector cells are drug-specificcytotoxic T cells. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 1209-15.

183. Correia O, Delgado L, Ramos JP, Resende C, Fleming Torrinha JA. Cuta-neous T-cell recruitmen in toxic epidermal necrolysis, further evidenceof CD8+ lymphocyte involvement. Arch Dermatol 1993; 129: 466-8.

184. Mayorga C, Torres MJ, Corzo JL, Sánchez-Sabaté E, Álvarez J, Vera Aet al. Improvement of toxic epidermal necrolysis after the early admi-nistration of a single high dose of intravenous immunoglobulin. AnnAllergy Asthma Immunol 2003; 91: 86-91.

185. Santamaría Babi LF, Moser R, Pérez-Soler MT, Picker LJ, Blaser K, Hau-ser C. Migration of skin-homing T cells across cytokine-activated humanendothelial cell layers involves interaction of the cutaneous lymphocyte-associated antigen (CLA), the very late antigen-4 (VLA-4), and thelymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1). J Immunol 1995;154: 1543-50.

186. Picker LJ, Michie SA, Rott LS, Butcher EC. A unique phenotype of skin-associated lymphocytes in humans: preferential expression of the HECA-452 epitope by benign and malignant T cells at cutaneous sites. AmJ Pathol 1990; 136: 1053-68.

187. Leyva L, Torres MJ, Posadas S, Blanca M, Besso G, O’Valle F et al. Anti-convulsant induced toxic epidermal necrolysis: Monitoring the immu-nological response. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 157-65.

188. Villada G, Roujeau JC, Clérici T, Bourgalt I, Revuz J. Immunopathologyof toxic epidermal necrolysis. Keratinocytes, HLA-DR expression, Lan-gerhans cells, and mononuclear cells: an immunopathologic studyof five cases. Arch Dermatol 1992; 128: 50-3.

189. Sayama K, Yonehara S, Watanabe Y, Miki Y. Expression of Fas antigenon keratinocytes in vivo and induction of apoptosis in cultured kera-tinocytes. J Invest Dermatol 1994; 103: 330-4.

190. Paquet P, Nikkels A, Arrese JA, Vanderkelen A, Pierard GE. Macropha-ges and Tumor Necrosis Factor a in toxic epidermal necrolysis. ArchDermatol 1994; 130: 605-8.

191. Nassif A, Moslehi H, Le Gouvello S, Bagot M, Lyonnet L, Michel L etal. Evaluation of the potential role of cytokines in toxic epidermalnecrolysis. J Invest Dermatol 2004; 123: 850-5.

192. Yawalkar N, Shrikhande M, Hari YJ et al. Evidence for a role for IL-5and eotaxin in activating and recruiting eosinophils in drug-inducedcutaneous eruptions. Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1171-6.

193. Choquet-Kastylevsky G, Intrator L, Chenal C et al. Increased levels ofinterleukin 5 are associated with the generation of eosinophilia indrug-induced hypersensitivity syndrome. Br J Dermatol 1998; 139:1026-32.

194. Castell JV. Allergic Hepatitis: a drug-mediated organ-specific immunereaction. Clin Exp Allergy 1998; 28: 13-9.

195. María VAJ, Victorino RMM. Immunological investigation in hepaticdrug reactions. Clin Exp Allergy 1998; 28: 71-7.

196. Romagnani S. Immunologic influences on allergy and the TH1/TH2balance. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 395-400.


197. Mossman TR, Cherwinski H, Bond M, Giedlin MA, Coffman RL. Twotypes of murine helper T cell clone: I.definition according to profilesof lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol 1986; 136:2348-57.

198. Moser B, Wolf M, Walz A, Loetscher P. Chemokines: multiple levels ofleukocyte migration control. Trends Immunol 2004; 25: 75-81.

199. Padovan E, von Greyerz S, Pichler WJ, Weltzien HU. Antigen-Depen-dent and -Independent IFN-g Modulation by Penicillins. J Immunol1999; 162: 1171-7.

200. Brander C, Mauri-Hellweg D, Bettens F, Rolli H, Coldman M, PichlerWJ. Heterogeneous T Cell Responses to P-Lactam-Modified Self-Struc-tures Are Observed in Penicillin-Allergic Individuals. J Immunol 1995;155: 2670-3.

201. Mauri-Helweg D, Bettens F, Mauri D, Brander C, Hunziker T, PichlerWJ. Activation of drug-specific CD4+ and CD8+ T cells in individualsallergic to sulfonamides, phenytoin and carbamazepine. J Immunol1995; 155: 462-72.

202. Brugnolo F, Annunziato F, Sampognaro S, Campi P, Manfredi M, MatucciA et al. Highly Th2-skewed cytokine profile of betalactam-specific Tcells from nonatopic subjects with adverse-drug reactions. J Immunol1999; 163: 1053-9.

203. Kidd P. Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implica-tions for health and disease. Alternative Medicine Review 2003; 8:223-46.

204. Kaegi D, Vignaux F, Ledermann B, Buerki K, Depraetere V, Nagata S etal. Fas and perforin pathways as major mechanisms of T-cell media-ted cytotoxicity. Science 1994; 265: 528-30.

205. Homey B, Alenius H, Muller A, Soto H, Sowman EP, Yuan W et al.CCL27-CCR10 interactions regulate T cell mediated skin inflamma-tion. Nat Med 2002; 8: 157-65.

206. Soler D, Humphreys TL, Spinola SM, Campbell JJ. CCR4 versus CCR10in human cutaneous TH lymphocyte traficking Blood 2003; 101:1677-82.

207. Tapia B, Padial A, Sánchez-Sabaté E, Álvarez-Ferreira J, Morel E,Blanca M et al. Involvement of CCL27-CCR10 interactions in drug-induced cutaneous reactions. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:335-40.

208. Chong BF, Murphy JE, Jupper TS, Fuhlbrigge RC. E-selectine, thym,us-and activation-regulated chemokines/CCL17, and intracellular adhe-sion molecule-1 are constitutively coexpressed in dermal microvessels:a foundation for a cutaneous immunosurveillance system. J Immu-nol 2004; 172: 1575-81.

209. Warrington RJ, Tse KS. Lymphocyte transformation studies in drughypersensitivity. Can Med Assoc J 1979; 120: 1089-94.

210. Hertl M, Jugert F, Merck HF. CD8+ dermal T cells from a sulphameto-xazole-induced bullous exanthem proliferate in response to drug-modi-fied liver microsomes. Br J Dermatol 1995; 132: 215-20.


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