COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

INTEGRANTES:Univ. Gustavo Colque

Univ. Vania CorderoUniv. Stephani DávilaUniv. Clara De la Cruz

Univ. Valentina ElíasUniv. Edny Espejo

Universidad Mayor de San Andrés

Facultad de Medicina

INTRODUCCIÓN• Orientó sus investigaciones al

problema del rechazo de los trasplantes de órganos.

• Descubrió que los injertos de piel entre ratones de genética similar generalmente no causaban problemas, y que el rechazo tendía a producirse entre ratones de genética distinta.

• Localizó el área del cromosoma que determinaba la aceptación o rechazo del trasplante, a la que llamó gen 2 de histocompatibilidad (en forma abreviada, gen H-2).

http://www.biografiasyvidas.com/biografia/s/snell.h

tm

George Snell 1903- 1996

Jean Dausset1916- 2009

Las moléculas HLA del donante, al ser distintas de las del receptor, se perciben como extrañas e inducen la respuesta inmunitaria que conduce al rechazo del transplantede órganos.

http://www.biografiasyvidas.com/biografia/d/dausset.htmhttps://historiadelamedicina.wordpress.com/2014/10/20/jean-dausset-1916-2009-y-la-

medicina-predictiva/

• Premio nobel 1960: Macfarlane Burnet y Peter B Medawar“Inmunidad adquirida en los trasplantes de tejidos”

• Premio nobel 1980: Benacerraf, Dausset y Snell“Estructuras de la superficie celular determinadas

genéticamente que regulan las reacciones inmunológicas”• Premio nobel 1996: Doherty y Zinkernagel

“Las células efectoras deben reconocer 2 señales de una célula infectada por virus, una derivada del virus y la otra de lamolécula MHC normalmente presente en la célula”

Otros premios nobel

DEFINICIÓN

“Se denomina así a un complejo o conjunto de genes acoplados en hilera en un único cromosoma, el número 6

para los humanos”

FUENTE: Geneser F. Histología. 3ra ed. Buenos Aires-Argenina: Editorial Panamericana; 2003

CMH

COMPRENDEN

POLIMÓRFICOS

POLIGÉNICOS

LOCUS: es una posición fija en un cromosoma, como la posición de un gen o de un marcador POLIMÓRFICO: existencia en una población de múltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población.POLIGÉNICO: Rasgo fenotípico o enfermedad causado por la interacción de varios genes.

CODIFICACIÓN DE MOLÉCULAS LIGADORAS

CARACTERÍSTICAS

• EXPRESIÓN. Moléculas glicoproteicas unidas a lamembrana celular.

• POLIGENISMO. Las moléculas son codificadas por familiasde genes en la región denominada CMH que se localiza enel cromosoma 6, donde se ubican más de 200 genes.

• POLIMORFISMO. Dentro de una población hay formasalternativas múltiples de un gen, (se conocenaproximadamente 2000 alelos para el gen A, 3000 para el By 1700 para el C) por lo tanto, las proteínas codificadas,también son diferentes entre los individuos de una mismaespecie.

• CO-DOMINANCIA. El individuo expresa simultáneamentelos genes de ambos padres. En la superficie de la célula seencuentra el producto de seis alelos procedentes del padrey seis de la madre.

ESTRUCTURA GENÉTICA

situada en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3)

Centrómero: Genes de Clase II Telómero : Genes de Clase I

Genes de Clase III

FUENTE: Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud. https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/tch-infantil-pro-pdq

GENES

CLASE IPresentan antígenos

citoplasmáticos o endógenos presentados a

las células Tc-CD8 (citotóxicas).

CLASE IIIlocalización entre las

regiones MHC I Y II, codifica para moléculas (FNT,

factores del complemento: 2, 4 y B) que participan en la respuesta inmune, pero

no comparten las funciones o características del MHC

CLASE II Presentan antígenos

intravesiculares o exógenos sintetizados

extracelularmente presentados a las

células Th-CD4

FUENTE: Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologiacelular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

Clase I (MHC I)

• TELÓMERO de la región HLA. • Los loci clásicos: HLA-A, HLA-B y HLA-C se expresan en todas las células nucleadas y son

muy polimorfos en la población.

• No clásicos HLA-E, HLA-F, HLA-G, HFE y los MIC, MICA y MICB. Excepto los MIC, todos estos genes codifican glucoproteínas, expresándose de manera en la membrana de cada célula nucleada, unido en forma no covalente con la cadena β2 microglobulina codificada por un gen del cromosoma 15

• Se han identificado más de 2 000 alelos en HLA-A, casi 3 000 alelos en HLA-B, y más de 1 700 en HLA-C en distintas poblaciones humanas.

ALELO: es cada una de las formas alternativas que puede tener un mismo gen que se diferencian en su secuencia

Fuente: Correl A. Sociedad Española de Inmunologia: Inmunologia humana. Disponible en: http://www.inmunologia.org/educacion/inmunopildoras.php

CLÁSICAS NO CLÁSICAS

•HLA- A•HLA-B•HLA-C

•CD1•HLA- E•HLA- F•HLA- G•HLA- H•MIC-A•MIC-B

CLÁSICAS

NO CLÁSICAS

Se unen a receptores inhibidores de las células NK

Por eso las proteínas HLA-G se denominan inmunosupresoras y se expresan en el citotrofoblasto del feto. Se piensa que esta expresión evita que el feto sea

rechazado como un trasplante

Clase II (MHC II)

Distribución limitada

CLASICAS NO CLASICAS PROTEINAS IMPLICADAS EN ELPROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE

ANTIGENOS

•HLA- DP•HLA-DQ•HLA-DR

•HLA- DM•HLA- DN•HLA-DO

•CLASEI: TAP, LMP•CLASE II: HLA-DM

Células de tipo mieloide

Inducidas

Codifican Inmunoglobulinas

Se expresan a CPA tales como células dendríticas, macrófagos, células de Langerhans, células de

Kupffer, y en los linfocitos B.

Clase III (MHC III)

Componentes del complemento: C2, C4-A, C4-B Y Factor B

Factor de necrosis tumoral alfa y beta

Proteínas de choque térmico 70, Enzima 21 Hidroxidasa

Se codifican:

• FUENTE: Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

Mapa del CMH Humano

• FUENTE: Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

Fuente: https://es.slideshare.net/ericksalazarmanzano1/cmh1222

ESTRUCTURA

Esta clase está formada por dos cadenas polipeptídicasunidas de forma no covalente:• Una cadena alfa codificada

por el CMH– Dominios a1, a2

– Dominio a3 (segmento carboxilo terminal)

• Una cadena con un polipéptido no codificado por el CMH llamada microglobulina β2

Fuente: Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunologia Celular y Molecular. Ed 8°. España: Elsevier; 2015.

Fuente: Rojas W, Anaya JM, Cano LE, Aristizábal BH, Gómez LM, Lopera D. Inmunología de Rojas. Ed 17°. Colombia, Medellin: Corporación para Investigaciones Biológicas-CIB; 2015.

25AA

30AA

FUNCIÓN

Fuente : Parham P. Inmunología. Ed 4°. México (traducción): Editorial El Manual Moderno; 2015.

H CD-1TrofoblastoEritrocitosNeuronas

Fuente. J. A. Owen, Jenni Punt, Sharon A. Stranford, Patricia P. Jones. Kuby Inmunología. 2014, respecto a la tercera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA

ESTRUCTURA

MOLECULA HLA CLASE II

Moléculas compuestas por dos cadenas POLIPEPTIDICASLos codifican genes polimorficos que están en locus del MHC Se expresan en células presentadoras antígenos:

LB, MACROFAGOS, Cel. DENDRITICAS.

Pero por activación del IF γfibroblastos queratinocitos

UNION NO COVALENTEα 32 a 34 kDaβ 29 a 32 kDa

La molécula de la clase II completamente ensamblada es un HETEROTRÍMEROcompuesto por una cadena a, una y un péptido antigénico. ESTABLE

Dominio 𝜶1

Dominio 𝜷 1

TRIMERO

Cadena 𝜶Cadena 𝜷Péptido de unión antigénico

Fuente. Judith A. Owen, Jenni Punt, Sharon A. Stranford,. KUBY INMUNOLOGÍA. Edition: tercera edición en español por: McGRAW-HILL INTERAMERICANA. Pag. 266

MOLECULA ENSAMBLADA

HERENCIA

En el ser humano existen varias moléculas de HLA clase II, los mas importantes:

HLA – DP HLA – DQHLA – DR

De cada progenitor heredan:• 1 Gen DPA1 Y DPB1 que codifican las cadena α y

β de una molécula HLA – DP.• 1 Gen funcional DQA y DQB• 1 Gen DRA y DRB TOTAL HERENCIA = 6 a 8 alelos de HLA clase II

CLASICOS HLA DM

Vega robledo, G.B. Complejo mayor de histocompatibilidad. Rev Fac Med UNAM. 2009;52(2): 86-89.

FUNCION

Una vez que el CMH-II establece contacto y es presentado al linfocito ThCD4, genera una respuesta inmunológica específica contra ese

antígeno, incluyendo la activación de las células B para la producción de anticuerpos y la activación de las células T COOPERADORAS (3).

Proporcionando de esta forma un mecanismo de vigilancia inmunitaria del espacio extracelular a diferencia de la clase I que vigilaba la vía

endógena. (4)Vigilancia inmunitaria del espacio extracelular.

3.Vega robledo, G.B. Complejo mayor de histocompatibilidad. Rev Fac Med UNAM. 2009;52(2): 86-89.

4.http://www.histocompatibilidad-e-inmunogenetica.com/http://es.euronews.com/2015/11/02/imprimir-en-3d-vasos-sanguineos-ya-es-posible

Fuente: Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunologia Celular y Molecular. Ed 7°. España: Elsevier; 2015. Pag. 122

PROCESAMIENTO DE Ag PROTEICOS

PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS PROTEINICOS

Convierten Ag proteínicos del citosol

o interiorizados del ambiente extracelular

en péptidos, y los cargan en las moléculas del MHC para mostrárselos a los

linfocitos T

Ag proteínicos en el citosol (sintetizados en la célula) generan péptidos asociados a

la clase I que reconocen los

linfocitos T CD8

Ag interiorizados en vesículas desde el

extracelular generan péptidos que se

muestran en moléculas de la clase II del MHC y reconocen

los linfocitos T CD4

Vías de procesamiento del antígeno y presentación.

Fuente: Abbas A. Inmunologia Celular y Molecular.Barcelona:ElSevier Inc.2015

Fuente: Abbas A. Inmunologia Celular y Molecular.Barcelona:ElSevier Inc.2015

VÍA DE LA CLASE I DEL CMH PARA EL PROCESAMIENTO Y

PRESENTACIÓN DE PROTEÍNAS CITOSÓLICAS

REQUISITO PRINCIPAL

• La presentación por clase I requiere síntesis interna de proteína del microorganismo.

Degradación proteolítica

Transporte de péptidos al RE

Unión a MCH I vacías

Ensamblaje complejo péptido-clase I del

MCH en el RE

Expresión en la superficie

FUENTES DE Ag PROTEÍNICOS CITOSÓLICOS

• Síntesis dentro de la célula• Fagocitados y transportados al citosol Virus MO ic

Genes mutados

Ag que escapen

del fagosoma

Fuente: Owen J.Punt J. Stranford S.Kuby inmunologia.Mexico: McGraw-Hill; 2014

PROTEASOMA

Complejo enzimático multiproteicocitoplasmáticoSerie apilada de anillos α y β

P dañadas,

viejas

UBICUITINA

IFN-γ

Porqué no CMH II¿?

TRANSPORTE DE PÉPTIDOS DESDE EL CITOSOL AL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO

• Peptidos --- citosol → MHC I --- RE

TAP TAPASINACMH I

ENSAMBLAJE DE COMPLEJOS PEPTIDO-CLASE I CMH

CALRETICULINA

CALNEXINA

OXIDORREDUCTASA Erp57

ERAP

GOLGI

Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125

Fuente: Abbas A. Inmunologia Celular y Molecular.Barcelona:ElSevier Inc.2015

VÍA ENDÓGENA

Fuente: Fuente: https://es.slideshare.net/fernandre81/tema10-y-11-inmuno

ERAP

ERAP

Fuente: Video: Procesamiento de Ag Vía MHC Clase I. https://www.youtube.com/watch?v=Enk0-aCXScM

LA VÍA DEL MHC CLASE II PARA EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE

PROTEÍNAS VESICULARES

1. Generación de proteínas vesiculares

2. Digestión proteolítica de proteínas en las

vesículas

3. Biosíntesis y transporte de moléculas de clase II

del CMH a endosomas

4. Asociación de los péptidos procesados a

moléculas de clase II del MHC en las vesículas

5. Expresión de complejos péptido-molécula de

clase II en la superficie de las APC

Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M(ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

INTERNALIZACIÓN

FAGOSOMA

Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M(ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

- Catepsinas

Proteasas

Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M(ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.

IMPORTANCIA: Predecir el rechazo del injerto mediado por parte de los linfocitos T

Los linfocitos de estos pacientes

expresan molécula de MHC cifras

menores en algunos casos no expresan

expresan moléculas de MHC.

Lesiones cutáneas

necrosantes

en extremidades y parte media de la

cara se ulceran y causan desfiguración.

Fuente:Gadola et al., 1999, Lancet 354:1598, y 2000, Clinical and Experimental

Immunology 121:173.]

HLA clase II en pacientes mexicanos con pénfigo vulgar epitopo compartido para autoinmunidad

L. Rangel,M.Vega,V.Acuña y J.Granados

ARTICULO ORIGINAL.PubMed-permanyerGac Med Mex.2016:152:258-91

RESUMEN

INTRODUCCIÓN:Los pénfigos son enfermedades ampollosas, autoinmunes, adquiridas, de piel y mucosas, caracterizadas por la presencia de anticuerpos IgG. dirigidos contra las desmogleínas 3 y 1.

Las moléculas del MHC clase II participan en procesos autoinmunes; en el pénfigo se asociaron diferentes HLA, como HLA-DR4, HLA-DR14 y HLA-DR1, en diversas poblaciones.

OBJETIVO: Determinar las frecuencias génicas de alelos HLA-DR en pacientes mexicanos con pénfigo.

.

MÉTODO: Se incluyeron pacientes con diagnóstico clínico, histológico y por inmunofluorescencia directa de pénfigo, estudiados en el Departamento de Dermatología del Hospital General Dr. Manuel Gea González.

El ADN se obtuvo a partir de muestras de sangre periférica y la tipificación génica de HLA-DRβ1 se realizó por el método de reacción en cadena de la polimerasa e hibridación con sondas

Se incluyeron 43 pacientes, con edades comprendidas entre 16 y 85 años; 35 mujeres y 8 hombres

INTRODUCCION

El pénfigo se ha observado en todas las edades y razas; predomina de los 30 a 60 años. Afecta ambos sexos, con discreto predominio en mujeres en una relación 1.6:1

Pénfigo vulgarEnfermedad autoinmune

IgG-DESMOGLOBEINA

1-3

El producto de los genes del MHC desempeña un papel en el reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T; este proceso se realiza por medio del reconocimiento de determinantes antigénicos denominados «epítopos». Existen tres clases de genes del

Los dos primeros son codificados por el sistema del antígeno leucocitario humano (HLA).

MHC

CLASE I

CLASE II

CLASE III

Estas moléculas funcionan como elementos de restricción, esenciales para el reconocimiento de los antígenos por los linfocitos T citotoxicos CD8+8

HLA-DR14 (DR6) es más común

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio prospectivo, comparativo, abierto y observacional. Se incluyeron 43 pacientes

Se aisló ADN genómico de células mononucleares de sangre periférica mediante la técnica de salting-out10.

La tipificación genética de HLA-DRβ1 se realizó por el método de reacción en cadena de la polimerasa con 0.125 U/µl de Taq ADN polimerasa

(Promega, Madison, WI), seguida por hibridación con sondas específicas de secuencia, mediante el equipo Dynal PCR-SSO (Hoffman La-Roche).

RESULTADOS.

Se incluyeron en el estudio 43 pacientes con diagnóstico de pénfigo por clínica y confirmado por estudio histopatológico, 41 de ellos con PV y 2 con PF .

El grupo incluía 35 mujeres y 8 hombres , presentando una relación mujer: hombre de 4.375:1.

En cuanto a las enfermedades asociadas, dos pacientes presentaron enfermedades dermatológicas concomitantes (uno psoriasis y otro con hiperqueratosis palmo-plantar adquirida); una paciente tenía diagnóstico previo de esclerosis múltiple y

cinco presentaban diabetes mellitus tipo 2.

Al comparar las frecuencias génicas de HLA-DR de los pacientes con pénfigo con la población general se encontró un aumento de la frecuencia génica (fg) de los alelos

HLA-DR14 y HLA-DR1 en los pacientes con pénfigo, los cuales confieren un riesgo de 2.2 y 3.3, respectivamente.

DISCUSIÓN

Diferentes mecanismos pueden ser responsables de la activación de células T autorreactivas en las enfermedades autoinmunes. Los alelos del MHC asociados a autoinmunidad pueden conferir susceptibilidad al afectar el desarrollo del repertorio de células T en el timo, el sistema inmunitario periférico, o al presentar péptidos propios contra los cuales se dirige una respuesta inmunitaria11.

Este estudio evidencia la asociación del pénfigo con los alelos HLA-DR14 (DR6) y HLA-DR1 en pacientes mexicanos

Cabe destacar que el HLADR4 es uno de los alelos más frecuentes en la población mexicana .

Desde un punto de vista fisiopatológico, consideramos el pénfigo como una única enfermedad, con un amplio espectro de presentaciones clínicas, desde el PV oral, sin afección de la piel con IgG anti-Dsg3, la variante mucocutánea con IgG contra Dsg3 y Dsg1, hasta el PF solo con afección cutánea e IgG contra Dsg1.

Por otra parte, alelos específicos en el locus HLA-DRβ1 se han asociado a enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Graves, el lupus eritematoso sistémico, el síndrome autoinmune contra la insulina, la artritis reumatoide,

la hepatitis crónica autoinmune y la esclerosis múltiple.