Técnicas diagnósticas

Arch. Esp. Urol., 58, 2 (151-159), 2005

LOCALIZACIÓN DEL CANCER DE PRÓSTATA EN LA GLÁNDULA CENTRALMEDIANTE ESPECTROSCOPIA DE RESONANCIA MAGNÉTICA ENDORECTAL.

Josep Comet Batlle, Joan Carles Vilanova Busquets2, Albert Maroto Genover3, Joan ArealCalama1, Margarita Osorio Fernández3, Eugeni López Bonet4, Narcis Torrent Quer, MiquelOrdis Dalmau, Josep María Saladié Roig1 y Carles Barceló Vidal5.

Agencia de Evaluación de Tecnología para la Investigación Médica (AATRM).Servicio de Urología. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona.Servicio de Urología1. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.Ressonància Magnètica Girona2. Girona.Servicio de Radiología3. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona.Servicio de Anatomía Patológica4. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona.Facultad de Matemática Aplicada5. Universitat de Girona UdG. Girona. España.

Resumen.- OBJETIVO: La espectroscopia de reso-nancia magnética endorectal (E-RME) es una nueva téc-nica de imagen que permite una evaluación más acu-rada y fiable de la localización y estadiaje del cáncerde próstata (CaP) que la resonancia magnética endo-rectal sola. La combinación de la RME y la E-RME haconseguido recientemente mejorías técnicas que hanpermitido aumentar la fiabilidad en la detección delCaP. Nuestro grupo está actualmente trabajando con laE-RME en la detección del CaP, en colaboración con laAgencia de Evaluación de Tecnología para laInvestigación Médica (AATRM), y en espera de resulta-dos definitivos podemos avanzar que ésta técnica

Josep Comet BatlleServicio de UrologíaHospital Universitari Dr. J. TruetaCtra Nacional II, s/n 17007 Girona. (España)e-mail: 28547jcb@comb.esTrabajo recibido: 8 de agosto 2004C

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puede ser utilizada como una buena alternativa en lalocalización de CaP en pacientes con biopsias previasnegativas pero en quienes persiste la sospecha de CaP.MÉTODOS: Presentamos aquí una serie de 5 casos clí-nicos de pacientes controlados por elevación persisten-te del PSA y biopsias previas negativas. Realizamosbiopsias por sextantes mediante ecografía transrectal aintervalos de 6 meses, después de determinar los valo-res de PSA. La RME y E-RME se realizó para intentarlocalizar el CaP y de este modo intentar minimizar elnúmero de biopsias.RESULTADOS: Todos los pacientes en esta serie pre-sentaron una lesión de baja intensidad localizada en lahipointensidad normal de la glándula central, pero conuna clara alteración metabólica en la espectroscopiaque sugería la existencia de un CaP, tal como sedemostró posteriormente por biopsia.CONCLUSIONES: La E-RME es un método poco inva-sivo que ofrece la capacidad de detectar el CaP en laglándula central con mayor fiabilidad en pacientesseleccionados. La glándula central es una zona en laque el CaP se localiza con menor frecuencia, pero amenudo adopta la misma intensidad de señal que eltejido hiperplásico, y por tanto, resulta difícil de detec-tar por métodos puramente morfológicos. La E-RME per-mite evaluar las alteraciones metabólicas en toda laglándula y aumentar así la fiabilidad en la deteccióndel CaP, tanto en la glándula central como en la peri-férica.

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Keywords: Spectroscopy. Endorectal MRI. Prostatecancer. Staging. Detection.

INTRODUCCIÓN

Ya en el año 1964, cuando Cooper y Faridpresentaron sus trabajos sobre los contenidos de citra-to en la próstata establecieron que “en la próstatahumana se pueden producir cambios bioquímicosmesurables durante su transformación maligna, muchoantes de que el diagnóstico histológico pueda ser rea-lizado por el patólogo. Si esta premisa puede ser com-probada, la detección bioquímica de la malignidad enla próstata podrá ser posible en los estadios precoces,formativos del carcinoma de próstata, cuando no haysignos clínicos evidentes” (1,2). Desde entonces, variosestudios han acumulado evidencia sobre la relaciónexistente entre las variaciones del citrato prostático yotros metabolitos y la existencia o no de tumor en eltejido. Esta relación puede variar de forma evidentedependiendo de la localización central o periférica deltejido analizado, puesto que la cantidad de citrato estambién variable en las diferentes regiones de la glán-dula (3).

En 1954, Cooper e Imfeld establecen que losniveles de citrato en el tejido prostático benigno (nor-mal e hiperplásico) eran significativamente más eleva-dos que los niveles de citrato en el tejido maligno (4). Yposteriormente Marberger (5), en 1962 describe que seproduce una dramática disminución de los niveles decitrato en el tejido metastático de CaP respecto al tejidonormal. Asimismo, estos cambios son más pronuncia-dos a nivel glandular que a nivel estromal, puesto queel estroma prostático contiene poco citrato (6).

Aunque los niveles de citrato en el CaP sonsignificativamente inferiores al tejido normal o hiper-plásico, existe una variabilidad en las concentracionesdel mismo debido a la composición del tejido analiza-do, y para minimizar estas variaciones las concentra-ciones de citrato son habitualmente referenciadas res-pecto a la colina (cociente colina/ citrato) ocolina+creatina (cociente colina+creatina/ citrato), yaque se ha determinado que las concentraciones decolina aumentan en el tejido maligno, y ello conduce aun aumento de la discriminación metabólica del cán-cer respecto a zonas periféricas normales (7,8).

Actualmente existe la tecnología para medir lasconcentraciones de citrato y otros metabolitos en lapróstata entera, mediante la utilización de la espectros-copia de resonancia magnética endorectal (E-RME).

Palabras clave: Spectroscopy. Endorectal MRI.Prostate cancer. Staging. Detection.

Summary.- OBJECTIVES: The endorectal MRspectroscopic imaging is a new imaging test whichallows more accurate and reliable localization andstaging of prostate cancer than simple endorectal MRI.The combination of spectroscopic MR and MRI hasrecently achieved technical improvements that increasedreliability in the detection of prostate cancer. Our groupis now working in the detection of prostate cancer withthe spectroscopic MR, in co-operation with the Agencyfor the Evaluation of Technology for Medical Research(Agencia de Evaluación de Tecnología para laInvestigación Médica-AATRM); although we are waitingfor definitive results, we can advance that this techniquemay be used as a good alternative for localization ofprostate cancer in patients with previous negative biopsiesin whom the suspicion of prostate cancer persists.METHODS: We present a series of 5 patients undercontrol for permanent elevation of PSA with previousnegative biopsies. We were performing ultrasound guidedsextant biopsies every 6 months, after blood test forPSA. Endorectal MRI and spectroscopic MRI wereperformed to try to localize the prostate cancer sodiminishing the number of biopsies.RESULTS: All patients in the series had a low intensitylesion within the normal low intensity of the centralgland, with an obvious spectroscopic metabolicabnormality suggesting the existence of prostate cancer,as it was then demonstrated by biopsy.CONCLUSIONS: The endorectal MR spectroscopicimaging is a non invasive method which offers theability to detect prostate cancer within the central glandwith a higher reliability in selected patients. The centralgland is an area in which prostate cancer is lesscommonly localized, but it often shows the same signalintensity than hyperplastic tissue, so that it is difficult tobe detected by purely morphological methods.Endorectal MR spectroscopic imaging allows evaluatingthe metabolic disturbances in the whole gland, increasingthe reliability of detection of prostate cancer both in thecentral and peripherical glands.

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La E-RME reproduce una serie de espectroscontiguos en 1, 2 y 3 dimensiones por cada volumende tejido de 0,24 cc. aproximadamente, y esta infor-mación metabólica se sobrepone a la imagen anató-mica-morfológica. (Figura 1).

Cada uno de estos espectros tiene una confi-guración especifica, y por tanto un cocientecolina+creatina/citrato diferente, que será más omenos sugestivo de neoplasia en función del valor. Sedefine como posible cáncer un cociente colina+creati-na/citrato superior a 2 DS por encima del normal(>0,75), y probable cáncer cuando se produce unaelevación del cociente 3 DS por encima del normal(>0,86). Los voxels con un cociente inferior a 0,75 seconsideran tejido normal.

El patrón espectroscópico normal de la glán-dula periférica prostática se caracteriza por unosniveles elevados de citrato y bajos niveles de colina enel tejido, tal como se muestra en el esquema (Figura 2),curva que se invierte en el caso de neoplasia.

CASOS CLÍNICOS

Caso clínico 1Paciente de 65 a. de edad, que presentaba una ele-vación progresiva de las cifras de PSA desde 6 ng/ml

FIGURA 1. Espectros contiguos sobreimpresos alestudio morfológico prostático.

FIGURA 2. Patrón normal Neoplasia de próstata

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a 12 ng/ml en el último año. Dicho paciente habíasido sometido un año antes a una biopsia transrectalde próstata ecodirigida por sextantes que fue negati-va.

Se decide, ante la elevación del PSA, realizaruna E-RME previa a la 2ª biopsia transrectal, en la quese objetiva una lesión hipointensa que abarca zonacentral i periférica del ápex del lóbulo D prostático(Figura 3). El estudio espectroscópico de ésta lesiónmostró una curva de colina discretamente más eleva-da que la curva de citrato, con un índice de Ch-Cr/Ci> 0,80 (Figura 4), que sugería la presencia de lesiónneoplásica, por lo que se biopsia dicha zona por eco-grafía transrectal. La AP de la biopsia confirmó la pre-sencia de un ADK próstata Gleason 6.

Caso clínico 2.Se trata de un paciente de 60 a. de edad, con una ele-vación del PSA de 7ng/ml, posteriormente 15 ng/ml y

32 ng/ml meses más tarde. El paciente había sidosometido previamente a 3 biopsias prostáticas por sex-tantes, por via transrectal y ecodirigidas. Se decidióhacer en este paciente una E-RME previa a la últimabiopsia y nos hallamos con un diagnóstico espectros-cópico sugerente de neoplasia de próstata, por lo quela sospecha inicial se produjo por la espectroscopia. La resonancia magnética endorectal no mostraba eneste paciente ninguna alteración sugestiva de neopla-sia desde el punto de vista morfológica (Figura 5). Sinembargo al realizar la espectroscopia de ambaszonas centrales, se objetivó en el lado derecho unacurva espectroscópica de aspecto normal, con una ele-vación marcada del citrato a 2,5 ppm (partes pormillón del espectro) y una curva menos marcada decolina-creatina (curva de doble pico situada entre 3,0y 3,2 ppm en el espectro), y en el lado izquierdo, ale-atoriamente se objetivó una zona con una elevaciónde colina más marcada que la correspondiente curvade citrato, sugerente por tanto de neoplasia, que seconfirmó por biopsia posteriormente, mediante pun-ción de la zona central de ambos lóbulos (Figura 6).

Caso clínico 3.Paciente de 69 a. de edad con un PSA en el momentode la consulta de 22 ng/ml. El paciente tenía unabiopsia previa por sextantes negativa. Se practicó unaE-RME que mostró inicialmente un nódulo situado en labase prostática del lóbulo izquierdo, morfológicamen-te sugestivo de hiperplasia nodular (Figura 7), pero el

FIGURA 3. Imagen hipointensa en ápex de zona periférica y central del LD

FIGURA 4. Espectroscopia con cociente sugestivode neoplasia.

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estudio espectroscópico mostró una alteración meta-bólica de este nódulo, con una importante elevaciónde la colina y una disminución del citrato, sugerente deneoplasia (Figura 8).

Caso clínico 4.Paciente de 70 a. con PSA de 30 ng/ml. Los valoresprevios de PSA eran de 12 y 19 ng/ml respectiva-mente. El paciente había sido sometido a 2 biopsiasprostáticas previas, la 1ª por sextantes y la 2ª median-te 8 muestras, puesto que por entonces ya habíamosempezado en nuestro servicio a tomar 8 muestras enlos casos de rebiopsia. Al realizar la E-RME se objetivó una extensa áreahipointensa central (Figura 9), que por espectroscopia

mostraba en algunas zonas unos índices sugestivos deneoplasia, tal como se muestra en la figura (Figura10), sobre todo en los voxels 29,30, 31 y 32. En estosvoxels se observan curvas de colina elevadas con res-pecto a las de citrato, lo cual sugiere la presencia deneoplasia en esta zona. En dichos gráficos se observatambién una 3ª curva, de banda ancha que habitual-mente corresponde a la presencia de grasa. Posteriormente la biopsia confirmó la presencia de unadenocarcimoma Gleason 7 (3+4) en la zona centralde la próstata.

Caso clínico 5.Paciente de 62 años de edad con discretas molestiasmiccionales irritativas, tacto rectal no sugestivo de neo-

FIGURA 5. Resonancia endorectal sin imágenes sospechosas de neoplasia

FIGURA 6: Espectroscopia correspondiente a las imágenes de Fig. 5

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FIGURA 8. Espectroscopia sospechosa de neoplasiaprostática

FIGURA 7. Nódulo sugestivo de hiperplasia nodular prostática

plasia. El valor de PSAt era 29,5 ng/ml. Los valoresprevios de PSA total /PSA libre/ índice fueron de 14,2/ 0,80/ 5,6% y 12,0/ 0,69/ 5,7% respectivamente. El paciente había sido sometido a 5 biopsias previas

FIGURA 9. Área hipo intensa en la zona central de la próstata por resonancia

por sextantes, todas ellas negativas. Se practicó enton-ces una E-RME que mostró, en imágenes axiales ycoronales, la presencia de una amplia zona hipointensa a nivel del ápex de la zona central prostática(Figura 11), que en la espectroscopia presentabaáreas sugestivas de neoplasia. A pesar de tener unosíndices elevados de creatina-colina/citrato sugestivosde neoplasia, los voxels 36 y 45 son poco valorablespuesto que corresponden a la zona de uretra prostáti-ca. En los voxels 46, 52, 53 y 55 se observan unascurvas elevadas de citrato con unos picos de colinamenos acentuados, y unos índices poco sugestivos deneoplasia (<0,75). En el resto de gráficos, se observauna disminución generalizada de los metabolitos(Figura 12), con unos índices sospechosos de neopla-sia, que se confirmó mediante biopsia de dicha zona.

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FIGURA 10. Espectros sugestivos de neoplasia(29, 30,31 y 32).

FIGURA 11. Imagen axial y coronal que muestra área hipointensa central

DISCUSIÓN

Actualmente se acepta que la RM con bobinaendorectal constituye el método no invasivo más fiablepara identificar el estadio localmente avanzado en elcáncer de próstata, especialmente la afectación devesículas seminales, puesto que proporciona imágenesde gran resolución de la próstata y de la infiltracióndel tejido circundante (10)

Sin embargo, en estudios de nuestro grupo detrabajo publicados anteriormente (11) así como otraspublicaciones incluso previas que reforzaban la mismaafirmación, se objetiva que la sensibilidad y especifici-dad de la RME oscila entre 60-80%, según las publi-caciones, y que la RME sola no permite predecir deforma fiable las biopsias positivas en pacientes conPSA de 4-10 ng/ml o de 10-20 ng/ml respectivamen-te. Concluíamos también en este trabajo que lospacientes con resonancia negativa no debían dejar debiopsiarse puesto que nos encontrábamos un número

no despreciable de ellos con falsos negativos. De todasmaneras, se observa que la resonancia proporcionaun importante elemento de apoyo en los pacientes enque existe una discordancia clínico-patológica, conpersistencia de la elevación del PSA pero biopsiasnegativas. En estos pacientes observamos que la reso-nancia proporcionaba a menudo la información nece-saria para la detección del tumor. En este sentido, sepublicó posteriormente un trabajo (12) en el que seanalizaba el valor de la resonancia en el diagnósticoprecoz de pacientes controlados por elevación del PSAo alteración del TR, y se observó que el valor negativode una resonancia endorectal en pacientes con biop-sias previas negativas reducía notablemente la proba-bilidad de obtener una biopsia positiva.

Simultáneamente a todos estos hallazgos, fueperfeccionando progresivamente la tecnología deespectroscopia de resonancia y ya en 1999-2000 sepublicaron diversos trabajos que concluían que la E-RME permitía aumentar en general la fiabilidad en ladetección del CaP y que además reducía la variabili-dad ínter observador existente en la RM endorectalsola (13). Se observó que esta técnica permitía mejo-rar la predicción de la afectación extracapsular (13),mejoraba la predicción del volumen tumoral de formasignificativa (14) e incluso tenía una fiabilidad similara la biopsia cuando se comparaban ambas técnicas,siendo en algunas localizaciones de la próstata másfiable la E-RME que la biopsia (15).

En general pues, podemos decir que el análi-sis bioquímico de los niveles de citrato y otros metabo-

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FIGURA 12. Espectro sugestiva de neoplasia

litos en la próstata proporciona un aumento importan-te de la especificidad en la detección del CaP con res-pecto a la RME sola (con numerosos falsos positivos encasos de hemorragia post-biopsia, prostatitis, trata-mientos previos…), y globalmente mejora la fiabilidaden la localización de esta patología (9). Por tanto la E-RME se perfila como un método no invasivo promete-dor para la detección, estadiaje y seguimiento del CaP. En nuestro grupo estamos actualmente trabajando conesta técnica y evaluando qué valor aporta en el diag-nóstico precoz de los pacientes en estudio por eleva-ción del PSA y/o alteración del TR, y simultáneamenteevaluamos pacientes multibiopsiados con biopsiasprevias negativas. Los resultados están todavía es fasede recogida pero se intuye que esta técnica aportaráimportantes datos en el diagnóstico del CaP.

A medida que ha aumentado la aceptaciónde ésta técnica como instrumento de evaluación delCaP, ha aumentado también la variabilidad de losestudios relacionados con la técnica en sí. Hastarecientemente, la evaluación de la E-RME en el CaP seha focalizado exclusivamente en la zona periférica(ZP), pero cabe recordar que en ella se localiza apro-ximadamente el 65% de tumores, estando el 30% res-tante localizado en la zona transicional (ZT) de lapróstata. El estudio de esta última mediante técnicas deimagen (incluyendo Eco y RM) es a menudo muy difí-cil puesto que da origen a la hiperplasia benigna depróstata, que con frecuencia tiene una apariencia muyheterogénea. Cabe destacar un artículo reciente deZaklan y cols. (16) en el que estudian si el patrón

metabólico de los tumores detectados en la zona cen-tral tiene las mismas características que las alteracio-nes metabólicas detectadas en la zona periférica y quehasta hoy son la referencia para establecer el diag-nóstico espectroscópico del CaP mediante E-RME. Esdecir, el objetivo es determinar si los tumores de la ZPy de la ZT tienen las mismas características metabóli-cas. Llegan a la conclusión de que el perfil metabólicode los tumores localizados en la ZT es diferente delperfil de la ZT benigna, pero la amplia variabilidad depatrones en los tumores localizados en la ZT excluye eluso de un patrón concreto como referencia, tal comosucede en la zona periférica.

Este hecho tiene especial importancia para ladetección del CaP en la ZT, puesto que por una parte,está ampliamente aceptado que debe excluirse labiopsia rutinaria inicial de la ZT por su bajo rendi-miento (17), y reservarla para los casos de rebiopsiasen pacientes con biopsias previas negativas. Pero porotra parte, a menudo nos hallamos con adenomasvoluminosos que contienen tumores de relativo pocovolumen y por tanto el éxito de localizar un tumormediante punción sola puede reducirse notablemente. Por tanto, definir los patrones estándar de patologíatumoral en la glándula central será de crucial impor-tancia en el futuro reciente, puesto que la E-RMEpuede aportar una valiosa información en la evalua-ción de estos pacientes antes de la biopsia, tal y comohemos visto en los casos expuestos en este articulo. Yen este sentido, recientemente se presentará unacomunicación de nuestro grupo en que se evalúan las

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diferencias metabólicas de los tumores halladosmediante espectroscopia en la ZT y la ZP que puedeaportar más información a estas incógnitas (18).

CONCLUSIÓN

La glándula central es una localización menosfrecuente del CaP, aproximadamente del orden del20% de tumores se originan en esta situación. Sinembargo los tumores de localización central tienen laparticularidad de que a menudo se presentan porresonancia endorectal con una intensidad muy similara la del adenoma, y por tanto se hace difícil el diag-nóstico morfológico en esta situación, especialmenteen pacientes con adenomas muy voluminosos o hete-rogéneos.

La E-RME ofrece la posibilidad de evaluar lapresencia de alteraciones metabólicas en toda la glán-dula prostática, y de esta manera aumentar la fiabili-dad en la detección del CaP, tanto a nivel de la glán-dula central como de la glándula periférica.

En definitiva, esta técnica constituye un méto-do poco invasivo que habrá que valorar en un futuropróximo para aumentar la detección de CaP enpacientes previamente biopsiados, con persistencia dela elevación del PSA, o de sospecha de neoplasia.

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BIBLIOGRAFIA y LECTURASRECOMENDADAS (*lectura de interés y**lectura fundamental)

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