Liquidos orales

Farmacia y Tecnologa FarmacuticaUniversidad de Navarra

Formas Lquidas Administracin Oral Juan M. Irache

Formas lquidas de administracin oral

1. Introduccin Preparaciones Lquidas para uso oral (Ph. E.)Son normalmente disoluciones, emulsiones o suspensiones que contienen uno o ms p.a.(s) en un vehculo apropiado; sin embargo, pueden estar constituidas por principios activos lquidos que se utilizan como tales (lquidos orales).El vehculo empleado en las preparaciones para uso oral se elige teniendo en cuenta la naturaleza del p.a.(s) y para proporcionar caractersticas organolpticasapropiadas para el uso al que se destina la preparacin. Las emulsiones pueden presentar signos de separacin de fases pero se redispersan fcilmente por agitacin. Las suspensiones pueden presentar un sedimento, que es rpidamente dispersable por agitacin dando una nueva suspensin lo bastante estable para permitir la administracin de la dosis correcta. Se pueden distinguir: soluciones, emulsiones y suspensiones orales, polvos y granulados para disoluciones y suspensiones orales, gotas orales, polvos para gotas orales, jarabes, polvos y granulados para jarabes.ENSAYOSUniformidad de contenido: preparaciones unidosis suspensin.Uniformidad de masa: preparaciones lquidas en dosis nica.Masa o volumen extrable: preparaciones lquidas unidosisDosis y Uniformidad dosis gotas orales



Ventajas- buena aceptacin por facilidad ingestin (pediatra, geriatra)- mayor biodisponibilidad que formas slidas: mejor absorcin: actan ms rpidamente- menor efecto irritante sobre mucosa gstrica: frmacos bien tolerados (debido a dilucin)- concentracin determinada (% p/v) y fcil dosificacin

Inconvenientes- estabilidad comprometida y riesgo de contaminacin alto: uso conservantes- difcil enmascarar malos caracteres organolpticos- no administrable a pacientes inconscientes- acondicionamiento frgil y de gran volumen: almacenaje y transporte caro

Clasificacina. En funcin del modo de obtencinb. En funcin de la naturaleza solvente:c. En funcin del modo utilizacin:d. En funcin forma de presentacin:

1. Introduccin



2. Preparaciones Lquidas para uso oral Soluciones, emulsiones y suspensiones oralesSe suministran en envases unidosis o multidosis. Cada dosis de un envase multidosisse administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito. El dispositivo es generalmente una cuchara o cubilete para volmenes de 5 ml o sus mltiplos o en el caso de otros volmenes una jeringa para uso oral. Polvos y granulados para la preparacin de disoluciones y suspensiones oralesDespus de su disolucin o suspensin, satisfacen los requisitos anteriores. La etiqueta indica: el mtodo de preparacin de la disolucin o suspensin y las condiciones y el tiempo de conservacin despus de su preparacin.

Gotas oralesDisoluciones, emulsiones o suspensiones administradas en pequeos volmenes, tales como gotas, por medio de un dispositivo apropiado. La etiqueta indica el nmero de gotas por mililitro o por gramo de preparacin si la dosis se mide en gotas. Polvos para gotas oralesPueden contener excipientes para facilitar la disolucin o suspensin en el lquido prescrito o impedir la agregacin de partculas. Despus de la disolucin o suspensin, los polvos satisfacen los requisitos para gotas orales.



2.1. Soluciones orales Formas farmacuticas que contienen 1 ms p.a.(s) disueltos en un lquido. Se administran por va oral y se dosifican en volumen. Pueden presentarse como soluciones lmpidas y transparentes de sabor y olor agradable o como un producto slido (polvo o granulado) para disolver extemporneamente en el vehculo que le acompaa (agua purificada u otro).- diferencia con jarabes / elixires

A. Formulacin- principio activo: [C], solubilidad- seleccin vehculo adecuado- adicin de otros excipientes- reguladores de pH- reguladores viscosidad- solubilizantes- edulcorantes, colorantes, aromatizantes Solubilidad del principio activo: crtico

contener dosis adecuado en un volmen (no > 10 mL)solubilidad depende: pH solucin, temperatura

V de dte.(mL/g p.a.)

Muy solubleFcilmente soluble

SolubleBastante soluble

Poco solubleMuy poco soluble

Prcticamenteinsoluble

< 11-1010-30

30-100100-1000

1000-10000> 10000



Tcnicas solubilizacin de sustancias poco solublesi) Uso de cosolventesSolubilidad depende de polaridad, relacionada con su constante dielctrica

- electrolitos se disuelven en disolventes con alta e (agua)Algunos disolventes ms utilizadosDisolvente Solub. () Aplicacin

Agua 80,4 23,4 Formulacin,Extraccin

Metanol 32,0 14,5 Extraccinn-propanol 20,1 10,5 ExtraccinGlicerina 43,0 16,5 FormulacinAcetona 19,1 9,9 ExtraccinEtanol 24,0 12,7 Formulacin,

ConservanteExtraccin

Propilenglicol 32,0 12,6 FormulacinAlcohol

benclico13,0 12,1 Formulacin,

ConservantePEG 300, 400 35,0 9,9 Formulacin

DMSO 47,0 12,0 FormulacinDMA 38,0 10,8 Formulacin

Solubilizacin por mezclas disolventes() Mezclas

Fenobarbital 48-53 Agua:EtOH (1:1)Agua:PG:EtOH (5:5:4)

Esteroides 58 Agua:Glicerina:EtOH(25:50:25)

Digitoxina(1%)

40 Agua:Alcohol benclicoPEG:Agua

Lanatsido 75 EtOH 10%



ii) Formacin de salesLas sales son ms solubles en disolventes polares que la sustancia base de referencia.

Velocidad disolucin de cidos dbiles y sus sales sdicas en HCl0.1NVelocidad disolucin(mg en 100 min/cm2)

Acido benzoicoSal sdica

2.1980

FenobarbitalSal sdica

0.24> 200

Acido saliclicoSal sdica

1.71870

Acido succnicoSal sdica

21006000

SulfatiazolSal sdica

< 0.1550

Tcnicas solubilizacin de sustancias poco solubles



iii) Tensioactivos: Solubilizacin micelar con tensioactivos no inicos- molculas lipfilas, molculas hidrfilas- solubilizacin por mecanismo de orientacin

Concentracin crtica micelar (CCM) es la C en solucin de un TS, por encima de la cual una parte de molculas dispersadas en el seno de la solucin se unen bajo forma de micelas.En la CCM, propiedades de TS se modifican notablemente.

Poderdetergente

Tensinsuperficial

Presinosmtica

ConductividadEquivalente X/C

C(mol/L)CCM




iv) Formacin de complejos: Aumento solubilidad por formacin complejo MS + nL = SmLn

- PVP (paracetamol, AAS, iodo, antibiticos, sulfonamidas, dihidroergotamina)- Cafena (acetaminofeno = paracetamol)- Benzoato sdico (cafena)- Ciclodextrinas

Ciclodextrinas: Consisten en 6, 7, 8 unidades de D-glucopiranosil unidas por enlaces glicosdicos alfa(1, 4)forma troncal (toroide) con interior hidrofbico y exterior hidroflico

- forma complejos de inclusin con el frmaco (encapsulacin molecular)- otras aplicaciones: enmascarar sabores y aumento estabilidadCycladiol: CPs y sobres piroxicam con beta-CD




2.1.1. Soluciones orales: formulacin Reguladores del pH en formas lquidas

EdulcorantesSabor dulce es la primera sensacin ofrece papilas gustativas

Rango pH Concentracinusual (%)

Acido actico ysales

3,5 5,7 1 - 2

Acido ctrico ysales

2,5 6,0 1 - 3

Acido glutmico 8,2 10,2 1 - 2Sales cidofosfrico

6,0 8,2 0,8 - 2

Edulcorante PE Comentarios Acesulfame K 180-200 -

Aspartamo 180-200 Baja estabilidad. Mximo pH 4-5 Poco soluble en agua (1% en pI a pH

5,2). Aumenta a pH cido Ciclamato Na (sol. 0,17%)

30 Sabor amargo a C > 0,5% Estable en medio cido y al calor

Fructosa 1,2 Accin edulcorante ms rpida que sacarosa o glucosa

Potencia aromas de frutas Enmascara sabores desagradables de

vitaminas y minerales Glucosa 0,7 - Maltitol 0,8 No cariognico, bajo poder calrico

Soluciones viscosas: alternativa al jarabe simple en suspensiones

Sacarina 500 Sabor metlico residual, detectado por 25% poblacin. C = 0,02 - 0,5%

Sacarina sdica 300 SO: 0,075-0,6%, Jarabe: 0,04-0,25% Sacarosa 1 Componentes cidos: producir hidrlisis Sorbitol 0,5-0,6 Sabor ligeramente dulce y sensacin

refrescante SO: 20-35%; Suspensiones: 70%



Aromatizantes. Correccin del saborInfluencia de la edad nios: preparaciones dulces con sabor a fruta

adultos: sabores cidos ancianos: sabores a menta o vino

Influencia estado patolgico valor de sensaciones (agradables o no) difiere en ciertos casos ceguera total a ciertos sabores medicamentos influyen en tipo y calidad sensacin

Ideal: enmascarar totalmente sabor desagradable del frmaco con un correctivo o combinacin de varios con efecto sinrgico

Amargo

Acido

Salado

Dulce Umami (delicioso)



Enmascarar saboresSabor cido:

- asociacin sinrgica aromatizantes frutales (naranja, limn) y cido ctrico- cloruro sdico

Sabor salado/ salino: vitaminas del grupo B- utilizacin de edulcorantes y aromatizantes- jarabes aromatizados: frambuesa (sulfonamidas), cereza- sabores a caramelo, canela o regaliz

Sabor amargo: alcaloides, metamizol, Cl- de trospio- el ms difcil: regusto persistente y muy desagradable- uso sabores persistentes: chocolate, caf, melocotn- correctivos con accin anestsica local en las papilas gustativas: mentol, ans, aceite pipermn

- correctivos reduzcan amargor: NaCl y cido ctrico- asociacin de sabores ctricos y menta;- asociacin con correctivos relacionados con el sabor amargo: aceites esenciales de naranja o de genciana

- aumentar la viscosidad del preparadoFarmacia y Tecnologa FarmacuticaUniversidad de Navarra


Colorantes: Para impartir, preservar o potenciar el color o sombreado Razones para su uso:i) elaborar medicamento color consistente y apariencia agradable

- dar confianza al paciente y ayudar a seguir tratamiento- conferir uniformidad a la preparacin (si MP distintos colores)

ii) mejorar la eficacia de la preparacin- relacin entre xito teraputico y coloracin de la medicacin

tranquilizantes: colorante azul oscuro (sensacin calmante)antihipertensivos: evitar tonalidades fuertes (rojos y naranjas): aumenta pulso,

iii) ayudar a la identificacin- facilitar (no remplazar) aplicacin procedimientos GMP- uso de un color en un medicamento, junto a otros factores como la forma y el envase: reforzar la imagen de la empresa y prevenir falsificaciones - fcil diferenciacin resulta beneficioso para pacientes con medicaciones mltiples

iv) prevenir degradacin de algn componente de la formulacin- algunos dan recubrimientos opacos: estabilidad de p.a. o excipientes sensibles luz

v) Otras- sealar preparaciones que no deban ser administradas por una determinada va o para diferenciar alguna caracterstica

soluciones orales metadona: color verde (mezcla de Verde S y tartracina)

2.1.1. Soluciones orales: formulacin



Regulaciones de los colorantes de uso farmacutico Requerimientos de pureza y usos en: Directivas UE, Cdigo de Regulaciones Federales FDAColorantes en Farmacopeas: prohibido su uso en va parenteral; si descrito, lo estpor su uso medicinal (riboflavina)

Nmero Colorantes autorizados CaractersticasE-100 Curcumina AmarilloE-101 Riboflavina (Lactoflavina) AmarilloE-102 Tartracina AmarilloE-104 Amarillo de quinoleina AmarilloE-110 Amarillo naranja S AmarilloE-120 Cochinilla (Acido carminico) RojoE-122 Azorubina (Carmesina) RojoE-123 Amaranto RojoE-124 Rojo cochinilla A (Ponceau 4R) RojoE-127 Eritrosina RojoE-131 Azul patente V AzulE-132 Carmn Indigo (Indigotina) AzulE-140 Clorofilas VerdeE-141 Complejos Cu2+ clorofilas y clorofilinas VerdeE-142 Verde cido brillante BS / lisamina / S VerdeE-150 Caramelo Negro, MarrnE-151 Negro brillante BN NegroE-153 Carbn vegetal (2) NegroE-160 Carotenoides (3) NaranjaE-161 Xantofilas NaranjaE-162 Rojo de remolacha (betana) RojoE-163 Antocianos (4) Rojo, AzulE-170 Carbonato clcico (5) BlancoE-171 Bixido de titanio BlancoE-172 Oxidos de hierro e hidrxidos Rojo, Amar., Neg., Mar.E-173 Aluminio (5) NegroE-174 Plata (5) -E-175 Oro (5) Negro

(2) , , y -carotenos: E-160a; Bixina, Norbixina: E-160b; Capsantina, Capsorutina: E-160c; Licopeno: E-160d; apo-8'carotenal: E-160e; Ester etlico del cidoapo-8'carotenoico: E-160f.(3) Flavoxantina: E-161a; Luteina: E-161b; Criptoxantina:E-161c; Rubixantina: E-161d; Violoxantina: E-161e;Rodoxantina; E-161f; Cantaxantina: E-161g.(4) Cianidina: E-163a; Delfidina: E-163b; Malvidina: E-163c; Pelargonidina: E-163d; Peonidina: E-163e;Petunidina: E-163f.(5) Para coloracin de superficies nicamente.

Colorantes Orgnicos (solubles en agua) colorear preparaciones lquidas destinadas a la

va oral Producto Caractersticas Usos Carmn Indigo Indigotina

polvo azul oscuro incompatible: AA, gelatina,

glucosa y lactosa

formas orales y tpicas en agua: tonalidad

azulada, azul- morada mezclado con

amarillos para obtener tonos verdes

Tartracina polvo amarillo o amarillo-anaranjado

incompatible: AA y lactosa gelatina acelera

desaparicin color puede dar reacciones

alrgicas: asma bronquial pacientes sensibles aspirina

(incidencia 1/10000)

solucin acuosa: tono amarillo

Amarillo naranja S Amarillo ocaso

polvo amarillo rojizo incompatibilidad: AA,

gelatina y glucosa

solucin acuosa: naranja luminoso

pH alcalino disminuye capacidad colorante o cambia de color

Eritrosina polvo higroscpico rojo o marrn

en agua: tonos rojizos

agente revelador de la placa bacteriana dental

Lacas formas insolubles en agua adsorcin en soporte muy

fino de almina hidratada granulometra < 50 m estables pH= 4 - 9

coloracin uniforme destinadas a colorear

superficies (CPs, cpsulas, pelculas)

Colorantes Naturales- idnticos a los encontrados en la naturaleza- en general, poco estables frente a la luz, pH, oxidantes y reductores - posibilidad gran variabilidad entre lotes, caros- mayor ventaja: aceptados por las regulaciones

Producto Caractersticas Usos -caroteno coloraciones variadas:

amarillo plido a naranja oscuro

adsorbidos sobre soporte maltodextrinas

muy poco solubles en agua: emulsiones, aceites

Acido carmnico / Carmn cochinillas

se extrae cuerpo cochinillas hembras que parasitan diversas especies de cctus

laca alumnico-clcica del cido carmnico

Caramelo marrn oscuro, amargo, olor a azucar quemado

soluciones, jarabes

Otros Riboflavina, Antocianos



Colorantes Inorgnicos o pigmentos (insolubles en agua)- muy estables frente a la luz, gama colores limitada- gran aceptacin por diferentes regulaciones existentes- colorear formas slidas y preparaciones uso externo

Oxidos de Hierro (E172)- insolubles en agua y etanol, solubles en HCl 5%, 50C

Bixido de Titanio (E171)- pigmento blanco, sin olor ni sabor y no higroscpico - declaracin obligatoria en USA

Ferrocianuros frricos (Azul de Prusia): inestabilidad en medio alcalino

Composicin Color Fe2O3 FeO Nmero CI Fe2O3 . H2O amarillo > 85% 0 CI 77492 Fe2O3 rojo > 99% 0 CI 77491 Fe3O4 negro > 75% > 17% CI 77499 (FeO)x (Fe2O3)y marrn > 90% > 5% CI 77489



Conservantes: soluciones se contaminan fcilmenteConservante Concentracin (%) Acidos Fenol 0,2-0,5 Clorocresol 0,05-0,1 o-fenilfenol 0,005-0,2 Esteres de alquilo cido p-hidroxibenzoico 0,001-0,2 Acido benzoico y sus sales 0,1-0,3 Acido brico y sus sales 0,5-1,0 Acido srbico y sus sales 0,05-0,2 Neutros Clorobutanol 0,5 Alcohol benclico 1,0 Acido -fenil etilo 0,2-1,0 Mercuriales Tiomersal 0,001-0,1 Acetato y nitrato fenilmercrico 0,002-0,005 Nitromersol 0,002-0,1 Compuestos de amonio cuaternario Cloruro de benzalconio 0,004-0,02 Cloruro de cetilpiridinio 0,01-0,02

2.1.1. Soluciones orales: formulacin



Varias fases:- Disolucin conservantes en parte del vehculo o en otro dte, en f(solubilidad)

- Disolucin p.a.(s) y de los excipientesatencin T, tamao partcula, mezcla disolventes, orden adicin

excipientesCONSERVANTES

VEHCULO LQUIDO

PRINCIPIO ACTIVO

EXCIPIENTES

SOLUCIN DE CONSERVANTES

SOLUCIN DE PRINCIPIO ACTIVO

SOLUCIN INTERMEDIA

SOLUCIN FINAL

VEHCULO LQUIDO

- Agitacin moderada- Enrasar

2.1.2. Soluciones orales / Jarabes: preparacin





Agitadores: hlicesEstudiadas para agitar volmenes importantes de lquidos poco o medianamente viscosos- Potencia de dispacin dbil- Para mezclas corrientes- Adaptadas al mezclado sin cizallamiento



Typical agitation process: liquids in a cylindrical vessel are agitated by an immersedimpeller, mounted on a motor driven shaft.

Marine and Pitched Blade ImpellarThe marine impellar (left) is theclassical design used for axial mixing. This design provides a uniformdischarge and is most often used withlow viscosity fluids. In most cases, vessel baffling are required. The pitched blade impellar (right) produces axial flow and is well suited forapplications requiring high speeds todisperse liquid/solid mixtures in non-baffled vessels.



Curved and Straight Blade ImpellarThe curved blade (left) is used withhighly viscous mixtures where powerconsumption is a concern or withliquid/brittle solid mixtures. Thestraight blade (right) is designed forgas/liquid applications requiringhigh shear at high speeds.

Helical ImpellarsThey are used with highlyviscous fluids. Thesedesigns incorporate outerhelical bands with minimalvessel wall clearance toachieve axial flow at lowagitator speeds. In order toenhance the axial flowpatterns of non-Newtonianfluids, an additional innerhelical flight with oppositehandedness is attached to theimpellar shaft.

Anchor ImpellarFor mixing of high viscocityfluids. The design produces radial flow at low speeds. These types of impellars oftenincorporate wipers thatremove material from thevessel walls during agitation.

Agitadores: turbinasEstudiadas para agitar volmenes importantes de lquidos altamente viscososMuy buenos rendimientos en potenciaTurbina defloculante TD: muy utilizada para dispersar o incorporar slidos en un lquido- efecto de cizallamiento y de defloculacin: permite eliminar grumos de polvo en suspensin induciendo su ruptura y facilitando su mezcla final- dependiendo del caso, ranuras VERTICALES u HORIZONTALES



Turbina Rotor/ Estator con jaula: emulsionar, dispersar, mezclar y homogeneizar- tasa de cizallamiento muy elevada (tipo coloidal)- incorpora 1 varios rotores que gira a gran velocidad dentro de una jaula ESTATOR. Cuando el producto pasa por el interior de jaula es sometido a un cizallmaiento muy intenso que permite obtener una granulometra de emulsin muy fina (algunas micras).

Agitadores: turbinas rotor/estator





2.2. JarabesPreparaciones acuosas caracterizadas por un sabor dulce y una consistencia viscosa. Pueden contener sacarosa a una concentracin de al menos 45% m/m. Su sabor dulce se puede obtener tambin utilizando otros polioles o agentes edulcorantes. Los jarabes contienen normalmente otros agentes aromatizantes o saporferos. Cada dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito. El dispositivo es generalmente una cuchara o cubilete para volmenes de 5 ml o sus mltiplos (Ph.E) La etiqueta indica el nombre y concentracin del poliol o agente edulcorante.Soluciones orales con alta concentracin de azcar u otros azcares. Adems de estos, ciertos polioles (sorbitol, glicerina), pueden estar presentes para inhibir la cristalizacin y modificar la solubilidad, sabor, palatabilidad, etc. Tambin puede haber conservadores que prevengan el crecimiento de bacterias, hongos y levaduras (USP 23- NF 18). Tambin se incluyen soluciones sin azcar que contienen edulcorantes como el sorbitol o el aspartamo junto con viscosizantes. Estn destinadas a la administracin de frmacos a pacientes diabticos (USP 23- NF 18).

- preparaciones acuosas, lmpidas y viscosas- elevada viscosidad: sacarosa (65%)- contienen un azcar a C prxima a la saturacin- densidad (15-20C): 1,313; PE = 105C

Polvos y granulados para jarabes Satisfacen generalmente las definiciones de las monografas correspondientes.



Caractersticas- azcar: sacarosa (64-65%), glucosa (50%), fructosa, azcar invertido, glicerol, sorbitol, xilitol, edulcorantes artificiales (+ viscosizante)- preparaciones acuosas- adecuadas para frmacos hidrosolubles- sabor agradable- ampliamente difundida en pediatra

Funciones del azcara. Accin edulcoranteb. Accin viscosizantec. Accin conservante

djarabe: 1,313 g/mLSsacarosa: 1 g/0,5 mL agua

d. Accin solubilizante: jarabe = 60: aumenta solubilidad ciertos frmacos



2.2.1. Jarabes: ClasificacinA. Jarabes aromticos o no medicamentososSoluciones saturadas de un azcar que pueden contener sustancias aromticas o de sabor agradable y colorantes

- vehculos preparaciones extemporneas- punto de partida de jarabes medicamentosos- integrantes otras formas: corregir sabor (aromatizante, edulcorante),

espesante, aglutinante

a. Jarabe simple: sacarosa 650 g (tb: conservador)agua purificada cs. 1000 g

b. Jarabes de zumos: jarabes clsicos utilizados principalmente como vehculos aromatizados o como excipientes y correctores de sabor.



Vehculos aromatizados Jarabe de cerezas Jarabe de naranja Jarabe de cacao

pH cido Sabor frutal

amargos y salados

pH cido Sabor cido

Preparaciones amargas Sabor clido/ amargo

zumo cerezas 475 mL sacarosa 800 g EtOH (95%) 20 mL agua purificada csp. 1 L

Tintura naranja dulce 50 mL cido ctrico 5 g talco 15 g sacarosa 820 g agua purificada csp. 1 L

Cacao (mx. 12% grasa) 180 g sacarosa 600 g glucosa lquida 180 g glicerina 50 mL cloruro sdico 2 g vainillina 0,2 g benzoato sdico 1 g agua purificada csp 1 L

Excipientes y correctores de sabor Jarabe de corteza de

naranjas amargas Jarabe de corteza de cidra Jarabe de goma

Corteza NA 100 g sacarosa 600 g EtOH (95%) c.s. agua pur. c.s.

Agua destilada corteza de cidra 360 g sacarosa 640 g

Goma arabiga 100 g sacarosa 600 g agua pur. csp 1 L



B. Jarabes medicamentososJarabes aromticos que contienen uno o ms frmacos y que se emplean en teraputica por la accin caracterstica de estos frmacos

Jarabe de ipecacuana Jarabe fosfato decodena

Jarabe antihistamnico

ext. ipecacuana 70 mLHCl 2,5 mLglicerina 100 mLjarabe simple csp 1 L

fosfato codena 3 gsol. tartrazina 10 mLsol. c. benzoico 20 mLsol. clorofrmica 5% EtOH(90%) 20 mLagua 20 mLjarabe limn 200 mLjarabe simple csp. 1 L

maleato declorfeniramina 0,4 gglicerina 25 mLjarabe simple 83 mLsorbitol (70%) 282 mLbenzoato sdico 1gcolor y aroma csagua csp 1 L

(emtico pediatrico)Jarabe sulfato ferroso Jarabe de cido ctrico

sulfato ferroso 135 gcido ctrico 12 gsorbitol (sol.) 350 mLglicerina 50 mLbenzoato sdico 1 garoma csagua purificada csp. 1 L

cido ctrico 10 gjarabe simple 970 gAlcoholaturo de limn 20 g



Formulacin jarabesPrincipio activoAgua purificada o destilada (Ph.)

exenta Ca++, CO2Azcares: sacarosa, glucosa (50% p/p), poliolesConservantes: cido benzoico, parabenes,

EtOH (>18%)Co-solventes: EtOH, glicerinaSaborizantesjarabes de zumos, productos sntesis (vainillina)sabor cido: NaCl, jarabe naranja/ limn

sabor amargo: jarabe cacao/ cafsabor salado: jarabes o aromas frutales

- Colorantes: hidrosolubles; sabor/ coloramarillo y naranja: ctricosrosa intensa: grosellamarrn: chocolateverde: menta

Agua

Azcar

Torunda de algodn

2.2.2. Jarabes: formulacin y preparacin Preparacin de jarabesA. Jarabe simplea. Mtodo en fro

uso de azcar grano gruesob. Mtodo en caliente



B. Jarabe de glucosa (50% p/p): transparente, ligeramente amarillentoC. Jarabe de sorbitol: 70% p/p

- jarabes para diabticos- evitar cristalizacin jarabe simple- enmascara sabor metlico sacarina sdica- incorporar conservadores cuando sorbitol < 60%

D. Jarabe de azcar invertido: pH=5-6- mezcla equimolecular de glucosa y fructosa ; ms dulce jarabe simple- lquido viscoso, d = 1,34; retarda cristalizacin sacarosa en jarabe simple

E. Jarabes medicamentosos (en f solubilidad componentes formulacin)aadir el azcar a la solucin p.a. y excipientesaadir solucin de p.a. y excipientes a un jarabe simpleaadir jarabe simple a solucin de p.a. y excipientes

Clarificacin de jarabes: filtracin simple / uso de agentes adsorbentes y filtracin (talco, carbonato

magnsico) Alteracin de jarabesa. Cristalizacin sacarosa, si preparacin en caliente o si Talmacn < Tambb. Contaminacin : proliferacin microbiana y fermentacin (espumas) c. Inversin de la sacarosa : sacarosa - azcar invertido - CO2 y EtOH

2.2.2. Jarabes: formulacin y preparacin



A. Jarabes sin azcar: Sustituir azcar por polioles o edulcorantes artificialesEdulcorante PE Nm. E Ph Acesulfame K 180-200 E-950 - Aspartamo 180-200 E-951 Fr, USP Ciclamato Na(1) 30 E-952 Eur, Fr Fructosa 1,2 Eur, Jpn, USP Glucosa 0,7 Eur, Jpn, USP Glicerina 0,6 E-422 Eur, Jpn, USP Maltitol 0,8 Ger, USP Sacarina 500 E-954 Fr, USP Sacarina sdica 300 E-954 Eur, Jpn, USP Sacarosa 1 Eur, Jpn, USP Sorbitol 0,5-0,6 E-420 Eur, Jpn, USP

(1)Solucin diluida al 0,17%. - frmacos inestables en presencia sacarosa: vitamina B12jarabe sorbitol 70% o mezclas de sorbitol + PEG- jarabes destinados a diabticos

no ingerir sustancias glucognicasfructosa, sorbitol, PG, glicerinaedulcorantes artificiales + viscosizantes (celulosas, alginatos) + conservadores

- jarabes destinados a dietas hipocalricas

2.2.3. Jarabes especiales



2.3. ElixiresSoluciones hidroalcohlicas, lmpidas y edulcoradas para la administracin de principios activos solubles exclusivamente en agua y EtOH Formulacin

Principio activoVehculo: agua purificada, EtOH

%EtOH: ligeramente superior a la necesaria para disolver p.a.Cosolventes (si minimizar %EtOH): PG, PEG 400, sorbitol, glicerinaTensioactivos / humectantesEdulcorantes/ aromatizantes/ colorantesConservantes (ocasionalmente)

Preparacini) Simple disolucin o mezcla

disolver hidrosolubles en agua, aadir sacarosa / edulcorantesdisolver componentes no hidrosolubles en EtOHaadir fase acuosa sobre fase de EtOH

ii) Filtracin y/o clarificacinsi solucin no clara: talco (1-3 %), slices (atencin viscosidad)

Ensayos- Contenido o grado alcohlico: %EtOH en volumen (20C)- Picnometra (Ph. E.), Aerometra (Ph. E.)



Ejemplos elixires aromticos y medicamentosos Elixir isoalcohlico o isoelixir (USP)

Elixir de fenobarbital Elixir bajo contenido (A) Elixir alto contenido (B) fenobarbital 0,4 g esencia naranja 25 L propilenglicol 10 mL alcohol 20 mL sol. sorbitol 60 mL

colorante cs agua pur. csp 100 mL

Tintura naranja cp. 10 mL Glicerina 200 mL

Sacarosa 320 g Alcohol (95%) 100 mL Agua purificada csp 1L

A: Bajo contenido alcohlico

Tintura naranja cp. 4 mL Glicerina 200 mL

Sacarosa 3 g Alcohol (95%) csp 1L

Agua purificada

B: Alto contenido alcohlico



2.4. Preparaciones bucalesPreparaciones slidas, semislidas o lquidas, con uno o ms p.a.(s) destinados a ser adminsitrados a la cavidad bucal o a la garganta paraobtener accin local o general. Algunas conocidas como Preparaciones orales de aplicacin tpicaPueden distinguirse:

Soluciones para gargarismo Soluciones para enjuague bucal Soluciones gingivales Soluciones bucales y suspensiones bucales Preparaciones bucales semisolidas (gel gingival, pasta gingival,

gel bucal, pasta bucal) Gotas bucales, Aerosoles bucales en solucin y Aerosoles

sublinguales Pastillas para chupar y pastillas blandas Comprimidos para chupar Comprimidos sublinguales y comprimidos bucales Cpsulas bucales Preparaciones mucoadhesivas



A. ColutoriosSoluciones acuosas de cierta viscosidad que contienen sustancias destinadas a tratar alguna afeccin a nivel de la cavidad bucal. Envasados en frascos (10-15 mL) con tapn especial. Formulacin- farmaco: antisptico, antibitico, quimioterpico- agua y cosolventes: glicerina, sorbitol, EtOH- tensioactivos, viscosizantes- edulcorantes no cariognicos- ajustar pH a neutralidad

acidez: daa esmalte dentalalcalinidad: daa encias

B. Soluciones para gargarismosSoluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a baar la cavidad bucal y la zona orofarngea en el tratamiento de laringitis, faringitis, amigdalitis, etc.- Gargarismo de fenol

fenol 160 gglicerina 840 gsol. amaranto (1% p/v agua CHCl3) 10 mLagua purificada csp 1 L

C. Soluciones para enjuague bucalSoluciones acuosas no viscosas con sustancias destinadas a refrescar, desodorizar o realizar la aspsia o limpieza en la cavidad bucal. A veces, colutorios diluidos.

Colutorio de nistatina (extemporaneo)

Colutorio de clorhidrato de lidocaina

Nistatina...........500000 ui Propilen glicol....csp 20 mL

Cl- de lidocaina......... 1 g CMC sdica............. 2 g

Agua purificada...csp 100 g



2.5. Suspensiones orales o bebiblesPreparaciones generalmente lquidas constituidas por uno o varios slidos dispersados en forma de finas partculas en un medio de dispersin denominado fase dispersante, externa o continua. Aplicaciones- Elaboracin de forma farmacutica oral lquida de p.a., dosis necesaria para efecto teraputico, excede solubilidad- Mejora estabilidad qumica: mayora degradaciones slo las sufren molculas en solucin. Vdegradacin suspensin ms lenta: slo pequea fraccin del p.a. esta en solucin- Mejora del sabor: enmascarar sabor desagradable p.a.- Mejora del perfil disolucin: fase inicial indica Vdisolucin ms rpida debido pequeas partculas en la distribucin Caractersticas- Partculas dispersadas pequeas y uniformes: -aumentar Sabs y disminuir VsedImportante: Entre 1-50 mm, preferible 10 - 15 m (0,125-1 g / 5-10 mL suspensin)- De fcil redispersin, reconstitucin con agitacin moderada - Viscosidad adecuada y estable dentro de unos lmites- Estables y agradables



Velocidad de sedimentacinSuspensiones: sistemas TD inestables con partculas slidas que tienden a agregarse y sedimentar

uniformidad contenido: uniformidad dosificacin: sedimento fcilmente resuspendibleLey de Stokes: basado en la sedimentacin de una esfera inerte en una columna de lquido infinitamente larga (se aplica a sistemas diluidos)

V: velocidad de sedimentacin (cm/s); r: radio de las partculas (cm); rs: densidad fase slida: rl: densidad fase lquida; g: Aceleracin debida a gravedad (980 cm/s2); h: viscosidad en poiseTeora del flujo de sedimentacin a travs de un medio poroso, considerado como el movimiento de la fase lquida a travs de los poros de la fase slida (para sistemas concentrados: suspensiones farmacuticas) Basada en ecuacin de Kozeny

V: velocidad de sedimentacin; d: diferencia de densidad entre la fase slida y la fase lquida; g: gravedad; : viscosidad del lquido dispersante; k: cte. de Kozeny (aprox. 5); Sv: superficie especfica en cm2 por cm3 de la capa slida; : factor de porosidad de la capa slida; 1-: volumen de la fase internaSedimentacin es fenmeno bifsico: precipitacin partculas para formar un sedimento y compactacin del sedimento para formar producto ms denso

9)(22 glsrV

=

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1

32vSk

dgV



Sedimento defloculado- partculas precipitan separadamente debido a las fuerzas de repulsin que las separan unas de otras- deposito en el fondo recipiente, eliminando lquido intersticial- creacin de uniones interparticulares: sedimento compacto, poco voluminoso y muy difcil de resuspender (formacin torta o CAKING)- sobrenadante opalescente: lenta sedimentacin finos

Factores determinan sedimento no resuspendibleCarga superficial de las partculas

Ionizacin grupos de superficie (pH dependiente)Adsorcin preferente (pH no dependiente)Imperfecciones superficie cristal (pH no dep)Concepto doble capa difusa

Fuerzas interparticularesFusin de partculas debido a crecimiento cristales por: distribucin tamao heterognea, formacin polimorfos, variacin temperatura



Sedimento floculadoPartculas se unen entre s bajo forma flocones o agregados en los cuales estaprisionada una cierta cantidad de lquido- cada flocn precipita a velocidad dependiente de su tamao y porosidad: sedimento voluminoso, poroso y fcil dispersar- sobrenadante es lmpido pues las partculas ms finas estn incluidas en flocones

Preparacin de suspensin estableMinimizar velocidad de sedimentacin: tamao de partcula del slido pequeo

ajuste de la densidad del vehculo: similar a la del slidoemplear la mayor viscosidad posible

Suspensin con Vsed baja: sobrenadante turbio y sedimento denso. Problema: CAKE de difcil resuspensin

Elegir vehculo de alta viscosidad a baja fuerza de cizalladura y baja viscosidad a alta fuerza cizalladura: previenen sedimentacin durante almacenamiento pero tienen baja viscosidad y fluyen fcilmente al agitarPROBLEMA: fuerzas de cizalladura durante el transporte (intermedias): viscosidad lo suficientemente baja como para que las partculas sedimenten y se forme CAKE

Floculacin controlada: producir red estable de partculas floculadas para formar sedimento poroso fcilmente resuspendible

Suspensiones Vsed rpida: sobrenadante transparente, alto volumen sedimento y fcilmente resuspendible por agitacin



Partculas primarias

Partculas asociadas(flculos) Estructura compleja

Partculas asociadas(flculos)

REPOSO

AGITACIN

Si potencial zeta elevado: repulsin partculas y no floculado- adicin in carga opuesta: reduccin potencial zeta- a cierta [in] = fuerzas elctricas repulsin son suficientemente pequeas y fuerzas atraccin predominan- partculas pueden acercarse ms y formar agregado blando: sistema floculado- si continua adicin agente floculante: fenmeno inverso

La adsorcin de aniones sobre partculas defloculadas positivas, llevar a floculacin cuando potencial zeta haya disminuido

suficientemente. Adicin de ms aniones puede conducir a carga negativa. En ese momento: defloculacin y formacin de CAKE



Principio activo: tamao partcula determinar la F y/o estabilidad:- tp es crtico para la solubilidad del mismo o para la F- tp es crtico durante proceso fabricacin y estabilidad forma farmacutica- tp es crtico para uniformidad de contenido y apariencia del producto

Ejemplos: antibiticos, sulfamidas (pediatra), anticidos, sulfato de barioAgentes humectantes: Humectar slidos hidrofbicos y eliminar aire atrapado en los poros del slido (evitar que flote)Agentes floculantes- Electrolitos: reducir espesor doble capa y/o neutralizar carga- Tensioactivos inicos: actuan por neutralizacin carga- Tensioactivos no inicos: actuan por impedimento estrico o formacin puentes- Polmeros: forman estructuras tipo gel sobre las que se absorben las partculasEn funcin comportamiento reolgico de agentes floculantes:a. Sistema floculado en vehculo newtoniano

-flculos sedimentan formando sedimentos gran tamao-se retrasa la sedimentacin aumentando la viscosidad-la viscosidad elevada puede dificultar la redispersin

b. Sistema floculado en vehculo no newtoniano: suspensin adecuadac. Sistema defloculado en vehculo newtoniano : se retrasa la sedimentacin aumentando la viscosidad que fuede dificultar la redispersind. Sistema defloculado en vehculo no newtonianovehculos plsticos o pseudoplsticos, con viscosidad aparente en reposo elevada, para retrasar la sedimentacin

2.5.1. Suspensiones orales o bebibles: formulacin



Agente floculante Clase Comp. Reolgico Visc. (cps) pH Carga inica C (%)Gel de slice Coloidal Pseudo/plstico - 4-8 0 5Dixido silicio coloidal Coloidal Plstico Baja 3.5-4.4 0 0.25-1.0Acacia Natural NW

Reguladores del pH: solucin de amnio, cido ctrico, cido fumrico, citrato sdicoConservantes: butilparabn, metil parabn, propilparabn, benzoato sdicoImportante:- activos a pH determinado, slo forma no ionizada de cidos dbiles es eficaz- pueden formar complejos con macromolculas perdiendo efectividad- pueden adsorberse sobre slidos: derivados de amonio cuaternario se unen a slidos con carga negativa (arcillas)- buena estabilidad qumica en disolucin a distintos pH- pueden interaccionar con envaseAntiespumantesEdulcorantes, aromatizantesColorantesVehculo (agua, jarabe simple...)

pH % cido benzoico en forma no

ionizada

mg para prevenir crecimiento/100

mL 3.5 85 50 4.4 38 100 5.0 13 500 6.5 0.3 > 2500

Metilparabn (% libre)

Propilparabn (% libre)

PVP 2% p/v 78 64 PEG 400 2% p/v 84 81 MC 2% p/v 91 87 Gelatina 2% p/v 92 89

2.5.1. Suspensiones orales o bebibles: formulacin



Pulverizacin y preparacin fase dispersa

PULVERIZACION (MICRONIZACIN)

TAMIZACIN

ADICIN HUMECTANTEMEZCLADO

PRINCIPIO ACTIVO INSOLUBLE

HOMOGENEIZACIN ENMOLINO COLOIDAL

MEZCLA HOMOGENEAFASE DISPERSA

Preparacin fase dispersante

MEZCLADO (en caliente)AGITACIN (lenta y continua)

VISCOSIZANTE

VEHCULO LQUIDO + CONSERVANTES

MEZCLA VISCOSA

MEZCLADO (en caliente)AGITACIN (lenta y continua)

2.5.2. Suspensiones orales o bebibles: fabricacin



Mezcla y distribucin fase dispersa en medio dispersante

AGITACIN(turboagitador y vacio)

MEZCLA VISCOSA

MEZCLA HOMOGENEADE LA FASE DISPERSA

SUSPENSIN

Estabilizacin suspensin Homogeneizacin para igualar estado dispersin

ESTABILIZANTES

AGITACIN (turboagitador y vacio)

AGENTE FLOCULANTE

SUSPENSIN FLOCULADA

SUSPENSIN FLOCULADA HOMOGNEA

HOMOGENEIZACIN

SUSPENSIN

COADYUVANTES

Presentacin a. Suspensiones extemporneas b. Suspensiones preparadas

2.6. Emulsiones orales o bebiblesPreparados generalmente lquidos destinados a administrarse tal cual o a ser utilizados como excipientes. Estn constituidos por la dispersin de un lquido en forma de glbulos en el seno de otro lquido no miscible con el primero.

administracin de frmacos lquidos oleososenmascarar sabor poco agradablesuspensin del p.a.: liberacin retardada

Formulacinfase acuosa/ hidrfilafase oleosa/ lipfila (alrededor del 40%) Preparacin

Aguadisolucin

componentescalor

filtrar

solucin lmpida

calor

agitacin intensa

EMULSION

Homogeneizacin

adicin aromatizantes

colorantes neutralizacin

Aceite

disolucin componentes



3. Envasado y conservacin3.1. Recipientes multidosis- vidrio o plstico: lquidos orales se dosifican en volmenes = 5 mL o mltiplos- dispositivo dosificacin: cucharillas, vasos graduados, jeringas, cuentagotas- suspensiones y emulsiones: recipientes boca ancha y 20-30% espacio vaco

a. Llenado por gravedadb. Llenado por vacoc. Llenado por bomba a pistn: volumen constante y gran precisin

3.2. Recipientes unidosis- ampollas bebibles: mejor conservacin

para lquidos alterables y/o sensibles oxidacinesterilizablesmenos importante la cantidad de azcar

Ventajas contacto del contenido con un slo material inerterecipientes de vidrio estancos a agentes exteriores

Inconvenientes precio elevadoriesgo de herida al abrir y de ingestin de cristales

Solucin: ampollas autorompibles Otras formas unidosis pequeos frascos con tapa de caucho

sobres de materias plsticas



Dosificacin deformas lquidas





No utilizar las cucharas caseras para administrar lquidos- principal causa de dosificacin errnea y envenenamiento en nios- ingestas un 8% inferiores a las recomendadas- tambin consumos hasta un 12% ms elevados

Formas lquidas en nios se dosifican por el peso- la dosis es fija para el peso y no puede administrarse una cantidad aproximada, sino la que corresponda.

- Utilizar siempre medidor, jeringuilla o dosificador - La cuchara alimentacin puede emplearse como vehculo no comodosificador

cucharita de caf = aprox. 5 mLcucharita de postre = aprox. 10 mLcuchara de sopa = aprox. 15 mL



4. Controles Masa o volumen extrable: preparaciones lquidas en general. Uniformidad de contenido: suspensiones, polvos y granuladosagitar y vaciar lo ms completamente posible cada envase y efectuar el ensayo de los

contenidos individuales. Satisfacen el ensayo B de uniformidad de contenido. Uniformidad de masa: disoluciones o emulsiones, polvos y granuladospesar individualmente contenido 20 envases, y determinar masa media. No ms de 2 de

las masas individuales se desvan ms 10 % masa media, y ninguna ms del 20 %. Dosis y uniformidad de dosis: gotas orales. Introducir en probeta graduada, mediante el cuentagotas, el nmero gotas prescrito para 1 dosis. Pesar el lquido, aadir otra dosis, pesar de nuevo y repetir la adicin y la pesada hasta 10 masas. Ninguna de las masas individuales es +/-10% de masa media. El total de las 10 masas no +/-15% de la masa nominal de 10 dosis. Si es necesario, medir el volumen total de 10 dosis. El volumen no +/-15 % del volumen de 10 dosis. pH: dar especificaciones (lmite aceptacin) Lmites microbiolgicos Contenido en conservante antimicrobiano: demostrar la efectividad Contenido en antioxidante / Contenido en alcohol Disolucin: p.a.(s) insolubles agua, suspensiones, polvos resuspensin Distribucin del tamao de partcula: suspensiones orales Redispersabilidad: suspensiones orales Propiedades reolgicas: soluciones y suspensiones viscosas Tiempo de reconstitucin: polvos, justificar diluyente Contenido en agua: polvos



ReferenciasTextos Generales Faul y Trillo, C. (1993). Tratado de Farmacia Galnica, Luzn 5, S.A.

de Ediciones, Madrid. Le Hir, A. (1995). Farmacia Galnica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona. Vila Jato, J. L. (1997). Tecnologa Farmacutica. Formas

Farmacuticas. Vol. II, Ed. Sntesis, Madrid. Aiache, J. M., Aiache, S. y Renoux, R. (1996). Introduccin al estudio

del medicamento, 2 ed., Ed. Masson, Barcelona. Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form

design. Churchill Livingstone, New York. K.R. Langer, Surfactants: A Practical Handbook. Hanser Gardner

Pub., Cincinnati, USA, 1999 D. Myers, Surfactant Science and Technology. John Wiley & Sons,

Inc. 2006 H. Dodzink, Cyclodextrins and Their Complexes. Wiley-VCH. K.R. Langer, Surfactants: A Practical Handbook. Hanser Gardner

Pub., Cincinnati, USA, 1999 D. Myers, Surfactant Science and Technology. John Wiley & Sons,

Inc. 2006Farmacia y Tecnologa FarmacuticaUniversidad de Navarra


Referencias Ampollas bebibles

Dolissos: www.dolisos.com Agitadores

Aquatecnia SL: www.aquatecnia.com Lee Industries: www.leeind.com Chemineer: www.chemineer.com Kirkwood: www.kirkwoodco.com Velp Scientifica: www.velp.it

Envases farmacuticos: Saint Gobain:

www.saintgobainlagranja.es/catalogo_farmacia.aspSchott: www.schott.com;

Otros M.C. Teresa Unda. Tensioactivo. Fenmenos de Superficie y

Equilibrio en Interfases: http://depa.fquim.unam.mx/~tunda/FORMACION%20MICELAR.html

ISP Pharmaceuticals:www.isppharmaceuticals.com/ Real Farmacopea Espaola. 2005 Ciclodextrinas: http://www1.lsbu.ac.uk/water/cyclodextrin.html Wansink B., van Ittersum K., Spoons Systematically Bias Dosing of

Liquid Medicine, Annals of Internal Medicine, 152, 66-67 (2010)Farmacia y Tecnologa FarmacuticaUniversidad de Navarra


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