Liofilización en el proceso de fabricación de
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LIOFILIZACIÓN EN EL PROCESO DE FABRICACIÓN DE FÁRMACOS INTEGRANTES: CAMILO GONZALES CABARCAS DANIEL MARTINÉZ JULIO SEBASTIÁN NUÑEZ DE LA ROSA LUIS PÉREZ ESPITIA DARELT ZARATE SEVERICHE Universidad de Cartagena- facultad de ciencias farmacéuticas 1
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LIOFILIZACIÓN EN EL PROCESO DE FABRICACIÓN
DE FÁRMACOS
INTEGRANTES:CAMILO GONZALES CABARCAS
DANIEL MARTINÉZ JULIOSEBASTIÁN NUÑEZ DE LA ROSA
LUIS PÉREZ ESPITIADARELT ZARATE SEVERICHE
Universidad de Cartagena- facultad de ciencias farmacéuticas
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Es un proceso en el que se congela el producto y posteriormente se introduce en una cámara de
vacío para realizar la separación del agua por sublimación.
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Diagrama de fases del agua. Imagen tomada del sitio http://apuntescientificos.org/diagrama-fases-bio.html (Actualización 10/11/2015)
Liofilización de patatas por los incas en los andes. 200
a.C
BORDAS y D´Arsonval en 1906 construyen un sencillo
aparato de liofilización de laboratorio.
1943 Alexander Fleming le atribuye el nombre.
Durante la segunda guerra mundial, los bancos de
sangre americanos, empiezan a producir
industrialmente plasma humano liofilizado para el
ejército.
Fleming, Florey y Chain, descubren y sintetizan la
penicilina. El gran éxito de la desecación del plasma y su
buena conservación por liofilización fue rápidamente
aplicado a la penicilina.
Gran número de resúmenes de eventos científicos y
trabajos técnicos, han sido publicados en las dos
últimas décadas.
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Ventajas
Empleo de temperaturas muy
bajas, circunstancia que permite aumentar la
estabilidad del producto y
disminuir la pérdida de sustancias
volátiles.
CONTENIDO FINAL DE HUMEDAD < 0.5
%.
PRODUCTO FINAL LIOFILIZADO, es decir, con alta
porosidad, solubilidad rápida y
completa y condiciones
estériles
EMPLEO DE VACÍO: no existe oxidación
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Desventajas
Proceso de larga duración.
Elevado costo de inversión
de las instalaciones
y equipos.
Necesidad de personal
calificado en la operación y
mantenimiento de los equipos.
Es un proceso costoso.
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Algunas aplicaciones en el campo farmacéutico
Ciertos antibióticos, vacunas plasma, hemoderivados, sueros, vitaminas, extractos, leche
materna, etc., son mucho estables durante su almacenamiento en formulaciones liofilizadas que en
su estado natural.
La vacuna del sarampión es un ejemplo de vacuna liofilizada ampliamente utilizada.
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Vacuna contra el sarampión. Imagen tomada del sitio http://provacproteccionenvacunas.blogspot.com.co/2010/03/m-m-r-ii.html (actualización 10/11/2015)
CARACTERÍSTICAS DE LOS
PRODUCTOS A LIOFILIZAR
Productos de elevado coste.
Productos inestables.
Sustancias termolábiles.
Cuando se requieran condiciones de asepsia.
Resolución rápida y completa.
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TIPOS DE PRODUCTOS A LIOFILIZAR
Materiales no vivientes tales como, plasma sanguíneo, suero, soluciones de hormonas, productos
farmacéuticos y alimentos.
Trasplantes quirúrgicos de especies tales como arterias, piel y huesos
Células vivas destinadas a permanecer en ese estado por largos períodos de tiempo. Ejemplos incluyen
bacterias, virus y levaduras.
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LIOFILIZACIÓN: DESCRIPCIÓN DEL PROCESO
Congelación
Secado primario
Secado secundario
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LIOFILIZADOR INDUSTRIAL
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Esquema de un liofilizador industrial. Imagen tomada del sitio http://procesosbio.wikispaces.com/Liofilizaci%C3%B3n?responseToken=94a599dd10fb5a9eb728c0674fa85092. ( actualización 10/11/2015)
Liofilizador industrial. Imagen tomada del sitio http://spanish.alibaba.com/product-gs/process-freeze-dryer-industrial-production-lyophilizer-614800559.html. (Actualizacion 10/11/2015)
A 0º C y a una presión de 760 mm de Hg el agua pura
está en estado líquido.
El agua puede estar debajo de 0º C sin solidificarse. Se
le denomina subfusión.Se produce principalmente en sistemas: capilares y en
cualquier otro donde las moléculas estén sin libertad
de movimientos
El grado de cristalización y la talla de los cristales
dependen de la rapidez de la congelación.
Si la congelación es rápida se forman numerosos cristales de pequeño
tamaño.
Si la congelación es lenta, se forman pocos centros
cristalinos y los cristales son gruesos e irregulares.
La presencia de sales provocan dos cambios
fundamentales: La forma de la cristalización y la rapidez
en la formación de los mismos, que es
considerablemente disminuida.
CRISTALIZACIÓN DEL AGUA
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Cristalización de soluciones sobresaturadas. Imagénes tomadas del sitio. http://cristalesdelaboratorio.blogspot.com.co/. (Actualización 10/11/2015)
FORMA DE CRISTALIZACIÓN
Solución de NaCl al 1% por debajo de 0°C.
A -6º C el 90% del agua es hielo y el 10% de
agua restante contiene 10% de NaCl
A -21º C está agua residual se congela en
forma brusca y se forma una mezcla íntima de cristales de hielo y de
NaCl.
Punto eutéctico y temperatura de eutexia
A medida que los cristales crecen, el agua
intersticial disminuye mientras la
concentración salina aumenta
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RAPIDEZ DE CRISTALIZACIÓN
La concentración de sales afecta la rapidez de congelación
Algunos grupos orgánicos como el glicerol pueden bajar cincuenta veces la velocidad de congelación y paralelamente a esta disminución la talla de los cristales disminuye también.
A medida que la temperatura disminuye comienza la formación de cristales de hielo que dependiendo de la velocidad de disminución podía ser de mayor o menor tamaño.
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RAPIDEZ DE CRISTALIZACIÓN
El material biológico además de daño traumático por la
cristalización, sufre un choque osmótico
de importancia
Soluciones hipertónicas que
ocasionan fenómenos de exosmosis que
llegan a desnaturalizar el material antes de llegar al punto de
eutexia
Debemos tratar de llegar lo más rápido
posible a la temperatura de
eutexia del sistema a liofilizar.
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Debe realizarse la determinación del punto de eutexia.
Debe enfriarse la sustancia a
temperatura bastante por debajo de este
para asegurar la cristalización total de
la solución.
En muchos casos el punto de eutexia no está bien definido
para un determinado sistema o bien no es técnicamente posible
determinarlo en la rutina diaria del
laboratorio
Retrospectiva acerca de los fenómenos físicos de la congelación
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Retrospectiva acerca de los fenómenos físicos de la congelación
La congelación se puede llevar a cabo dentro de la cámara del equipo liofilizador o bien realizar el pre-
congelamiento fuera de esté.
Alcohol etílico a -50º C. Recipientes con alcohol y hielo seco. Alcohol isopropílico enfriado a -70º C.
Al liofilizar productos muy diluidos es necesario agregar
sustancias que además actúen como crioprotectores
Generan al mismo una determinada estructura evitando que la pastilla se
derrumbe durante el proceso de liofilización.
Leche descremada al 10%SacarosaManitolGlutamato de sodio, etc.
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SECADO PRIMARIO
El material congelado se somete a la acción del vacío produciéndose la
sublimación.
Es necesario reducir la presión en el interior de la cámara y aplicar
calor al producto (No subir la temperatura) para que se produzca
la sublimación (proceso endotérmico).
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Liofilizador industrial. Imagen tomada del sitio http://spanish.alibaba.com/product-gs/process-freeze-dryer-industrial-production-lyophilizer-614800559.html. (Actualizacion 10/11/2015)
SECADO PRIMARIO
El vapor de agua que se origina se recoge en la superficie del
condensador. El condensador ha de tener suficiente superficie y capacidad de enfriamiento para
condensar todo el agua que sublima a una temperatura inferior
a la del producto. (Si la temperatura del condensador es
superior a la del producto, el vapor de agua tenderá hacia
esté y se parará el proceso de secado)
El otro punto crítico a tener en cuenta lo constituye la transferencia de masa y se refiere a la eliminación del vapor de agua
que se produce en la sublimación.
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Esquema de un liofilizador industrial. Imagen tomada del sitio http://procesosbio.wikispaces.com/Liofilizaci%C3%B3n?responseToken=94a599dd10fb5a9eb728c0674fa85092. ( actualización 10/11/2015)
SECADO PRIMARIOControles
CONTROL DE LA VELOCIDAD DEL SECADO:Si es demasiado rápido el producto seco fluirá hacia el condensador escapando junto al vapor de agua.
CONTROL DE LA VELOCIDAD DE CALENTAMIENTO DE LAS BANDEJAS:Si se calienta excesivamente rápido, el producto fundirá y a esas bajas presiones se producirá una ebullición. (puffing).CONSECUENCIA: cambios en las características físicas del producto, visualmente inaceptable y mucho mas difícil de reconstituir.
MIENTRAS EXISTA AGUA LIBRE CONGELADA, LA TEMPERATURA DEL PRODUCTO DEBE ESTAR POR DEBAJO
DE SU PUNTO EUTÉCTICO.19
100
300
500
-20
-40
2040
0
Congelación Desecación primaria
Desecación secundaria
T en °C P en mmHg
Temperatura de las bandejas
Temperatura del productoPresión
DIAGRAMA DE
CONTROL
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SECADO PRIMARIOControles
Mientras dure la sublimación del agua congelada, el producto se mantendrá frío.
Por lo tanto, durante está fase la temperatura del producto deberá estar por debajo de la temperatura de las bandejas, que está proporcionando el calor de sublimación
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Al finalizar la desecación primaria,
la temperatura del producto subirá
asintóticamente hacia la temperatura de las
bandejas.
Este método permite detectar el punto final
de esta etapa
SECADO PRIMARIOControles
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en laboratorios para liofilizar pequeñas
cantidades.Industriales se utiliza
condensadores.
En equipo pequeños las bajas temperaturas se pueden obtener con nitrógeno líquido o con mezclas frigoríficas de hielo seco y alcohol.
Para que el vapor de agua se transfiera
desde la masa que se liofiliza hasta el condensador.
Es necesario que la tensión de vapor de
hielo del condensador sea menor que la de la masa del producto que
se liofiliza.
SECADO PRIMARIOControles
REMOCIÓN DE AGUA SUBLIMADA:
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La terminación del secado primario corresponde al momento en que se ha sublimado la última porción de hielo.
Durante el proceso, generalmente se aplica calor, la mayoría de los equipos tienen un sistema que permite fijar la temperatura y mantenerla automáticamente.
El producto contiene generalmente una cantidad apreciable de agua.
Perjudicial para productos que podrían deteriorarse al estar almacenados.
Secado secundario
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• Corresponde a la desorción o liberación de gran parte del agua adsorbida.
• Temperatura constante y a alto vacío.
• La desorción es un proceso continuo e indefinido. Humedad > 0
• Finaliza cuando se estima que la humedad residual no afectara al producto final, asegurándole una buena conservación.
• Esta humedad residual se determina para cada producto.
Secado secundario
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Se controlan:El vacío, la temperatura de material que liofiliza, la del
condensador y la del sistema de calefacción.
Vacuometro de McLeodVacuometro eléctrico de
Piraní
La temperatura se controla con termómetros de
diferentes tipos bimetalitos, de termocupla, de variación de resistencia eléctrica etc.
La característica más sobresaliente de los
productos liofilizados es su rápida solubilidad
El proceso se desarrolla a muy bajas temperaturas, las sustancia lábiles al calor no experimentan
alteraciones
El tenor de humedad de los productos que se obtienen es muy bajo. Inferiores al
0.5%
El alto vacío a que se desarrolla permite
especialmente en el secado secundario eliminar el
oxigeno en forma sustantiva.
Controles de proceso
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APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
Procedimiento donde se prepara
un material amorfo en un proceso de
liofilización a partir de una
solución verdadera.
Liofilización de antibióticos y
otros productos farmacéuticos, la
práctica ha consistido en
seguir el procedimiento
clásico.
Material amorfo. Material
cristalino.Mezcla de solidos
amorfos y cristalinos.
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Presentación de cefazolina sódica. Imagen tomada del sitio http://admondemedicamentos2.blogspot.com.co/2015/09/antibioticos-antibioticos-microbianos.html. (Actualización 14/10/2015)
APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
Puede ser preparada como material cristalino
utilizando un procedimiento de
liofilización
2,5 minutos de intensas sacudidas para disolver 250mg en 2,5mL de agua
a 25°C.
Recuperada de disolventes orgánicos,
como el etanolCristales demoran el
mismo tiempo.
Presenta buena estabilidad, en forma de sal sódica, es soluble en
agua para inyección, pasa lentamente a disolución
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APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
Cefazolina sódica amorfa obtenida recuperando dicho material de disolventes orgánicos.
Puede ser disuelta en agua para inyección aproximadamente en la mitad del tiempo requerido.
Una reducción de aproximadamente el 50% en el tiempo requerido para efectuar la disolución completa de la cefazolina sódica.
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APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
Recuperada de la
solución por evaporación
del disolvente presenta
problemas.
No existe método para esterilizar la cefazolina sódica amorfa recuperada de una solución por evaporación, el proceso se debe realizar en un medio aséptico.
Admisión de sustancias extrañas en el material.Materia en suspensión en una ampolla reconstituida del antibiótico.
Material seco en una ampolla que mida el material que ha de introducirse en cada ampolla con la precisión y exactitud.
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APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
Proporcionar un procedimiento de liofilización de cefazolina sódica que dé lugar a la formación de cefazolina sódica esencialmente amorfa, estéril, adecuada para la administración parental.
Proporcionar una ampolla que contenga una cefazolina sódica esencialmente amorfa, que sea estable en almacenamiento.
Después de reconstituida para la administración parental está esencialmente exenta de materia extraña en suspensión.
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APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
A)Disolver dicha cefazolina sódica en agua a una concentración del 10 al 25% p/v.
B)Filtrar la solución de A) a través de un filtró esterilizante.
C)Introducir la solución esterilizada en uno o mas envases previamente esterilizados.
D)Exponer la preparación de C) a un ambiente donde la temperatura está comprendida entre -50°C y -55°C.
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E) Enfriar la preparación en el ambiente de D) hasta una temperatura de -48°C o más baja y estabilizar la preparación a dicha temperatura durante 30 minutos.
F) Someter la preparación de E) a un vacío de 100 micras de mercurio o menos y estabilizar la preparación a una presión absoluta no superior a 100 micras de mercurio durante 30 minutos.
APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
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APLICACIÓN DEL MÉTODO DE LIOFILIZACIÓN PARA LA PREPARACIÓN DE UNA CEFAZOLINA SÓDICA
G)Elevar la temperatura del ambiente en el que se mantiene la preparación de F) hasta 10°C y mantener dicha temperatura ambiente hasta que la temperatura de preparación ha ascendido a 5°C .
H) Elevar la temperatura del ambiente en el que se mantiene la preparación hasta 35°C y sublimar el agua de dicha preparación hasta que la cefazolina sódica amorfa resultante presente un contenido en humedad no superior al 6%.
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Ácido 3-{5-metil-(1,3, 4-tiadiazol-2-il) tiomeil}-7-7{2-(1H-tetrazol-1-il) acetamido}-3-cefem-4-carboxílico
-Sal sódica-Tracto respiratorio debidas a D.pneumoniae, klebsiella sp.-Tracto genitourinario debidas a E.coli, Proteus mirabilis, klebsiella sp y otros.- Infecciones en general causadas por Staph. Aureus.
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Estructura de la cefazolina sódica. Imagen tomada del sitio Un preparamiento para la invención de una cefazolina sódica esencialmente amorfa, estéril, para su reconstitución para la administración parental. Patente de invención.
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CONCLUSIÓN
La liofilización es un proceso que consiste en desecar un producto previamente congelado, lográndose la sublimación del hielo bajo vacío.
-Etapas de la liofilización.
Se realiza a temperaturas inferiores a la de solidificación total, o sea, el producto debe estar congelado a temperaturas entre 10 y 15 ºC por debajo de su temperatura eutéctica para evitar la formación de cuavulos de H2O.
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Congelación inicialEs una operación previa y obligatoria. El tiempo de duración depende de varios factores como la cantidad, concentración y naturaleza propia del producto .
Sublimación o desecación primariaEs la etapa en la que la mayor parte del agua libre pasa a vapor. Desorción o desecación secundariaSu misión es eliminar las ultimas trazas de vapor de agua, evaporando el agua no congelada ligada al producto.
CONCLUSIÓN
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BIBLIOGRAFÍA
Juan Sebastián Ramírez Navas. Liofilización de alimentos, universidad del valle Cali-Colombia editorial 2006 © ReCiTeIA
Marisell Navarro Alfano. Liofilización de productos farmacéuticos. Revista electrónica sintefarma 4(1), enero-junio, 1998
http://www.ms.gba.gov.ar/sitios/laboratorio/files/2012/08/LIOFILIZACION.pdf. Cartagena-Colombia 10/112015 14:30hrs.
http://adarsonval.fr/heritage2.html. Cartagena-Colombia 10/11/2015 11:28hrs.
Miguel Benavides, Nilvio Estrada, Carlos fuentes, Dario Quemá, Jimy Salazar. Liofilización. Universidad de Nariño facultad de ingeniera agroindsutrial.
Ely lilly and Company. Un preparamiento para la invención de una cefazolina sódica esencialmente amorfa, estéril, para su reconstitución para la administración parental. Patente de invención
