1

LINEAMIENTOS PARA LA APLICACIN DE LA NORMA NOM-177-SSA1-1998 QUE ESTABLECE LAS PRUEBAS Y PROCEDIMIENTOS PARA DEMOSTRAR QUE UN MEDICAMENTO ES INTERCAMBIABLE. REQUISITOS A QUE DEBEN SUJETARSE LOS TERCEROS AUTORIZADOS (UNIDADES ANALTICAS PERFILES DE DISOLUCIN) QUE REALICEN LAS PRUEBAS

1. OBJETIVO Establecer los lineamientos para la evaluacin de las Unidades Analticas Terceros Autorizados y aspirantes, para realizar estudios de Perfiles de Disolucin para demostrar la Intercambiabilidad de medicamentos.

2. ALCANCE Aplica a todas las evaluaciones realizadas por los integrantes del Padrn de Evaluadores y expertos tcnicos de la CCAYAC, a las Unidades Analticas Terceros autorizados y aspirantes, para realizar estudios de Perfiles de Disolucin para demostrar la Intercambiabilidad de medicamentos.

3. DEFINICIONES Calibracin, al conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especficas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medicin, o los valores representados por una medicin material y los valores conocidos correspondientes a un patrn de referencia. Capacidad instalada, es la cantidad mxima de estudios que pueden realizarse en una unidad analtica en un cierto tiempo y bajo condiciones controladas, que deriven en resultados confiables y calidad. Empleando la infraestructura tcnica (equipo y tecnologa) material, humana y financiera. Conflicto de inters, cuando se est sujeto a influencia directa de algn fabricante, comerciante o persona moral mercantil de los procesos y productos a evaluar. Contrato, al acuerdo escrito, fechado y firmado entre dos personas o ms partes involucradas que establece cualquier arreglo sobre la delegacin y distribucin de labores y obligaciones y, si fuera el caso, sobre asuntos financieros. Corrida analtica, al conjunto de muestras analizadas en forma continua, bajo las mismas condiciones experimentales. Curva de calibracin, al conjunto de concentraciones que describen el rango en el cual se cuantifica el compuesto por analizar.

2

Equivalentes farmacuticos, a los medicamentos que contienen la misma cantidad de la misma sustancia o sustancias activas, en la misma forma farmacutica, que cumplen con las especificaciones de la FEUM. Cuando en sta no aparezca la informacin, puede recurrirse a farmacopeas de otros pases cuyos procedimientos de anlisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografa cientfica reconocida internacionalmente. Estabilidad de la muestra, a la propiedad del compuesto por analizar, de conservar sus caractersticas desde el momento del muestreo hasta su anlisis. Exactitud, a la concordancia entre el valor obtenido experimentalmente y el valor de referencia. Linealidad, a la capacidad de un mtodo analtico, en un intervalo de trabajo, para obtener resultados que sean directamente proporcionales a la concentracin del compuesto en la muestra. Lmite de deteccin, a la mnima concentracin de un compuesto en una muestra el cual puede ser detectado, pero no necesariamente cuantificado, bajo las condiciones de operacin establecidas. Lmite de cuantificacin, a la concentracin ms baja del compuesto que puede cuantificarse cumpliendo con la precisin y exactitud establecidas en el mtodo. Material de referencia, al material o sustancia en el cual uno o ms valores de sus propiedades son suficientemente homogneos y bien definidos, para ser utilizados para la calibracin de aparatos, la evaluacin de un mtodo de medicin o para asignar valores a los materiales. Medicamento de prueba, al medicamento proveniente de un lote fabricado a escala industrial o de un tamao menor, siempre y cuando el equipo, el mtodo de manufactura, la calidad y los perfiles de disolucin se conserven, que cumple los estndares de calidad oficiales establecidos en la FEUM y se fabrica conforme a la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993. Medicamento de referencia, al medicamento indicado por la Secretara de Salud como tal, que cuenta con el registro de dicha dependencia, se encuentra disponible comercialmente y es seleccionado conforme a los siguientes criterios:

Medicamento innovador. En caso de no existir, cualquiera de los siguientes en el orden en que aparecen:

Producto cuya bioequivalencia est determinada.

Producto que cuente con el registro ms antiguo ante la autoridad sanitaria y que haya demostrado su eficacia y seguridad.

Producto con una correlacin in vitro - in vivo establecida. Medicamento genrico intercambiable, a la especialidad farmacutica con el mismo frmaco o sustancia activa y forma farmacutica, con igual concentracin o potencia, que utiliza la misma va de administracin y con especificaciones farmacopeicas iguales o comparables, que despus de cumplir con las pruebas reglamentarias requeridas, ha comprobado que sus perfiles de disolucin o su biodisponibilidad u otros parmetros, segn sea el caso, son equivalentes a las del medicamento

3

innovador o producto de referencia, y que se encuentra registrado en el Catlogo de Medicamentos Genricos Intercambiables, y se identifica con su denominacin genrica. Medicamento innovador, a aquel medicamento que cuenta con la patente original a nivel mundial. Perfil de disolucin, a la determinacin experimental de la cantidad de frmaco disuelto a diferentes tiempos, en condiciones experimentales controladas, a partir de la forma farmacutica. Placebo, a la sustancia o mezcla de sustancias que no tienen accin farmacolgica. Precisin, al grado de concordancia entre resultados analticos individuales cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homognea del producto, se evala como repetibilidad y reproducibilidad. Repetibilidad, a la precisin de un mtodo analtico que expresa la variacin dentro de un mismo laboratorio obtenida entre determinaciones independientes realizadas en las mismas condiciones. Reproducibilidad intralaboratorio, a la precisin de un mtodo analtico que expresa la variacin obtenida entre determinaciones independientes realizadas en el mismo laboratorio, pero en diferentes condiciones de anlisis, tales como das, equipo, columnas o analistas. Protocolo, al documento que establece los objetivos, procedimientos y mtodos que se utilizarn para realizar un estudio y analizar los datos obtenidos. El protocolo debe definir la forma en que se cumplir con los requerimientos regulatorios. Productos bioequivalentes, a los equivalentes farmacuticos en los cuales no se observa diferencia significativa en la velocidad y cantidad absorbida del frmaco, cuando son administrados ya sea en dosis nica o dosis mltiple bajo condiciones experimentales similares. Recuperacin absoluta, a la eficiencia de un mtodo analtico para cuantificar el o los compuestos por analizar en la muestra biolgica. Rango, al intervalo de un mtodo analtico definido por las concentraciones comprendidas entre los niveles superior e inferior del compuesto, en el cual se ha demostrado que el mtodo es preciso, exacto y lineal. Selectividad, a la capacidad de un mtodo analtico para cuantificar exacta y especficamente el compuesto a analizar, en presencia de otros compuestos que pudieran estar presentes en la muestra. Sustancia de referencia, a la sustancia de uniformidad reconocida destinada a utilizarse en comprobaciones analticas, fsicas, qumicas o microbiolgicas en el transcurso de las cuales sus propiedades se comparan con las sustancias en evaluacin. Tolerancia, a la capacidad del mtodo analtico para obtener resultados precisos y exactos ante variaciones pequeas pero deliberadas, en sus parmetros y condiciones de trabajo y que proporciona una indicacin de su confiabilidad durante el uso normal. Trazabilidad, a la propiedad del resultado de una medicin o del valor de un estndar, por la cual sta puede relacionarse con un material de referencia reconocido a travs de una cadena ininterrumpida de comparaciones, teniendo todas las incertidumbres determinadas, sus requisitos deben especificarse para un cierto periodo o desde un cierto momento de partida.

4

Validacin, a la evidencia experimental documentada de que un procedimiento cumple con el propsito para el que fue diseado.

4. DOCUMENTOS APLICABLES 4.1 Ley General de Salud. 4.2 Reglamento de Insumos para la Salud. 4.3 Reglamento de Control Sanitario de Productos y Servicios. 4.4 NOM-177-SSA1-1998 Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un

medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas.

4.5 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y Suplementos, edicin vigente. 4.6 Buenas Prcticas de Laboratorio de la OMS para laboratorios de control de calidad de productos

farmacuticos. 4.7 Lineamientos que establecen los Requisitos que deben cumplir los interesados para la acreditacin

del certificado de buenas prcticas de fabricacin para la solicitud de Registro Sanitario. As como su prorroga y la modificacin.

4.8 CONVOCATORIA dirigida a las personas fsicas o morales interesadas en operar como terceros autorizados para realizar pruebas de intercambiabilidad de medicamentos y emitir los dictmenes correspondientes.

4.9 Gua para evaluar la competencia Tcnica de Unidades Analticas para realizar estudios de Perfiles de Disolucin para demostrar la Intercambiabilidad de medicamentos, CCAYAC-G-04

4.10 Acuerdos del Grupo de Expertos en Pruebas de Intercambiabilidad para Medicamentos Genricos del Consejo de Salubridad General.

4.11 Acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de medicamentos genricos y seala el medicamento de referencia correspondiente vigente.

5. RESPONSABILIDADES Los Terceros Autorizados deben de dar cumplimiento a los requisitos establecidos en este documento y guas de evaluacin CCAYAC-G-04, adems de las disposiciones aplicables.

5

6. CRITERIOS DE LA ACTIVIDAD 6.1 Requisitos Generales

Punto 6.1.1 de la NOM-177-SSA1-1998 Todas las actividades involucradas en el proceso de validacin, mtodo de anlisis y estudio de Perfil de Disolucin, debe describirse en Procedimientos, y de esta manera asegurar la calidad e integridad de los datos generados durante la ejecucin de las pruebas y anlisis. Ver apndice C no normativo como mnimo. Punto 6.1.7 de la NOM-177-SSA1-1998 Cuando el medicamento contenga ms de un frmaco se debe evaluar el perfil de disolucin o la Bioequivalencia de acuerdo a la prueba de intercambiabilidad asignada por el Consejo de Salubridad segn lo publicado en el DOF. En caso de una excepcin, se llevar el caso al CONSEJO DE SALUBRIDAD GENERAL. 6.2 Organizacin

Punto 10.1.2.1 de la NOM-177-SSA1-1998 Contar con un Acta Constitutiva en la cual se avale la identidad legal y el objeto social de la Unidad, ste debe dar alcance al rubro en el que se solicita la autorizacin. Tanto la constitucin como el objeto social de la unidad no deben presentar conflicto de inters. En caso de que se encuentren en algn hospital, universidad o institucin adems de comprobar dicha personalidad, debern acreditar documentalmente que han sido designados para funcionar como tercero autorizado dentro de sus instalaciones. 10.1.2.2, 10.1.2.3 de la NOM-177-SSA1-1998 Manual de organizacin o equivalente con la descripcin detallada de la estructura de la organizacin del solicitante, incluyendo el organigrama (Director General, Representante legal, Responsable Sanitario, Responsable de Aseguramiento de Calidad, Coordinador del estudio Analtico, Qumicos analistas, tcnicos analistas y auxiliares; como mnimo) la descripcin de puestos (Escolaridad, experiencia, conocimientos requeridos, funciones y responsabilidades; como mnimo), las lneas de comunicacin y niveles jerrquicos que permitan la confiabilidad y seguridad de los datos e informacin generada. La unidad debe contar con catlogo de firmas rubricas del personal que la conforman, as como el puesto que ocupan.

Nota. El organigrama presentado es general las actividades requeridas y demanda de estudios.

6.3 Personal Punto 10.1.2.4, 10.1.2.6 de la NOMSe debe contar con los expedientes de todo el de contener lo siguiente: constancias de capacitacin, evidencia documentada del conocimiento de los procedimientos tcnicos y de calidad, C.V actualizado anualmente que avale ladesempear las funciones asignadasconfidencialidad y no conflicto de intersinduccin al puesto y contar con los registros de capacitacirealizar. Punto 10.1.2.5 de la NOM-177-Se debe presentar la evidencia del seguimiento al programa de capacitacin as como la verificacin de la eficacia del mismo. El programa de capacitacin deber consiguientes temas: Sistema de Gestin de Calidad, Aseguramiento de Calidad, Higiene y Seguridad, Buenas Prcticas de Laboratorio, temas tcnicos inherentes al proceso y detectadas. La capacitacin debe realizarse a todos los niveles de la organizacin y el programa deber contar con un nivel de cumplimiento mnimo del 80%

Nota. El organigrama presentado es general (figuras normativas), no limita el contar con mas puestos o puestos de apoyo, para cumplir con las actividades requeridas y demanda de estudios.

de la NOM-177-SSA1-1998 Se debe contar con los expedientes de todo el personal involucrado en la organizacin, los cuales deben de contener lo siguiente: constancias de capacitacin, evidencia documentada del conocimiento de los procedimientos tcnicos y de calidad, C.V actualizado anualmente que avale la

las funciones asignadas de acuerdo al puesto, as como contar con cartas de confidencialidad y no conflicto de inters. El personal de nuevo ingreso debe cumplir con un periodo de induccin al puesto y contar con los registros de capacitacin y evaluacin en las funciones que va a

-SSA1-1998 Se debe presentar la evidencia del seguimiento al programa de capacitacin as como la verificacin de la eficacia del mismo. El programa de capacitacin deber contener como mnimo cursos en los siguientes temas: Sistema de Gestin de Calidad, Aseguramiento de Calidad, Higiene y Seguridad, Buenas Prcticas de Laboratorio, temas tcnicos inherentes al proceso y necesidades de capacitacin

debe realizarse a todos los niveles de la organizacin y el programa deber contar con un nivel de cumplimiento mnimo del 80%

6

(figuras normativas), no limita el contar con mas puestos o puestos de apoyo, para cumplir con

personal involucrado en la organizacin, los cuales deben de contener lo siguiente: constancias de capacitacin, evidencia documentada del conocimiento de los procedimientos tcnicos y de calidad, C.V actualizado anualmente que avale la experiencia para

puesto, as como contar con cartas de El personal de nuevo ingreso debe cumplir con un periodo de

n y evaluacin en las funciones que va a

Se debe presentar la evidencia del seguimiento al programa de capacitacin as como la verificacin de tener como mnimo cursos en los

siguientes temas: Sistema de Gestin de Calidad, Aseguramiento de Calidad, Higiene y Seguridad, necesidades de capacitacin

debe realizarse a todos los niveles de la organizacin y el programa deber contar con

7

La unidad puede recurrir a organizaciones externas competentes para la formacin de su personal o realizarlo de manera interna, pero deber documentar la manera en que ser llevada a cabo. Punto 10.1.2.7 de la NOM-117-SSA1-1998 Debe existir el nmero suficiente de personal, de acuerdo a la capacidad instalada de la unidad (considerando: No. De equipos, No. De estudios) para realizar apropiadamente cada prueba o anlisis, as como personal competente que pueda sustituirlo en caso necesario; el cual debe estar indicado en el Manual de Organizacin. Se debe contar con polticas y procedimientos para la contratacin de personal. Punto 10.1.2.8 de la NOM-177-SSA1-1998 Todo el personal, debe firmar cartas de confidencialidad, las cuales incluyan aspectos relativos al trabajo tico, imparcialidad de los resultados y otros que aseguren una conducta apropiada de los mismos. Punto 10.1.2.9, 10.3, 10.3.2, 10.3.3, 10.3.4 de la NOM-177-SSA1-1998 Se debe contar con un Director General, Representante legal, Responsable Sanitario, Responsable de Aseguramiento de Calidad, Coordinador del estudio Analtico, Qumicos analistas, tcnicos analistas y auxiliares. Responsable Sanitario. Escolaridad: Ser profesionales del rea de la salud con ttulo y cdula profesional, deber contar con el Aviso de alta en el formato correspondiente de COFEPRIS. Conocimientos requeridos: Regulacin sanitaria, Buenas prcticas de laboratorio y Estudios de Perfiles de Disolucin. Funciones: Debe cubrir los requisitos y cumplir con las obligaciones que sealan la Ley General de Salud y el Reglamento de Insumos para la Salud, adems de verificar que se cumplan las Buenas Prcticas de Laboratorio. Aprobar los mtodos de anlisis para evaluar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos. Aprobar el informe de la validacin del mtodo analtico, antes de su aplicacin. Autorizar cualquier desviacin de la ejecucin de las actividades establecidas en los procedimientos. Gestionar trmites ante COFEPRIS No deber presentar conflicto de inters (por ejemplo: Autorizar actividades que el realiza). Responsable de Aseguramiento de Calidad. Escolaridad: Ser profesionales del qumico-biolgica con ttulo y cdula profesional. Conocimientos requeridos: En Sistemas de Gestin de Calidad, NOM-177-SSA1-1998, Buenas prcticas de Laboratorio y Estudios de Perfiles de Disolucin. Funciones: El responsable de aseguramiento de la calidad debe ser independiente del coordinador del estudio y de la realizacin de las pruebas y anlisis. Realizar una evaluacin previa al estudio para verificar que se dispone de las instalaciones, equipo, personal, materiales, procedimientos y documentacin requeridos para ste.

8

Inspeccionar la realizacin de pruebas y anlisis. Efectuar el seguimiento del estudio y verificar: a. Que cumple con las Buenas Prcticas de Laboratorio. b. Que los medicamentos de prueba y de referencia se almacenan bajo las condiciones indicadas y que se llevan los registros de contabilidad correspondientes. c. Que los datos se registren oportunamente en los formatos o, en su caso, que correspondan a los documentos fuente. d. Que el manejo y almacenamiento de muestras se realice de acuerdo con los procedimientos establecidos. e. Otras que le sealen las disposiciones aplicables.

Mantener los informes de las evaluaciones, indicando fecha, nombre de la prueba o anlisis, las desviaciones o problemas que se presentaron, as como las acciones recomendadas y ejecutadas para solucionar los problemas. Asegurar que los datos registrados sean precisos, completos y verificables a partir de los documentos fuente. Informar de inmediato al coordinador del estudio y al responsable sanitario, cualquier anomala que comprometa la confiabilidad y veracidad de los resultados de la prueba o anlisis. Elaborar un informe de aseguramiento de calidad del estudio Coordinador del estudio Analtico. Escolaridad: Ser un profesional del rea qumico-biolgica, titulado y con cdula profesional con la capacitacin o experiencia que le permita asumir la responsabilidad de la realizacin de las pruebas y anlisis. Conocimientos requeridos: Desarrollo y validacin de mtodos analticos para estudios de Perfiles de Disolucin. Conocimientos en la NOM-177-SSA1-1998 Funciones: a. Dirigir tcnicamente las pruebas y anlisis, as como el procesamiento de datos, la interpretacin, documentacin e informe de resultados. b. Cumplir los lineamientos establecidos en esta Norma. c. Permitir que se realicen el seguimiento del estudio, las auditoras internas y las de la autoridad sanitaria. d. Otras que le sealen las disposiciones aplicables. e. Elaborar el informe final de las pruebas realizadas. Autorizar cualquier desviacin de la ejecucin de las actividades establecidas en los procedimientos.

6.4 Sistema de Gestin de Calidad y Registros Punto 6.1.1, 6.1.18, 6.1.19, 10.1.2.13, 10.1.2.14, 10.1.2.15 y 10.1.2.16 de la NOM-177-SSA1-1998

9

La unidad debe establecer, documentar, implementar y mantener en mejora continua un Sistema de Gestin de Calidad con alcance a las actividades realizadas y requisitos normativos. a. El sistema debe contar con un manual de calidad en el que se documenten la misin, visin,

objetivos y polticas de calidad, responsabilidades de la direccin y responsable de la calidad, niveles de documentacin y descripcin de los procesos con referencia a los procedimientos empleados.

b. El sistema debe asegurar la correcta emisin, revisin, aprobacin, difusin, actualizacin, control y disposicin de los procedimientos.

c. El sistema debe contar con procedimientos tcnicos y de calidad en los que sea describa todos los pasos involucrados en el proceso de manera clara correcta y precisa. Cualquier desviacin de la ejecucin de las actividades establecidas en los procedimientos debe ser autorizada por el Responsable de Aseguramiento de Calidad, Coordinador del Estudio y por el Responsable Sanitario.

d. El sistema debe generar y mantener registros que cumplan con estndares de confiabilidad, integridad, seguridad, manejo y rastreabilidad, e impedir su alteracin y falsificacin.

e. El sistema debe establecer los controles para la identificacin, el almacenamiento, la proteccin, la recuperacin, el tiempo de retencin y la disposicin de los registros.

f. Los responsables en materia de Calidad deben verificar que se documenten y resuelvan las desviaciones detectadas en la ejecucin de las actividades con respecto a lo establecido en los procedimientos, protocolos y realizacin del estudio.

g. El sistema debe realizar auditorias internas anuales, bajo un programa establecido. Se debe contar con un grupo auditor capacitado. La auditoria debe contar con evidencia de plan, gua e informe de auditoria. Las no conformidades deben documentarse en un formato y ser analizadas con herramientas de calidad para establecer su causa raz. La documentacin y seguimiento de las acciones preventivas, correctivas y de mejora deben establecerse en un plan y ser verificadas.

h. En caso de contar con documentacin o registros electrnicos, se debe contar con procedimiento que asegure el control y validacin de los mismos.

6.5 Instalaciones

Punto 6.1.19 y 10.3.5, de la NOM-117-SSA1-1998

Se debe contar con un plano de las instalaciones. El laboratorio debe tener instalaciones adecuadas y reas de trabajo definidas, identificadas, separadas, ventiladas, con iluminacin adecuada, caracterizadas con el orden y limpieza requeridos para las actividades especficas que lo requieran, permitiendo que los estudios de Perfiles de Disolucin se realicen en condiciones de confiabilidad y seguridad. Las dimensiones de las reas deben permitir la colocacin ordenada del equipo, servicios, reactivos y mobiliario, de acuerdo con el nmero de estudios y anlisis que se lleven a cabo, con el fin de minimizar el riesgo de accidentes o confusiones que puedan influir en los resultados. En el caso de utilizar medicamentos fotosensibles, se debe contar con iluminacin necesaria para evitar su degradacin en el rea de anlisis. El rea de archivo deber ser de acceso controlado, con registros de

10

temperatura y humedad que garantice que los documentos se conservan en buenas condiciones y se evita su deterioro, debe contar con detectores de humo y extintores as como todas las medidas de seguridad necesarias. El rea de almacenamiento temporal de Residuos qumicos, debe contar con las condiciones de seguridad como: detectores de humo, ventilacin, estantes fijos a la pared con bandas de proteccin y lmpara anti explosin. El rea de almacenamiento de medicamentos, debe ser de acceso, condiciones de temperatura, humedad. Las reas que requieran tener condiciones ambientales controladas, debern contar con los registros de temperatura y humedad respectivos. El rea de pesado debe estar aislada, identificada, sin corriente de aire ni vibraciones. Punto 10.1.2.11 de la NOM-177-SSA1-1998 Contar con una fuente de energa elctrica de emergencia con bitcora de funcionamiento y mantenimiento continuo. 6.6 Equipo e Instrumentos de Medicin Punto 6.1.20, 10.3.6, de la NOM-177-SSA1-1998 Los instrumentos de medicin deben estar calibrados por un organismo acreditado y los equipos deben estar calificados. Los patrones de referencia que sean empleados para estos servicios, deben contar con carta de trazabilidad e informe de calibracin. Se debe contar con el equipo, instrumento y consumibles para que se realicen correctamente los estudios de Perfiles de Disolucin. Los instructivos y manuales de operacin y servicio deben estar accesibles al personal. Se debe contar con un inventario actualizado, un programa anual de calibracin y mantenimiento preventivo-correctivo y el historial de los servicios realizados. Verificacin y calibracin del equipo de disolucin.

Punto 7.1 y 7.1.1 de la NOM-177-1998. El equipo de disolucin utilizado debe cumplir con las dimensiones y especificaciones descritas en el mtodo general de anlisis MGA 0291 de la FEUM y suplementos vigente, as como con la normatividad aplicable. Debe estar debidamente instalado. Punto 7.1.2 y 7.1.3 de la NOM-177-1998. Se le deben realizar las pruebas de confiabilidad del equipo con tabletas calibradoras cuya certificacin sea trazable y los resultados de estas pruebas deben estar dentro de los lmites de aceptacin. Las pruebas pueden realizarse en forma interna o externa.

11

Se deben evaluar los parmetros de calibracin mecnica de acuerdo al MGA 0291 de FEUM y suplementos vigente. El servicio debe ser realizado por un proveedor externo calificado con instrumentos calibrados. Se debe contar con los certificados respectivos de los materiales de referencia empleados. 6.7 Seguridad

Punto 10.1.2.19 de la NOM-177-SSA1-1998 Se debe contar con una Comisin de Higiene y Seguridad Proteccin Civil. Tener establecido por escrito medidas de seguridad (Manual de Higiene y Seguridad/ Reglamento/Procedimientos) que garanticen la proteccin del personal que labora en las diversas reas. Instruir al personal en el manejo de equipo de seguridad y primeros auxilios. Contar con un botiqun de primeros auxilios y registros de su revisin peridica as como con los dispositivos necesarios inherentes a los riesgos de incendio, sealizaciones en caso de sismo y otros que puedan originarse. Identificar la ruta de evacuacin, las salidas de emergencia y sealizaciones de seguridad, los puntos de reunin debe estar claramente identificados y sin obstruccin. Disponer de los materiales y el equipo de seguridad mnimo necesario para realizar su trabajo (bata, zapatos, guantes, etc.). Evidenciar la realizacin de simulacros de seguridad del personal. Contar con un procedimiento para el manejo de contingencias por fallas elctricas, de equipo y ausencia de personal. 6.8 Muestras Farmacuticas

Punto 6.1.2 de la NOM-177-SSA1-1998 Utilizar como medicamento de referencia, el indicado por la Secretara a travs del rea competente, el cual debe estar comercialmente disponible y vigente, de acuerdo a lo publicado en la Relacin de Especialidades Farmacuticas Susceptibles de Incorporarse al Catlogo de Medicamentos Genricos, se determinan las Pruebas que debern Aplicrseles y Seala el Producto de Referencia Designado, actualizado. El medicamento de referencia puede ser entregado por el patrocinador o adquirido por el tercero y deber entregarse en su envase original con copia de la factura de compra.

Punto 6.1.4 de la NOM-177-SSA1-1998

El medicamento de prueba debe contar con la carta del fabricante en la que se seale si es un lote estndar de produccin, o bien un lote escalonado y que fue elaborado bajo las buenas prcticas de fabricacin con base a la NOM-059-SSA1-Vigente o entregar Carta, bajo protesta de decir verdad, del cumplimiento de buenas prcticas de manufactura del fabricante del medicamento de prueba firmada por el Responsable Sanitario.

12

Punto 6.1.9 de la NOM-177-SSA1-1998

Deben llevarse registros de recepcin, uso, destino y balance de los medicamentos de prueba y de referencia. Los registros de recepcin deben sealar los datos como el nombre de los medicamentos, cantidad, lote, fecha de caducidad, forma farmacutica, dosis, caractersticas del envase primario y secundario as como la integridad de las mismas. Se debe contar con criterios de aceptacin y rechazo de los medicamentos en un procedimiento.

Punto 6.1.10 de la NOM-177-SSA1-1998 Para realizar el estudio, el medicamento de prueba debe tener al menos 1 ao de vigencia antes de su fecha de caducidad al momento de realizar el estudio. Para el medicamento de referencia se podr realizar el estudio, siempre y cuando no haya caducado al momento de iniciarlo. Punto 6.1.11, 6.1.12 de la NOM-177-SSA1-1998 El Tercero debe solicitar al patrocinador los medicamentos de prueba y de referencia en cantidad suficiente para realizar tres veces el estudio (un estudio realizado y dos ms por realizar). Los medicamentos deben almacenarse de acuerdo con las indicaciones de la etiqueta. El almacenamiento de los productos debe considerar mantener un resguardo que evite su prdida, confusin y mantenga la confidencialidad del patrocinador. Punto 6.1.6, 6.1.13, 6.1.15, 6.1.16 de la NOM-177-SSA1-1998 El certificado de anlisis de los medicamentos de referencia y de prueba debe sealar las pruebas, de valoracin y uniformidad de dosis (expresada como uniformidad de contenido) as como aquellas que permitan demostrar su control de calidad, basndose como primera referencia en FEUM. En el certificado de anlisis se debe indicar la fecha de caducidad, lote, fecha de fabricacin (cuando aplique) y nombre del producto. As como la prueba, especificacin a cumplir, el resultado y la referencia de la metodologa empleada en el anlisis, dicho documento debe emitirse en idioma espaol. La unidad debe verificar y reportar que el porcentaje de valoracin del medicamento de prueba y de referencia est dentro de los lmites farmacopeicos y que la diferencia entre ellos no es mayor al 5 %. El certificado de anlisis podr ser emitido por el laboratorio patrocinador o un Tercero Autorizado (nicamente, Laboratorio de prueba).

13

6.9 Sustancias de referencia Punto 6.1.17 de la NOM-177-SSA1-1998 Llevar registro del control de las sustancias de referencia en el que se indiquen existencias, balances, fecha de uso, lote vigencia, pureza y grado. Las sustancias de referencia empleadas deben contar con certificado de anlisis en el que se seale pruebas de identidad y pureza, referencia, lote vigencia, pureza, y grado. Las sustancias de referencia secundarias deben ser trazables con respecto a una de referencia primaria. Las sustancias de referencia deben almacenarse bajo condiciones controladas de temperatura y humedad indicadas para cada una de ellas.

6.10 Material volumtrico

Punto 10.3.2 y 10.3.4.3.3 de la NOM-177-SSA1-1998 El material volumtrico empleado, debe ser clase A y contar con certificado. El material volumtrico que se emplee para la medicin del volumen de medio de disolucin debe estar calibrado. El material de vidrio debe ser peridicamente verificado con base a un procedimiento y programa para conocer la exactitud de su capacidad. Debe existir un procedimiento para la verificacin del material volumtrico. Se debe contar con un procedimiento para el lavado de material de vidrio que describa la actividad y la forma de verificar la efectividad del lavado.

6.11 Reactivos y solventes Punto 10.3.2 y 10.3.4.3.3 de la NOM-177-SSA1-1998 Se deben adquirir los reactivos a fabricantes o proveedores calificados y verificar la calidad apropiada de todos los reactivos y sustancias qumicas, incluyendo solventes. Se debe contar con un inventario de las existencias de reactivos y solventes con registro de la fecha de vencimiento y aplicar un procedimiento para la clasificacin y almacenamiento de los mismos, de acuerdo a sus propiedades fisicoqumicas y grado de reactividad. Se debe disponer de un almacn para reactivos y solventes con espacio y condiciones de seguridad adecuados. Esta equipado con sistema de extraccin, estantes con bandas de proteccin y lmpara antiexplosin. En caso de preparar soluciones reactivas y estndares deben contar con etiqueta con al menos los siguientes datos: nombre, fecha de preparacin, iniciales del analista que la prepar, concentracin (cuando aplique) y fecha de vencimiento segn se justifique.

14

Se debe considerar la calidad apropiada del agua para cada ensayo/anlisis dicha calidad debe ser controlada y demostrable.

6.12 Bioexencin

Punto 6.1.3 de la NOM-177-SSA1-1998 Para aquellos medicamentos que se presentan en ms de una concentracin, en la misma forma farmacutica se puede realizar el estudio de bioequivalencia con una de las concentraciones y los resultados pueden ser extrapolables para las otras concentraciones, siempre y cuando exista proporcionalidad en la frmula cualicuantitativa, se observe una farmacocintica lineal, los procesos de fabricacin estn validados y su perfil de disolucin sea similar. 6.13 Validacin del Mtodo

Punto 6.1.14 de la NOM-177-SSA1-1998 Antes de realizar el estudio de perfiles de disolucin el mtodo de anlisis debe de validarse conforme a esta norma y dems disposiciones aplicables en la materia. El Tercero Autorizado es el responsable de realizar la validacin del mtodo en sus instalaciones con su personal y equipo. Se debe establecer los criterios para aceptar o rechazar los experimentos de validacin. En el caso de no especificarse sustentarlo cientficamente. Los mtodos de anlisis deben estar aprobados por el Responsable Sanitario. Se debe elaborar un protocolo de validacin o documento equivalente en el que se sealen los parmetros de validacin as como criterios de aceptacin o rechazo as como informe de validacin elaborado o en su caso verificado por el Coordinador del Estudio y con visto bueno por el Responsable de Aseguramiento de Calidad. La validacin del mtodo es con los medicamentos de prueba y de referencia. Si se tienen disponibles los placebos de los medicamentos, realizar la validacin mediante el porcentaje de recuperacin; cuando no sea posible obtener los placebos del medicamento de prueba o del de referencia, realizar la validacin mediante el mtodo de estndar adicionado, esto es, agregar a cada medicamento cantidades conocidas del frmaco y determinar los parmetro de validacin del mtodo.

15

Tabla de Parmetros de Validacin

Validacin del Sistema Parmetro Requisito Criterio de aceptacin o Rechazo

Linealidad

Se debe demostrar una linealidad del sistema con al menos cinco puntos (excepto el cero) por duplicado.

Se debe contar con un coeficiente de regresin mayor o igual que 0.99 y un error relativo debido a la regresin no mayor que el 2%.

Precisin En base a la linealidad.

De los datos de linealidad se debe demostrar que el coeficiente de variacin del factor de respuesta no debe ser mayor que el 2%

Validacin del Mtodo

Linealidad

El mtodo debe demostrar una linealidad con al menos 5 puntos (que incluya los puntos extremos excepto el cero) por triplicado.

Debe contar con un coeficiente de regresin mayor o igual que 0.99 y un error relativo debido a la regresin no mayor que el 3%.

Exactitud En base a la linealidad.

El promedio del porcentaje de la recuperacin de los datos de linealidad no debe variar con respecto a la cantidad nominal en ms de 3% en cada punto.

Precisin/ Repetibilidad En base a la linealidad.

El coeficiente de variacin del porcentaje de recuperacin de los datos de linealidad no debe ser mayor que el 3%.

Precisin/ Reproducibilidad.

Evaluar el efecto de los eventos aleatorios en la precisin del mtodo analtico, tales como los das, los analistas o los equipos. Debe analizarse una muestra homognea del producto, al menos por triplicado para probar cada condicin.

El coeficiente de variacin global no debe ser mayor que el 3%.

Estabilidad de la muestra.

Determinar las condiciones de temperatura y tiempo entre otros, en las que el compuesto permanezca estable.

Sustentar cientficamente

Selectividad Se debe demostrar la selectividad del mtodo para el frmaco ante otros componentes de la muestra.

Cualquier interferencia no debe producir un error mayor al aceptado en precisin y exactitud.

16

6.14 Estudio de Perfil de Disolucin

Punto 7.2.1, 7.2.2, 7.2.3, 7.2.4, 7.2.5 y 7.2.6 de la NOM-177-SSA1-1998 La unidad debe contar con un protocolo para el estudio de perfiles de disolucin el cual debe establecer, los objetivos, procedimientos y mtodos que se utilizarn para realizar el estudio y analizar los datos obtenidos. El protocolo debe definir la forma en que se cumplir con los requerimientos regulatorios. La unidad debe contar con un protocolo para el estudio de perfiles de disolucin el cual debe contemplar al menos: Las condiciones experimentales para realizar la comparacin del perfil de disolucin las cuales deben ser las establecidas por la FEUM. En caso de que las condiciones no existan en sta, se aceptan las descritas en las farmacopeas reconocidas internacionalmente. En el caso de que no exista informacin se deber realizar la prueba de bioequivalencia. El estudio se debe realizar con los perfiles de disolucin con 12 unidades, tanto del medicamento de prueba como del de referencia, en las mismas condiciones experimentales, mismo equipo y con el personal capacitado en el manejo del equipo. Para realizar el perfil de disolucin, deben seleccionarse por lo menos cinco tiempos de muestreo (excepto el tiempo cero) que permitan caracterizar apropiadamente la curva ascendente y la fase de meseta. nicamente dos puntos estarn en la meseta de la curva y los otros tres distribuidos entre la fase ascendente y de inflexin. Cuando el 85% del frmaco se disuelve en un tiempo menor o igual a 15 minutos, no es necesario caracterizar la curva ascendente, pero los tiempos de muestreo deben estar suficientemente espaciados a lo largo del perfil de disolucin. En este caso no es necesario el clculo del factor f2. Durante la realizacin del perfil de disolucin, los muestreos deben realizarse, dentro de los tiempos establecidos en el mtodo de evaluacin con una variacin que no afecte los resultados de la prueba. Dicha variacin debe establecerse en el protocolo del estudio y los tiempos deben ser medidos con un cronometro calibrado. Utilizar una curva de calibracin de la sustancia de referencia para calcular por interpolacin la concentracin del frmaco disuelto. La curva debe prepararse procesando una curva igual a la utilizada durante la validacin debe abarcar un intervalo de concentraciones adecuada para la cuantificacin del principio activo y cumplir con los criterios de aceptacin. La corrida analtica debe incluir blancos, curva de calibracin y muestras.

17

El volumen extrado puede o no reemplazarse. Cuando no se remplace el volumen, no se debe extraer ms del 10% del medio de disolucin. En cualquier caso, para el clculo de porcentaje disuelto se debe considerar el volumen de la alcuota y la cantidad extrada en cada muestreo. La formula de clculo empleada debe estar validada. 6.15 Evaluacin de Perfil de Disolucin

Punto 7.4.1, 7.4.2, 7.4.3, 7.4.4, y 7.4.5 de la NOM-177-SSA1-1998 El porcentaje disuelto debe calcularse con respecto a la dosis nominal del frmaco. Se deben reportar los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en cada unidad de dosificacin, as como los porcentajes disueltos promedio, los coeficientes de variacin y los valores mximo y mnimo. Se deben graficar los porcentajes disueltos promedio y los de cada unidad de dosificacin contra el tiempo. Si el coeficiente de variacin del porcentaje disuelto es menor o igual que el 20% para el primer tiempo de muestreo y menor o igual que el 10% para los tiempos subsecuentes, se comparan los perfiles de disolucin usando el factor de similitud (f2).Si el coeficiente de variacin del porcentaje disuelto en el medicamento de referencia es mayor que el establecido en el numeral anterior utilizar una prueba estadstica cientficamente sustentable. Prueba de Perfil de disolucin B2 Se deben apegar a los requisitos normativos antes sealados. La prueba se realiza a 3 diferentes pH a) Solucin 0,1 N de cido clorhdrico o fluido gstrico simulado sin enzima. b) Solucin reguladora pH 4,5. c) Solucin reguladora pH 6,8 o fluido intestinal simulado sin enzima. En el caso que se justifique, se puede utilizar fluido gstrico o intestinal simulado con enzima. Se debe cumplir el criterio f2 en los tres pH independientemente de la cantidad disuelta. 6.16 Informe de anlisis de muestras Punto 7.5 7.5.1, 7.5.2, 7.5.3, 7.5.4, 7.5.5, 7.5.6 y 7.5.7 de la NOM-177-SSA1-1998 El informe del estudio debe estar detallado y debe contener lo indicado en la Gua para el sometimiento del Informe Final de un estudio de Perfiles de Disolucin de CAS. Elaborar un informe de la comparacin de perfiles de disolucin, que incluya lo siguiente: Ttulo y Cdigo del Estudio de Perfiles de Disolucin. Personal que lo Elabora, Revisa, Aprueba o Autoriza incluir el VoBo de Aseguramiento de Calidad. Personal analista que realiza el estudio. Nombre y datos del Tercero Autorizado Fecha de emisin ndice de contenido

18

Resumen del estudio. (Objetivo del estudio, descripcin de los medicamentos evaluados, tiempos de muestreo, mtodo analtico empleado, resultados del estudio, anlisis estadstico, conclusin) Descripcin de los medicamentos de prueba y de referencia: (descripcin, fecha de caducidad, descripcin y referencia al mtodo de valoracin y uniformidad de dosis, resultados de valorcin y uniformidad de dosis expresada como uniformidad de contenido, medicamento de referencia, carta de cumplimiento de buenas prcticas de manufactura del fabricante del medicamento de prueba, resultados del perfil de disolyucin comparativo) Equipos e Instrumentos, reactivos, materiales y sustancias de referencia empleadas. Condiciones de prueba mismas del protocolo: aparato utilizado, medio de disolucin, velocidad de agitacin, temperatura del medio, tiempos de muestreo, volumen de la alcuota tomada, indicando si hubo o no reposicin del medio de disolucin, etc. Cumplimiento de los Controles de calidad de la prueba. Descripcin del mtodo analtico para la disolucin. Resumen de los mtodos para la valoracin y uniformidad de contenido. Resumen de la validacin del mtodo analtico. Resumen de la validacin del filtro. Resultados analticos de la Valoracin y Uniformidad de contenido. Resultados de la Validacin del mtodo. Resultados de la Curva de calibracin empleada para la cuantificacin del por ciento disuelto y criterios de aceptacin. Resultados del Perfil de Disolucin (tablas y grficas). Resultados estadsticos Clculo de factor f2 o prueba estadstica sustentada. Conclusin referida solo a si los perfiles son o no similares.

El dictamen de intercambiabilidad corresponde a la autoridad. Incluir el uso de la leyenda los resultados se refieren exclusivamente a las muestras utilizadas y que estos no pueden ser reproducidos sin la autorizacin previa de la unidad o leyenda equivalente

Fecha de actualizacin: Octubre 2012