Leucemia aguda mieloblástica con reordenamiento de MOZ/CBP
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disminución de la ACTH, aldosterona y DHEA. El origen de estos hallazgos no está aclarado, y se han implicado en él una mayor conversión de ACTH, DHEA y aldosterona a cortisol por el estrés, la presencia de factores ACTH-like cir- culantes (interleucinas 1 y 6), una mayor resistencia periférica al cortisol de origen ad- quirido y el efecto de algunos fármacos anti- rretrovirales (fundamentalmente inhibidores de la proteasa) en el metabolismo esteroideo, a través de la inhibición del citocromo P450, en- tre otros factores 8,9 . Por otra parte, en pacientes tratados con acetato de megestrol se han descrito casos de síndrome de Cushing y diabetes de reciente comienzo du- rante su uso, e insuficiencia suprarrenal tras su retirada. Entre 1984 y 1996, en EE.UU. se co- municaron a la Food and Drug Administration 16 casos de insuficiencia suprarrenal, 12 de diabetes y 5 de síndrome de Cushing 7 . En esta última situación, el megestrol se comporta, presumiblemente, como un agonista glucocor- ticoideo, por lo que el paciente experimenta una disminución de las concentraciones de cortisol y de ACTH y una disminución de la respuesta a la ACTH, y puede manifestarse en algunos casos un síndrome de Cushing franco en presencia de valores bajos de cortisol endóge- no, al igual que ocurre en los casos iatrogénicos por glucocorticoides. Por otro lado, la inhibición prolongada del eje hipotálamo-hipofisosuprarre- nal ha producido casos de insuficiencia supra- rrenal tras la retirada del megestrol, con graves consecuencias clínicas si no se sospecha. In- cluso se han descrito casos de aparición de ambos síndromes (Cushing e insuficiencia) en el mismo paciente mientras estaba tomando el fármaco y al retirarlo, respectivamente 5 . Es po- sible que la duración del tratamiento y la dosis total del fármaco estén relacionadas con la aparición de síntomas clínicos, ya que los pa- cientes de los casos comunicados general- mente llevaban más de un año en tratamien- to 3,6 , aunque en otras ocasiones dichos síntomas pueden aparecer más temprana- mente, tras sólo unas semanas de tratamiento. En definitiva, aunque la mayoría de los pacien- tes tolera bien el acetato de megestrol y éste consigue buenos resultados en situaciones clí- nicas como la caquexia por el VIH, es preciso estar atentos a la potencial toxicidad durante el tratamiento y tras su retirada, prestando es- pecial atención a esta última, por la mayor gra- vedad de la insuficiencia suprarrenal. Algunos autores aconsejan incluso tratar a los pacien- tes que toman crónicamente megestrol con suplementos de glucocorticoides durante las situaciones de estrés 4,10 . Rafael Hervás, Concepción Cepeda y Federico Pulido Unidad de Infección VIH. Hospital 12 de Octubre. Madrid. España. 1. Oster MH, Enders SR, Samuels SJ, Cone LA, Hooton TM, Browder HP, et al. Megestrol aceta- te in patients with AIDS and cachexia. Ann In- tern Med 1994;121:400-8. 2. Ruiz-García V, Juan O, Pérez-Hoyos S, Peiro R, Ramón N, Rosero M, et al. Acetato de meges- trol: una revisión sistemática de su utilidad clíni- ca para la ganancia de peso en los enfermos con neoplasia y caquexia. Med Clin (Barc) 2002;119:166-70. 3. Leinung MC, Liporace R, Miller CH. Induction of adrenal supression by megestrol acetate in patients with AIDS. Ann Intern Med 1995;122:843-5. 4. Ron IG, Soyfer V, Goldray D, Inbar MJ, Weisman Y. A low-dose adrenocorticotropin test reveals impaired adrenal function in cancer patients re- ceiving megestrol acetate therapy. Eur J Cancer 2002;38:1490-4. 5. Goodman A, Cagliero E. Megestrol-induced clini- cal adrenal insufficiency. Eur J Gynaecol Oncol 2000;21:117-8. 6. Padmanabhan S, Rosenberg AS. Cushing’s syn- drome induced by megestrol acetate in a patient with AIDS. Clin Infect Dis 1998;27:217-8. 7. Mann M, Koller E, Murgo A, Malozowski S, Bac- sanyi J, Leinung M. Glucocorticoid-like activity of megestrol. A summary of Food and Drug Admi- nistration experience and a review of the literatu- re. Arch Intern Med 1997;157:1651-6. 8. Mayo J, Collazos J, Martínez E, Ibarra S. Adrenal function in the human immunodeficiency virus-in- fected patient. Arch Intern Med 2002;162:1095-8. 9. Collazos J, Mayo J, Martínez E, Ibarra S. Serum cor- tisol in HIV-infected patients with and without highly active antiretroviral therapy. AIDS 2003;17:123-6. 10. Naing KK, Dewar JA, Leese GP. Megestrol ace- tate therapy and secondary adrenal supression. Cancer 1999;86:1044-9. Leucemia aguda mieloblástica con reordenamiento de MOZ/CBP Sr. Editor: La asociación entre determinadas alteraciones cromosómicas y ciertos tipos de leucemias agudas mieloblásticas (LAM) es un hecho bien conocido. La clasificación de la Or- ganización Mundial de la Salud las incluye como un grupo específico denominado «LAM con alteraciones citogenéticas recurrentes», que se definen por características clínicas y ci- tológicas diferenciales. Dentro de este grupo se incluyen 1 : LAM con t(8;21)(q22;q22), leu- cemia promielocítica con t(15;17)(q22;q21), LAM con inv (16)(p13;q22) y LAM con ano- malías en 11q23. Otras alteraciones citogenéticas no están in- cluidas en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud por su excepcionalidad, aunque presentan características específicas. Éste es el caso de la t(8;16)(p11;p13), que se presenta en un 0,5% de los casos de LAM, se asocia con las variedades mielomonocítica y monocítica de la LAM y presenta el reordena- miento MOZ/CBP 2 . Presentamos el caso de un paciente con leu- cemia aguda monocítica con citogenética nor- mal, pero con el reordenamiento de los genes MOZ/CBP, propios de la t(8;16)(p11;p13). Varón de 76 años con antecedentes de colecistecto- mía y faquectomía izquierda. Consultó por dolor lum- bar de 1 mes de evolución, astenia y disnea de es- fuerzo. En la exploración física destacaban afección del estado general, palidez mucocutánea, equimosis en la cara anterior del tórax, hipertrofia gingival, hepa- tomegalia de 4 cm y esplenomegalia de 2 cm por de- bajo del reborde costal. En el hemograma había 21,3 × 10 9 leucocitos/l (29% segmentados, 8% linfocitos, 15% monocitos, 23% bandas, 5% metamielocitos, 5% mielocitos y 15% de blastos), 97 g/l de hemoglo- bina, volumen corpuscular medio de 82,9 fl y 57 × 10 9 plaquetas/l. La fase plasmática de la coagulación era normal, la creatinina de 2,25 mg/dl, los uratos de 16,2 mg/dl y la lactatodeshidrogenasa de 1.134 U/l. En el aspirado de médula ósea se observó una infiltra- ción casi absoluta por blastos de aspecto monocitoide con positividad para la mieloperoxidasa y las estera- sas inespecíficas, con granulación azurófila en el cito- plasma e imágenes ocasionales de hemofagocitosis. El estudio immunofenotípico por citometría de flujo demostró que los blastos pertenecían a la línea mono- cítica. El estudio citogenético fue normal. El análisis del reordenamiento de los genes MOZ/CBP mediante reacción en cadena de la polimerasa previa transcrip- ción inversa fue positivo. Se inició tratamiento con idarubicina, citarabina y etopósido. El paciente desa- rrolló una coagulación intravascular diseminada y fa- lleció a las 48 h por hemorragia cerebral. El 0,5% de las LAM presentan la t(8;16)(p11;p13). Un 20% de ellas son secundarias a tratamien- tos con antraciclinas, agentes alquilantes, radio- terapia o ciclofosfamida, y un 80% son de novo 3 . Se caracterizan por una frecuente afec- ción extramedular (hepatomegalia y esplenome- galia, infiltración del sistema nervioso central, huesos y testículo) y por presentar coagulación intravascular diseminada en el momento del diagnóstico o con el inicio del tratamiento, como en el caso aquí referido. En el estudio ci- tológico son muy características la presencia de eritrofagocitosis y la intensa positividad para mieloperoxidasa y esterasa inespecífica en los blastos 4 . Cabe destacar que en este paciente el estudio citogenético fue normal. Sin embargo las características clínicas y citológicas hicieron sospechar esta entidad, que se confirmó con el estudio molecular mediante la técnica descrita por Aguiar et al 5 del reordenamiento de los ge- nes MOZ/CBP. A pesar de tratarse de un sub- tipo bien definido de LAM, no se dispone de un tratamiento específico para esta entidad, por lo que se trata con las pautas comunes del resto de LAM, aunque su pronóstico es desfa- vorable en la mayoría de los casos, como ocu- rrió con este paciente. Este caso indica la importancia de conocer las características citológicas propias de leuce- mias con alteraciones genéticas específicas para poder diagnosticarlas correctamente, in- cluso cuando los estudios citogenéticos con- vencionales son normales. Subvencionado en parte por las becas FIJC/P/EF-03, de la Fundación José Carreras para la Lucha contra la Leucemia, y G03/008, del Instituto de Salud Carlos III, Subdirección General de Investigación Sanitaria, Fondo de Investigación Sanitaria. Agradecimientos A las Dras. María Rozman y Dolors Colomer, del Ser- vicio de Hematopatología del Hospital Clínic de Bar- celona, por el estudio del reordenamiento MOZ/CBP. Esther Plensa, Josep-Maria Ribera, José-Tomás Navarro y Fuensanta Millà Servicio de Hematología. Institut Català d’Oncologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Universitat Autònoma de Barcelona. Badalona. Barcelona. España. 1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization classification of tumors. Pat- hology and genetics of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press, 2001. 2. Borrow J, Stanton VP, Andersen M, Becher R, Behm FG, Chaganti RSK, et al. The translocation t(8;16)(p11;p13) of acute myeloid leukaemia fu- ses a putative acetyltranferase to the CREB-bin- ding protein. Nature Genet 1996;14:33-41. 3. Quesne Bl, Kantarjian H, Bjergaard JP, Brault P, Estey E, Lai JL, et al. Therapy related acute mye- loid leukemia with t(8;21), inv (16), and t (8;16): a report of 25 cases and review of the literature. J Clin Oncol 1993;11:2370-9. 4. Stark B, Resnitzky P, Jeison M, Luria D, Blaus O, Avigads S, et al. A distinct subtype of M4/M5 acu- te myeloblastic leukaemia (AML) associated with t(8;16)(p11;p13), in a patient with the variant t(8;19)(p11;q13) - Case report and review of the literature. Leukemia Res 1995;19:367-79 5. Aguiar R, Chase A, Coulthard S, Macdonald D, Carapeti M, Reiter A, et al. Abnormalities of chro- mosome band 8p11 in leukemia: Two clinical syn- dromes can be distinguished on the basis of MOZ involvement. Blood 1997;90:3130-5. CARTAS AL EDITOR 49 Med Clin (Barc) 2004;122(16):636-9 639 71.809
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disminución de la ACTH, aldosterona y DHEA.El origen de estos hallazgos no está aclarado, yse han implicado en él una mayor conversiónde ACTH, DHEA y aldosterona a cortisol por elestrés, la presencia de factores ACTH-like cir-culantes (interleucinas 1 y 6), una mayorresistencia periférica al cortisol de origen ad-quirido y el efecto de algunos fármacos anti-rretrovirales (fundamentalmente inhibidores dela proteasa) en el metabolismo esteroideo, através de la inhibición del citocromo P450, en-tre otros factores8,9. Por otra parte, en pacientes tratados con acetatode megestrol se han descrito casos de síndromede Cushing y diabetes de reciente comienzo du-rante su uso, e insuficiencia suprarrenal tras suretirada. Entre 1984 y 1996, en EE.UU. se co-municaron a la Food and Drug Administration16 casos de insuficiencia suprarrenal, 12 dediabetes y 5 de síndrome de Cushing7. En estaúltima situación, el megestrol se comporta,presumiblemente, como un agonista glucocor-ticoideo, por lo que el paciente experimentauna disminución de las concentraciones decortisol y de ACTH y una disminución de larespuesta a la ACTH, y puede manifestarse enalgunos casos un síndrome de Cushing francoen presencia de valores bajos de cortisol endóge-no, al igual que ocurre en los casos iatrogénicospor glucocorticoides. Por otro lado, la inhibiciónprolongada del eje hipotálamo-hipofisosuprarre-nal ha producido casos de insuficiencia supra-rrenal tras la retirada del megestrol, con gravesconsecuencias clínicas si no se sospecha. In-cluso se han descrito casos de aparición deambos síndromes (Cushing e insuficiencia) enel mismo paciente mientras estaba tomando elfármaco y al retirarlo, respectivamente5. Es po-sible que la duración del tratamiento y la dosistotal del fármaco estén relacionadas con laaparición de síntomas clínicos, ya que los pa-cientes de los casos comunicados general-mente llevaban más de un año en tratamien-to3,6, aunque en otras ocasiones dichossíntomas pueden aparecer más temprana-mente, tras sólo unas semanas de tratamiento.En definitiva, aunque la mayoría de los pacien-tes tolera bien el acetato de megestrol y ésteconsigue buenos resultados en situaciones clí-nicas como la caquexia por el VIH, es precisoestar atentos a la potencial toxicidad duranteel tratamiento y tras su retirada, prestando es-pecial atención a esta última, por la mayor gra-vedad de la insuficiencia suprarrenal. Algunosautores aconsejan incluso tratar a los pacien-tes que toman crónicamente megestrol consuplementos de glucocorticoides durante lassituaciones de estrés4,10.
Rafael Hervás, Concepción Cepeda y Federico Pulido
Unidad de Infección VIH. Hospital 12 de Octubre. Madrid. España.
1. Oster MH, Enders SR, Samuels SJ, Cone LA,Hooton TM, Browder HP, et al. Megestrol aceta-te in patients with AIDS and cachexia. Ann In-tern Med 1994;121:400-8.
2. Ruiz-García V, Juan O, Pérez-Hoyos S, Peiro R,Ramón N, Rosero M, et al. Acetato de meges-trol: una revisión sistemática de su utilidad clíni-ca para la ganancia de peso en los enfermoscon neoplasia y caquexia. Med Clin (Barc)2002;119:166-70.
3. Leinung MC, Liporace R, Miller CH. Induction ofadrenal supression by megestrol acetate in patientswith AIDS. Ann Intern Med 1995;122:843-5.
4. Ron IG, Soyfer V, Goldray D, Inbar MJ, WeismanY. A low-dose adrenocorticotropin test reveals
impaired adrenal function in cancer patients re-ceiving megestrol acetate therapy. Eur J Cancer2002;38:1490-4.
5. Goodman A, Cagliero E. Megestrol-induced clini-cal adrenal insufficiency. Eur J Gynaecol Oncol2000;21:117-8.
6. Padmanabhan S, Rosenberg AS. Cushing’s syn-drome induced by megestrol acetate in a patientwith AIDS. Clin Infect Dis 1998;27:217-8.
7. Mann M, Koller E, Murgo A, Malozowski S, Bac-sanyi J, Leinung M. Glucocorticoid-like activity ofmegestrol. A summary of Food and Drug Admi-nistration experience and a review of the literatu-re. Arch Intern Med 1997;157:1651-6.
8. Mayo J, Collazos J, Martínez E, Ibarra S. Adrenalfunction in the human immunodeficiency virus-in-fected patient. Arch Intern Med 2002;162:1095-8.
9. Collazos J, Mayo J, Martínez E, Ibarra S. Serum cor-tisol in HIV-infected patients with and without highlyactive antiretroviral therapy. AIDS 2003;17:123-6.
10. Naing KK, Dewar JA, Leese GP. Megestrol ace-tate therapy and secondary adrenal supression.Cancer 1999;86:1044-9.
Leucemia aguda mieloblástica con reordenamiento de MOZ/CBPSr. Editor: La asociación entre determinadasalteraciones cromosómicas y ciertos tipos deleucemias agudas mieloblásticas (LAM) es unhecho bien conocido. La clasificación de la Or-ganización Mundial de la Salud las incluyecomo un grupo específico denominado «LAMcon alteraciones citogenéticas recurrentes»,que se definen por características clínicas y ci-tológicas diferenciales. Dentro de este grupose incluyen1: LAM con t(8;21)(q22;q22), leu-cemia promielocítica con t(15;17)(q22;q21),LAM con inv (16)(p13;q22) y LAM con ano-malías en 11q23.Otras alteraciones citogenéticas no están in-cluidas en la clasificación de la OrganizaciónMundial de la Salud por su excepcionalidad,aunque presentan características específicas.Éste es el caso de la t(8;16)(p11;p13), que sepresenta en un 0,5% de los casos de LAM, seasocia con las variedades mielomonocítica ymonocítica de la LAM y presenta el reordena-miento MOZ/CBP2.Presentamos el caso de un paciente con leu-cemia aguda monocítica con citogenética nor-mal, pero con el reordenamiento de los genesMOZ/CBP, propios de la t(8;16)(p11;p13).
Varón de 76 años con antecedentes de colecistecto-mía y faquectomía izquierda. Consultó por dolor lum-bar de 1 mes de evolución, astenia y disnea de es-fuerzo. En la exploración física destacaban afeccióndel estado general, palidez mucocutánea, equimosisen la cara anterior del tórax, hipertrofia gingival, hepa-tomegalia de 4 cm y esplenomegalia de 2 cm por de-bajo del reborde costal. En el hemograma había 21,3× 109 leucocitos/l (29% segmentados, 8% linfocitos,15% monocitos, 23% bandas, 5% metamielocitos,5% mielocitos y 15% de blastos), 97 g/l de hemoglo-bina, volumen corpuscular medio de 82,9 fl y 57 ×109 plaquetas/l. La fase plasmática de la coagulaciónera normal, la creatinina de 2,25 mg/dl, los uratos de16,2 mg/dl y la lactatodeshidrogenasa de 1.134 U/l.En el aspirado de médula ósea se observó una infiltra-ción casi absoluta por blastos de aspecto monocitoidecon positividad para la mieloperoxidasa y las estera-sas inespecíficas, con granulación azurófila en el cito-plasma e imágenes ocasionales de hemofagocitosis.El estudio immunofenotípico por citometría de flujodemostró que los blastos pertenecían a la línea mono-cítica. El estudio citogenético fue normal. El análisisdel reordenamiento de los genes MOZ/CBP mediantereacción en cadena de la polimerasa previa transcrip-
ción inversa fue positivo. Se inició tratamiento conidarubicina, citarabina y etopósido. El paciente desa-rrolló una coagulación intravascular diseminada y fa-lleció a las 48 h por hemorragia cerebral.
El 0,5% de las LAM presentan la t(8;16)(p11;p13).Un 20% de ellas son secundarias a tratamien-tos con antraciclinas, agentes alquilantes, radio-terapia o ciclofosfamida, y un 80% son denovo3. Se caracterizan por una frecuente afec-ción extramedular (hepatomegalia y esplenome-galia, infiltración del sistema nervioso central,huesos y testículo) y por presentar coagulaciónintravascular diseminada en el momento deldiagnóstico o con el inicio del tratamiento,como en el caso aquí referido. En el estudio ci-tológico son muy características la presenciade eritrofagocitosis y la intensa positividad paramieloperoxidasa y esterasa inespecífica en losblastos4. Cabe destacar que en este paciente elestudio citogenético fue normal. Sin embargolas características clínicas y citológicas hicieronsospechar esta entidad, que se confirmó con elestudio molecular mediante la técnica descritapor Aguiar et al5 del reordenamiento de los ge-nes MOZ/CBP. A pesar de tratarse de un sub-tipo bien definido de LAM, no se dispone deun tratamiento específico para esta entidad,por lo que se trata con las pautas comunes delresto de LAM, aunque su pronóstico es desfa-vorable en la mayoría de los casos, como ocu-rrió con este paciente.Este caso indica la importancia de conocer lascaracterísticas citológicas propias de leuce-mias con alteraciones genéticas específicaspara poder diagnosticarlas correctamente, in-cluso cuando los estudios citogenéticos con-vencionales son normales.
Subvencionado en parte por las becas FIJC/P/EF-03,de la Fundación José Carreras para la Lucha contrala Leucemia, y G03/008, del Instituto de Salud CarlosIII, Subdirección General de Investigación Sanitaria,Fondo de Investigación Sanitaria.
AgradecimientosA las Dras. María Rozman y Dolors Colomer, del Ser-vicio de Hematopatología del Hospital Clínic de Bar-celona, por el estudio del reordenamiento MOZ/CBP.
Esther Plensa, Josep-Maria Ribera, José-Tomás Navarro y Fuensanta Millà
Servicio de Hematología. Institut Català d’Oncologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.
Universitat Autònoma de Barcelona. Badalona. Barcelona. España.
1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. WorldHealth Organization classification of tumors. Pat-hology and genetics of tumors of haematopoieticand lymphoid tissues. Lyon: IARC Press, 2001.
2. Borrow J, Stanton VP, Andersen M, Becher R,Behm FG, Chaganti RSK, et al. The translocationt(8;16)(p11;p13) of acute myeloid leukaemia fu-ses a putative acetyltranferase to the CREB-bin-ding protein. Nature Genet 1996;14:33-41.
3. Quesne Bl, Kantarjian H, Bjergaard JP, Brault P,Estey E, Lai JL, et al. Therapy related acute mye-loid leukemia with t(8;21), inv (16), and t (8;16): areport of 25 cases and review of the literature. JClin Oncol 1993;11:2370-9.
4. Stark B, Resnitzky P, Jeison M, Luria D, Blaus O,Avigads S, et al. A distinct subtype of M4/M5 acu-te myeloblastic leukaemia (AML) associated witht(8;16)(p11;p13), in a patient with the variantt(8;19)(p11;q13) - Case report and review of theliterature. Leukemia Res 1995;19:367-79
5. Aguiar R, Chase A, Coulthard S, Macdonald D,Carapeti M, Reiter A, et al. Abnormalities of chro-mosome band 8p11 in leukemia: Two clinical syn-dromes can be distinguished on the basis of MOZinvolvement. Blood 1997;90:3130-5.
CARTAS AL EDITOR
49 Med Clin (Barc) 2004;122(16):636-9 639
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