En el presente informe se ofrecen recomendaciones sobre los nuevos regmenes teraputicos para las leishmaniasis visceral y cutnea y sobre el uso de las pruebas diagnsticas rpidas, se aporta informacin detallada sobre la conducta clnica ante la coinfeccin por Leishmania y VIH, y se hacen una serie de consideraciones acerca de los factores sociales y el cambio climtico como factores de riesgo de aumento de la propagacin de la enfermedad.

Con respecto a la investigacin, se recomienda profundizar los conocimientos sobre la epidemiologa de la enfermedad y realizar estudios clnicos que resuelvan la inexistencia de regmenes teraputicos basados en evidencias para las leishmaniasis cutnea y mucocutnea y para la leishmaniasis drmica poskala-azar.

El informe no solo ofrece orientaciones claras sobre la ejecucin, sino que tambin debera contribuir a la sensibilizacin con respecto a la carga mundial de leishmaniasis y a lo desatendida que est la enfermedad. Asimismo, se adelantan orientaciones sobre la formulacin de los programas nacionales y se analizan los planteamientos estratgicos de la lucha contra las leishmaniasis. Los trabajos del Comit refl ejan los ltimos avances cientfi cos y otras novedades pertinentes en el campo de la leishmaniasis que los Estados Miembros podran tener en cuenta a la hora de establecer los programas nacionales y de tomar decisiones en materia de salud pblica

OMS, Serie de Informes Tcnicos949

Control de las leishmaniasis

Informe de una reunin delComit de Expertos de la OMS sobre el

Control de las Leishmaniasis,Ginebra, 22 a 26 de marzo de 2010

Control de las leishmaniasis

OMS, Serie de Informes Tcnicos 949

Organizacin Mundial de la Salud

ISBN 978 92 4 320949 4

TRS-949_Spanish_Cover.indd 1TRS-949_Spanish_Cover.indd 1 9/21/2012 10:01:47 AM9/21/2012 10:01:47 AM

La Organizacin Mundial de la Salud fue creada en 1948 como organismo especializado de las Naciones Unidas para que actuara como autoridad directiva y coordinadora en los asuntos sanitarios y la salud pblica a nivel internacional. Una de las funciones constitucionales de la OMS consiste en facilitar informacin y asesoramiento objetivos y fi ables en materia de salud humana, responsabilidad que cumple en parte por conducto de su amplio programa de publicaciones.

Mediante sus publicaciones, la Organizacin se propone apoyar las estrategias sanitarias nacionales y atender las preocupaciones de salud pblica ms acuciantes de las poblaciones en todo el mundo. Para responder a las necesidades de los Estados Miembros en todos los niveles de desarrollo, la OMS publica guas prcticas, manuales y material de capacitacin para categoras especfi cas de trabajadores sanitarios; directrices y normas internacionalmente aplicables; revisiones y anlisis de las polticas y programas de salud y las investigaciones sanitarias; e informes de consenso sobre el estado actual de los conocimientos, en los que se ofrecen asesoramiento tcnico y recomendaciones para los decisores. Esas obras estn estrechamente vinculadas con las actividades prioritarias de la Organizacin, que comprenden la labor de prevencin y lucha contra las enfermedades, el desarrollo de sistemas sanitarios equitativos basados en la atencin primaria de salud, y la promocin de la salud de los individuos y las comunidades. El avance hacia una mejor salud para todos requiere asimismo la difusin y el intercambio mundiales de informacin basada en los conocimientos y experiencia de todos los pases Miembros, as como la colaboracin de los lderes mundiales en el campo de la salud pblica y las ciencias biomdicas.

Para velar por la disponibilidad ms amplia posible de informacin y orientacin autorizadas sobre los asuntos sanitarios, la OMS asegura la amplia distribucin internacional de sus publicaciones y estimula su traduccin y adaptacin. Ayudando a fomentar y proteger la salud y a prevenir y controlar las enfermedades en todo el mundo, las publicaciones de la OMS contribuyen al objetivo principal de la Organizacin: alcanzar para todos los pueblos el grado ms alto posible de salud.

La Serie de Informes Tcnicos de la OMS contiene las observaciones de diversos grupos internacionales de expertos que asesoran a la OMS, proporcionndole la informacin tcnica y cientfi ca ms reciente sobre una amplia gama de problemas mdicos y de salud pblica. Los miembros de estos grupos de expertos, que no perciben remuneracin alguna, prestan servicio a ttulo personal y no como representantes de gobiernos o de otros organismos; sus opiniones no representan necesariamente las decisiones o polticas de la OMS.El precio de la suscripcin anual a esta serie, que comprende unos seis informes, es de CHF 150.00/US$ 180.00 (CHF 105.00/US$ 126.00 en los pases en desarrollo). Para ms informacin, pnganse en contacto con Publicaciones de la OMS, Organizacin Mundial de la Salud, 20 avenue Appia, 1211 Ginebra 27 (Suiza), (tel. +41 22 791 3264; fax +41 22 791 4857; e-mail bookorders@who.int; pedidos en lnea: http://www.who.int/bookorders).

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OMS, Serie de Informes Tcnicos949

CONTROL DE LAS LEISHMANIASIS

Informe de una reunin delComit de Expertos de la OMS sobre el

Control de las Leishmaniasis,Ginebra, 22 a 26 de marzo de 2010

OrganizacinMundial de la Salud

Catalogacin por la Biblioteca de la OMS:

Control de las leishmaniasis: informe de una reunin del Comit de Expertos de la OMS sobre el Control de las Leishmaniasis, Ginebra, 22 a 26 de marzo de 2010.

(OMS, Serie de informes tcnicos; 949)

1.Leishmaniasis prevencin y control. 2.Leishmaniasis parasitologa. 3.Leishmaniasis patologa. 4.Leishmaniasis diagnstico. 5. Leishmaniasis cutnea I.Comit de Expertos de la OMS sobre el Control de las Leishmaniasis. II.Organizacin Mundial de la Salud. III.Serie.

ISBN 978 92 4 320949 4 (Clasifi cacin NLM: WR 350)

ISSN 0509-2507

Organizacin Mundial de la Salud, 2012

Se reservan todos los derechos. Las publicaciones de la Organizacin Mundial de la Salud estn disponibles en el sitio web de la OMS (www.who.int) o pueden comprarse a Ediciones de la OMS, Organizacin Mundial de la Salud, 20 Avenue Appia, 1211 Ginebra 27, Suiza (tel.: +41 22 791 3264; fax: +41 22 791 4857; correo electrnico: bookorders@who.int). Las solicitudes de autorizacin para reproducir o traducir las publicaciones de la OMS - ya sea para la venta o para la distribucin sin fi nes comerciales - deben dirigirse a Ediciones de la OMS a travs del sitio web de la OMS (http://www.who.int/about/licensing/copyright_form/en/index.html).

Las denominaciones empleadas en esta publicacin y la forma en que aparecen presentados los datos que contiene no implican, por parte de la Organizacin Mundial de la Salud, juicio alguno sobre la condicin jurdica de pases, territorios, ciudades o zonas, o de sus autoridades, ni respecto del trazado de sus fronteras o lmites. Las lneas discontinuas en los mapas representan de manera aproximada fronteras respecto de las cuales puede que no haya pleno acuerdo.

La mencin de determinadas sociedades mercantiles o de nombres comerciales de ciertos productos no implica que la Organizacin Mundial de la Salud los apruebe o recomiende con preferencia a otros anlogos. Salvo error u omisin, las denominaciones de productos patentados llevan letra inicial mayscula.

La Organizacin Mundial de la Salud ha adoptado todas las precauciones razonables para verifi car la informacin que fi gura en la presente publicacin, no obstante lo cual, el material publicado se distribuye sin garanta de ningn tipo, ni explcita ni implcita. El lector es responsable de la interpretacin y el uso que haga de ese material, y en ningn caso la Organizacin Mundial de la Salud podr ser considerada responsable de dao alguno causado por su utilizacin.

Esta publicacin contiene la opinin colectiva de un grupo internacional de expertos y no representa necesariamente el criterio ni las polticas de la Organizacin Mundial de la Salud.

Impreso en Italia

iii

ndice

Miembros del Comit de Expertos, asesores temporales y Secretara vii

Acrnimos y abreviaciones xi

Introduccin xii

1. Historia 1

2. Las leishmaniasis en el ser humano 5

2.1 Formas clnicas 52.1.1 Leishmaniasis visceral del Viejo Mundo 52.1.2 Leishmaniasis cutnea del Viejo Mundo 82.1.3 Leishmaniasis mucosa del Viejo Mundo 92.1.4 Leishmaniasis cutnea difusa del Viejo Mundo 92.1.5 Leishmaniasis visceral del Nuevo Mundo 102.1.6 Leishmaniasis cutnea del Nuevo Mundo 102.1.7 Leishmaniasis mucocutnea del Nuevo Mundo 112.1.8 Leishmaniasis cutnea difusa del Nuevo Mundo 112.1.9 Leishmaniasis cutnea diseminada 122.1.10 Leishmaniasis drmica poskala-azar 122.1.11 Coinfeccin por Leishmania y VIH 13

2.2 Patologa 132.2.1 Patologa general 132.2.2 Leishmaniasis visceral 142.2.3 Leishmaniasis drmica poskala-azar 152.2.4 Leishmaniasis cutnea no complicada 152.2.5 Leishmaniasis cutnea diseminada 162.2.6 Leishmaniasis recidivante 172.2.7 Leishmaniasis cutnea difusa 172.2.8 Leishmaniasis mucocutnea 17

2.3 Parasitologa 182.3.1 Criterios de identifi cacin 192.3.2 Cepas de referencia 192.3.3 Mtodos de identifi cacin 212.3.4 Taxonoma 22

2.4 Huspedes reservorios 232.4.1 Defi nicin 232.4.2 Aspectos generales de la capacidad como reservorio 242.4.3 Incriminacin de huspedes reservorios 242.4.4 El ser humano como husped reservorio 252.4.5 Huspedes reservorios domsticos y peridomsticos 262.4.6 Huspedes reservorios salvajes del Viejo Mundo 262.4.7 Huspedes reservorios salvajes del Nuevo Mundo 27

2.5 Vectores 292.5.1 Taxonoma 29

iv

2.5.2 Criterios de identifi cacin 302.5.3 Biologa 312.5.4 Incriminacin como vectores 352.5.5 Competencia como vectores 38

2.6 Aspectos epidemiolgicos 392.6.1 Focos principales y comportamiento humano 402.6.2 Factores socioeconmicos 432.6.3 Malnutricin 432.6.4 Movimientos de poblacin 432.6.5 Cambios medioambientales 442.6.6 Cambio climtico 462.6.7 Fluctuaciones peridicas de la incidencia de la enfermedad 472.6.8 Investigacin epidemiolgica y modelos matemticos 482.6.9 Sistemas de informacin geogrfi ca 492.6.10 Encuestas epidemiolgicas de la leishmaniasis visceral 50

3. Control 53

3.1 Diagnstico 533.1.1 Leishmaniasis visceral 533.1.2 Leishmaniasis cutnea 553.1.3 Leishmaniasis mucocutnea 573.1.4 Leishmaniasis drmica poskala-azar 573.1.5 Coinfeccin por Leishmania y VIH 58

3.2 Tratamiento y vacunas 593.2.1 Consideraciones generales 593.2.2 Medicamentos antileishmanisicos 593.2.3 Opciones teraputicas 613.2.4 Situaciones especiales 703.2.5 Vacunas profi lcticas contra la leishmaniasis 773.2.6 Inmunoquimioterapia y vacunas teraputicas 79

3.3 Deteccin 793.3.1 Deteccin pasiva de los casos 793.3.2 Deteccin activa de los casos 80

3.4 Control de los huspedes reservorios 813.4.1 El ser humano como husped reservorio 813.4.2 Huspedes reservorios caninos 823.4.3 Animales salvajes que son huspedes reservorios de la leishmaniasis cutnea del Viejo Mundo 843.4.4 Animales salvajes que son huspedes reservorios de la leishmaniasis cutnea del Nuevo Mundo 85

3.5 Control de los vectores 863.5.1 Consideraciones generales 863.5.2 Mtodos 873.5.3 Monitorizacin y evaluacin entomolgica de las operaciones de control de los vectores 90

3.6 Respuesta a las epidemias 913.6.1 Evaluacin rpida 913.6.2 Preparacin para las epidemias 933.6.3 Respuesta a los brotes 93

v

3.7 Aspectos socioeconmicos del control de la leishmaniasis 953.7.1 Determinantes sociales del riesgo 953.7.2 Rentabilidad de las medidas de control 973.7.3 Acceso a los medicamentos y a los productos diagnsticos 983.7.4 Alianzas publicoprivadas 99

4. Carga de leishmaniasis 101

4.1 Distribucin geogrfi ca por pases 1014.2 Carga estimada 113

5. Estrategias de control por entidad nosogeogrfi ca 117

5.1 Leishmaniasis visceral por L. donovani y L. infantum (L. chagasi) 117

5.1.1 Leishmaniasis visceral por L. donovani en el subcontinente indio 1175.1.2 Leishmaniasis visceral por L. donovani y L. infantum en frica Oriental y en el suroeste de la Pennsula Arbiga 1195.1.3 Leishmaniasis visceral por L. donovani en otros lugares 1205.1.4 Focos de leishmaniasis visceral por L. infantum con huspedes reservorios caninos confi rmados o supuestos 121

5.2 Leishmaniasis cutnea antropontica por L. tropica 1235.3 Leishmaniasis cutnea espordica por L. tropica y especies conexas 1265.4 Leishmaniasis cutnea zoontica por L. major 1265.5 Leishmaniasis cutnea zoontica por L. aethiopica en las tierras altas de frica Oriental 1295.6 Leishmaniasis cutnea por L. peruviana 1295.7 Leishmaniasis cutnea por L. guyanensis 1315.8 Leishmaniasis cutnea y mucocutnea por L. panamensis 1325.9 Leishmaniasis cutnea y mucocutnea por L. braziliensis 1345.10 Leishmaniasis cutnea por L. mexicana y especies conexas 1355.11 Leishmaniasis cutnea por L. infantum 1355.12 Leishmaniasis cutnea por otras especies del Nuevo Mundo 136

6. Organizacin del control 137

6.1 Control de la leishmaniasis como parte de la atencin primaria 137

6.1.1 Participacin de la comunidad 1376.1.2 Movilizacin y comunicacin social 139

6.2 Defi nicin de los planes nacionales 1396.2.1 Finalidad y ejecucin de los programas nacionales de control 1406.2.2 Recopilacin de datos epidemiolgicos 1436.2.3 Defi nicin de las estrategias y actividades de control 1436.2.4 Coordinacin intersectorial 1436.2.5 Adopcin ofi cial de la estrategia o plan nacional de control 143

vi

6.3 Vigilancia 1446.4 Farmacovigilancia 1446.5 Monitorizacin y evaluacin 146

7. Coordinacin internacional 151

7.1 Presentacin de informes 1517.2 Asociados tcnicos 1527.3 Programas interpases de promocin y sensibilizacin 1537.4 Normas internacionales 153

8. Educacin sanitaria y capacitacin 155

8.1 Educacin sanitaria 1558.2 Capacitacin 156

9. Investigacin 161

9.1 Investigacin sobre el terreno 1619.2 Investigacin de laboratorio 1629.3 Investigacin y desarrollo de frmacos y vacunas 163

9.3.1 Qu productos se necesitan? 1639.3.2 Obstculos al desarrollo y al uso del tratamiento antileishmanisico 1639.3.3 Aportaciones de otros campos 164

10. Recomendaciones 167

Anexo 1. Etiquetado de los aislados de Leishmania y centros de identifi cacin 169Anexo 2. Mtodos de aislamiento y crioconservacin de Leishmania 179Anexo 3. Defi niciones de los casos recomendadas por la OMS 189Anexo 4. Procedimientos de aspiracin esplnica y gradacin de los parsitos 191Anexo 5. La prueba diagnstica rpida rK39 195Anexo 6. Costes de los medicamentos utilizados actualmente en el tratamiento de las leishmaniasis 199

vii

Miembros del Comit de Expertos, asesores temporales y Secretara

Miembros1

Profesor Richard W. Ashford, ex Profesor de Biologa de Parsi-tos y Vectores en la Escuela de Medicina Tropical de Liverpool (Reino Unido)

Dra. Caryn Bern (Relatora), Divisin de Enfermedades Parasita-rias y Paludismo, Centro para la Salud Mundial, Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades, Atlanta, Georgia (Estados Unidos de Amrica)

Profesora Marleen Boelaert, Departamento de Salud Pblica, Instituto de Medicina Tropical, Amberes (Blgica)

Profesor Emrito Anthony Bryceson (Presidente), Departamento de Enfermedades Infecciosas y Tropicales, Escuela de Higie-ne y Medicina Tropical de Londres (Reino Unido)

Dr. Franois Chappuis, Divisin de Medicina Internacional y Hu-manitaria, Hospitales Universitarios de Ginebra (Suiza)

Profesor Simon Croft, Departamento de Enfermedades Infeccio-sas y Tropicales, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (Reino Unido)

Profesor Jean-Pierre Dedet, Universidad de Montpellier 1 y Centro Nacional de Referencia para Leishmania, Montpellier (Francia)

Dr. Philippe Desjeux, Instituto One World Health, San Francisco, California (Estados Unidos de Amrica)

1 No pudieron asistir el Profesor Yahya Dowlati, Centro de Investigacin y Formacin en Enfermedades de la Piel y Lepra, Universidad de Ciencias Mdicas de Tehern, (Repblica Islmica del Irn) ni la Dra. Elizabeth F. Rangel, Instituto Oswaldo Cruz/Fundao Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro (Brasil)

viii

Dr. Luigi Gradoni, Departamento de Enfermedades Infecciosas, Parasitarias e Inmunitarias, Instituto Superior de Salud, Roma (Italia)

Profesor Robert R. Killick-Kendrick, ex Profesor en el Departa-mento de Biologa, Imperial College en Silwood Park, Ascot, Berkshire (Reino Unido)

Profesor Elmer Alejandro Llanos-Cuentas, Instituto Alexander von Humbodt de Medicina Tropical, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima (Per)

Dr. Rogelio Lpez-Vlez, Unidad de Medicina Tropical y Parasi-tologa Clnica, Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital Ramn y Cajal, Madrid (Espaa)

Profesor Farrokh Modabber, Medicamentos para las Enfermeda-des Desatendidas, Ginebra (Suiza)

Profesor Suman Rijal, Instituto de Ciencias de la Salud B. P. K oirala, Dharan, Sunsari (Nepal)

Profesor Afi f Ben Salah, Laboratorio de Epidemiologa, Instituto Pasteur de Tnez, Tnez-Belvedere (Tnez)

Dra. Poonam Salotra, Instituto de Patologa, Consejo de Investiga-ciones Mdicas de la India, Campus del Hospital S afdarjung, Nueva Delhi (India)

Profesora Nancy Gore Saravia (Vicepresidenta), Directora Cien-tfi ca, Centro Colaborador de la OMS para la Leishmaniasis, Directora Cientfi ca del CIDEIM, Cali (Colombia)

Profesor Jeffrey Jon Shaw, Departamento de Parasitologa, Uni-versidad de So Paulo (Brasil)

Profesor Shyam Sundar (Co-relator), Instituto de Ciencias Mdi-cas, Universidad Hind de Banaras, Varanasi (India)

Profesor Emrito Chandreshwar P. Thakur, Facultad de Medicina de Patna (India)

Dr. Dinesh Mondal, Centro Internacional de Investigaciones so-bre Enfermedades Diarreicas, Dhaka (Bangladesh)

Profesor Guilherme L. Werneck, Departamento de Epidemiolo-ga, Universidad Federal de Rio de Janeiro (Brasil)

ix

Asesores

Profesora Hannah Akuffo, Instituto Karolinska y Organismo Sueco de Desarrollo Internacional, Estocolmo (Suecia)

Dr. Abraham Aseffa, Director Adjunto, Instituto de Investigacin Armauer Hansen, Addis Abeba (Etiopa)

Dr. Pierre Buffet, Servicio de Parasitologa, Hospital Piti-Salptri-re y UMR945 INSERM, Universidad Paris 6, Paris (F rancia)

Dr. Dia-Eldin Elnaiem, Universidad de Maryland Eastern Shore, Princess Anne, Maryland (Estados Unidos de Amrica)

Profesor Nirmal K. Ganguly, Consejo de Investigaciones Mdicas de la India, Nueva Delhi (India)

Dr. Ahmed Mudawi Musa Mohammed, Instituto de Enfermeda-des Endmicas, Universidad de Jartum (Sudn)

Dr. Koert Ritmeijer, Universidad de Amsterdam (Pases Bajos)

Directores de los Centros Colaboradores de la OMS

Dra. Carmen Caavate, Centro Colaborador de la OMS para la Leishmaniasis, Instituto de Salud Carlos III, Majadahonda, Madrid (Espaa)

Profesor Hechmi Louzir, Centro Colaborador de la OMS para la Leishmaniasis, Instituto Pasteur de Tnez (Tnez)

Representantes de las Ofi cinas Regionales de la OMS

Dra. R. Andraghetti, Funcionario Mdico, Unidad de Enfermeda-des Transmisibles, Ofi cina Regional de la OMS para Europa, Copenhague (Dinamarca)

Dr. D. Argaw Dagne, Funcionario Mdico, Ofi cina de la OMS en Addis Abeba (Etiopa)

Dr. R. Ben Ismail, Funcionario Mdico, Enfermedades Transmisi-bles, Ofi cina Regional de la OMS para el Mediterrneo Orien-tal, El Cairo (Egipto)

Dr. S. Bhattacharya, Enfermedades Transmisibles, Ofi cina Regio-nal de la OMS para Asia Sudoriental, Nueva Delhi (India)

Dr. R. Gusmo, Funcionario Mdico, Enfermedades Transmisi-bles, OMS/Organizacin Panamericana de la Salud, Rio de Janeiro (Brasil)

x

Secretara de la OMS

Dr. J. Alvar, Funcionario Mdico, Programa de Leishmaniasis, In-novacin e Intensifi cacin del Control de las Enfermedades, Departamento de Enfermedades Tropicales Desatendidas

Dr. B. Arana, Funcionario Mdico, Programa Especial de Investi-gaciones y Enseanzas sobre Enfermedades Tropicales

Dra. M. den Boer, Programa de Leishmaniasis, Innovacin e Inten-sifi cacin del Control de las Enfermedades, Departamento de Enfermedades Tropicales Desatendidas (Asesor t emporal)

Dr. J. Jannin, Coordinador, Innovacin e Intensifi cacin del Control de las Enfermedades, Departamento de Enfermeda-des Tropicales Desatendidas

Profesor G. Matlashewski, Jefe, Programa Especial de Investiga-ciones y Enseanzas sobre Enfermedades Tropicales

Dr. P. Olliaro, Jefe, Programa Especial de Investigaciones y En-seanzas sobre Enfermedades Tropicales

Dr. R. Velayudhan, Ecologa y Gestin de Vectores, Departamen-to de Enfermedades Tropicales Desatendidas

Dr. L. Savioli, Director, Departamento de Enfermedades Tropica-les Desatendidas

Profesor I.D. Vlez, Programa de Leishmaniasis, Innovacin e In-tensifi cacin del Control de las Enfermedades, Departamento de Enfermedades Tropicales Desatendidas (Consultor por corto plazo)

xi

Acrnimos y abreviaciones

BCG bacilo de Calmette-Gurin

DDT diclorodifeniltricloroetano

EE.UU. Estados Unidos de Amrica

ELISA inmunoadsorcin enzimtica

IFI inmunofl uorescencia indirecta

IL interleuquina

PKDL leishmaniasis drmica poskala-azar

NNN Novy-MacNeal-Nicolle

OMS Organizacin Mundial de la Salud

PCR reaccin en cadena de la polimerasa

TNF factor de necrosis tumoral

USAMRU Unidad de Investigaciones Mdicas del E jrcito de los EE.UU.

VIH virus de la inmunodefi ciencia humana

WHOPES Plan OMS de Evaluacin de Plaguicidas

xii

Introduccin

La leishmaniasis sigue siendo una de las enfermedades ms desatendidas en todo el mundo, y afecta predominantemente a los ms pobres, sobre todo en los pases en desarrollo; se considera que hay 350 millones de personas en riesgo de contraerla, y cada ao se producen 2 millones de casos nuevos. En los ltimos 10 aos se han hecho grandes avances cientfi cos en el tratamiento, diagnstico y prevencin de la leishmaniasis, y se han reducido los precios de varios medicamentos fundamentales. Ello ha facilitado la aplicacin de pro-gramas de control nacionales y regionales sostenibles, pese a lo cual todava hay pocos programas de control en funcionamiento, y la mortalidad y la mor-bilidad mundiales de la leishmaniasis presentan una preocupante tendencia al aumento.

En 2007 se alcanz un hito estratgico cuando la Asamblea Mundial de la Salud aprob la resolucin WHA60.13 sobre el control de la leishmaniasis, en la que se pide que se creen condiciones que permitan a la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) asumir una funcin de liderazgo en la presta-cin de asistencia tcnica para iniciar, mantener y ampliar los programas de control de la enfermedad. Una de las recomendaciones fue que se redactaran directrices sobre su prevencin y tratamiento, y se actualizara el Informe Tcnico de la OMS sobre el control de la leishmaniasis preparado en 1990 por el correspondiente Comit de Expertos. Con este fi n, el Comit de Ex-pertos volvi a reunirse en Ginebra del 22 al 26 de marzo de 2010 para revi-sar las directrices de 1990. La nueva edicin que aqu se presenta refl eja los ltimos avances cientfi cos y de otra ndole que se han hecho en el campo de la leishmaniasis.

En esta edicin revisada y actualizada fi guran nuevas recomendaciones te-raputicas para las leishmaniasis visceral y cutnea, recomendaciones sobre el uso de las pruebas diagnsticas rpidas, informacin sobre el tratamiento de la coinfeccin por Leishmania y VIH, y consideraciones relacionadas con los factores sociales y el cambio climtico como factores de riesgo de pro-pagacin de la enfermedad. Con respecto a la investigacin, se recomienda profundizar los conocimientos sobre la epidemiologa de la enfermedad y realizar estudios clnicos que resuelvan la inexistencia de un rgimen tera-

xiii

putico basado en evidencias para las leishmaniasis cutnea y mucocutnea, y para la leishmaniasis drmica poskala-azar (PKDL).

La conclusin ms importante de los expertos es que se puede lograr un con-trol mundial de la leishmaniasis con los medicamentos y los instrumentos diagnsticos disponibles en la actualidad. Sin embargo, al igual que en la resolucin mencionada, se reconoci que hay carencias fundamentales con respecto a la fi nanciacin, el compromiso poltico y la cooperacin nacional e internacional. Se alienta enrgicamente a la OMS a que asuma el liderazgo para establecer programas de control efi caces en las zonas afectadas, donde su necesidad es ms urgente. Este informe no solo ofrece orientaciones cla-ras sobre la ejecucin, sino que tambin debera contribuir a la sensibiliza-cin con respecto a la carga mundial de leishmaniasis y a lo desatendida que est la enfermedad.

1

1. Historia

A fi nales del siglo XIX e independientemente unos de otros, Cunningham, Borovsky, Leishman, Donovan, Wright, Lindenberg y Vianna identifi caron el parsito causante de la leishmaniasis, al que Ronald Ross dio el nombre genrico de Leishmania. En 1904, Cathoire y Laveran encontraron Leishma-nia en nios con anemia esplnica infantil. Nicolle le dio el nombre de L. in-fantum; en 1908, en Tnez, identifi c el perro como su reservorio y cultiv el parsito en el laboratorio. En 1912, en Brasil, Carini identifi c Leishmania en las lesiones mucosas de pacientes con leishmaniasis. En 1914, los rusos Yakimoff y Shakor distinguieron los parsitos causantes de la forma seca, o urbana, y hmeda, o rural, de la leishmaniasis cutnea en Asia Central. En 1922, Brahmachari describi la PKDL en la India. A principios de los aos cuarenta, Swaminath, Shortt y Anderson, en la India, y Adler y Ber, en Palestina, demostraron la transmisin de L. donovani y L. tropica (proba-blemente L. major) por fl ebtomos (moscas de la arena). Gradualmente, se fueron esclareciendo las caractersticas clnicas y geogrfi cas de la enferme-dad humana mediante estudios de los reservorios animales y de los vectores, del comportamiento de Leishmania en los animales de experimentacin, y de la ecologa de los ciclos naturales de la leishmaniasis, reforzndose as la base taxonmica y la comprensin de la transmisin al ser humano. La clasifi cacin gentica de las especies tuvo que esperar hasta la aparicin del anlisis de las isoenzimas en los aos setenta y de la hibridacin del ADN a principios de los ochenta.

Las tcnicas diagnsticas originales, basadas en la identifi cacin de amas-tigotes en extensiones de aspirados esplnicos y lesiones cutneas, siguen siendo mtodos de referencia. En los aos noventa, la deteccin del ADN del cinetoplasto mediante la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) incre-ment mucho la sensibilidad y permiti establecer el diagnstico de las espe-cies en muestras de tejidos y sangre. Las pruebas inmunodiagnsticas inicia-les y la prueba del aldehdo carecan de sensibilidad y especifi cidad, y fueron sustituidas en los aos setenta por la inmunofl uorescencia indirecta (IFI) y la inmunoadsorcin enzimtica (ELISA); a su vez, estas han sido sustituidas sobre el terreno por dos tcnicas que no necesitan que se disponga de un

2

laboratorio: la aglutinacin directa de los promastigotes en los aos ochenta y, a mediados de los aos noventa, la deteccin i nmunocromatogrfi ca con tiras reactivas de un antgeno K39 recombinante clonado.

Los antimoniales trivalentes fueron introducidos en el tratamiento de las leish-maniasis cutneas y mucocutneas por Vianna en Brasil, en 1912, y de la leishmaniasis visceral por Di Cristina y Caronia en Italia, en 1915. En 1922 B rahmachari introdujo la urea estibamina, el primero de una serie de anti-moniales pentavalentes, mucho ms seguros, que siguen siendo el principal tratamiento de todas las formas de leishmaniasis. Se saba que la dosis cura-tiva variaba segn los pases, pero la falta de ensayos clnicos y el temor a los efectos txicos llevaron a utilizar regmenes teraputicos poco acertados. En los aos setenta, en Kenya, y en los ochenta, en Bihar (India), los pacientes con leishmaniasis visceral que no respondan al tratamiento eran cada vez ms numerosos, y se demostr que haba aislados de Leishmania (poblaciones de parsitos pertenecientes a la misma (sub)especie) resistentes a los antimonia-les. La necesidad de medicamentos ms seguros y efi caces llev a investigar nuevos compuestos, registrndose por vez primera para la leishmaniasis vis-ceral la amfotericina B liposmica en 1996, la miltefosina en 2004, y la paro-momicina en 2006.

En 1920-1923, en Assam, McCombie Young control una recrudescencia posgripal grave de una epidemia de kala-azar (leishmaniasis visceral) identi-fi cando los casos y transportando a los pacientes a un centro teraputico don-de ms de 80 000 personas recibieron antimoniales trivalentes intravenosos dos veces a la semana durante 3 meses. Esta operacin fue rentable y supuso un xito desde el punto de vista de la salud pblica. En los aos cuarenta, la fumigacin de las madrigueras de jerbos con insecticidas permiti controlar la leishmaniasis cutnea zoontica en una zona endmica de Turkmenistn, pero fracas en Irn. El control a gran escala de los vectores de la leishma-niasis con insecticidas de accin residual se introdujo en los aos cincuenta, y su uso, junto con la deteccin y el tratamiento de los casos, logr controlar la leishmaniasis cutnea antropontica en la Unin Sovitica y Asia Cen-tral, aunque recientemente ha resurgido en algunas zonas de Asia Central. Al mismo tiempo, la leishmaniasis casi desapareci en algunas zonas de Orien-te Medio y de India a consecuencia de la fumigacin de insecticidas para controlar el paludismo. En los aos setenta, para controlar la leishmaniasis cutnea zoontica en Uzbekistn se eliminaron los jerbos con veneno y se destruy su hbitat arrasando repetidamente las madrigueras y sus poblacio-nes de fl ebtomos con tractores pesados e inundando el terreno. La campaa ms exitosa para controlar la leishmaniasis visceral zoontica mediante el control de los reservorios se llev a cabo en China oriental durante los aos cincuenta a ochenta, para lo cual se procedi al sacrifi cio obligatorio de los

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perros, a la fumigacin de las casas con insecticidas de accin residual y a la deteccin y tratamiento de los casos.

La leishmaniasis visceral epidmica antropontica por L. donovani, que p rcticamente desapareci de la cuenca del Ganges y del Brahmaputra (I ndia) durante el programa de erradicacin del paludismo en los aos cin-cuenta, volvi en los setenta y ha persistido. La leishmaniasis visceral en-dmica produjo epidemias que causaron miles de muertos en Kenya en los aos cincuenta y sesenta, y en los ochenta y noventa en Sudn, en relacin con la guerra civil. Ambas epidemias se han extendido a Etiopa. La coin-feccin por el virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH) se describi por vez primera en los pases mediterrneos de Europa a mediados de los aos ochenta, y se extendi progresivamente a otras regiones. La leishmaniasis visceral como infeccin oportunista de los adultos infectados por el VIH pre-sentaba caractersticas clnicas atpicas, con altas tasas de recidiva y mortali-dad. La prevalencia de la leishmaniasis visceral zoontica ha aumentado en algunos pases de Sudamrica y la enfermedad se est volviendo urbana. En los aos noventa, durante la guerra civil, se produjo en Kabul (Afganistn) una epidemia que caus cientos de miles de casos de leishmaniasis cutnea por L. tropica y se sigui de grandes brotes por L. major en los campos de refugiados de Pakistn. Leishmania braziliensis y otras especies que antes se consideraban parsitos de ciclo selvtico en Sudamrica se han adaptado a la deforestacin y han encontrado nuevos vectores y huspedes reservorios, lo cual ha producido un aumento de los casos urbanos de leishmaniasis cutnea y mucocutnea en Brasil y en otros pases sudamericanos.

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2. Las leishmaniasis en el ser h umano

2.1 Formas clnicas

2.1.1 Leishmaniasis visceral del Viejo Mundo

La leishmaniasis visceral es causada por parsitos del complejo L. donova-niL. infantum (vanse la seccin 2.3.4, la fi gura 1 y la tabla 1). Tambin se han descrito algunos casos por L. tropica. La mayora de las infecciones son asintomticas, aunque el seguimiento longitudinal ha revelado que algunas vctimas acaban padeciendo leishmaniasis visceral clnica. La malnutricin y la inmunodepresin, especialmente la infeccin por VIH, predisponen a la enfermedad clnica. La leishmaniasis visceral puede ser endmica, espordi-ca o epidmica, y presenta caractersticas clnicas diferentes en cada una de estas situaciones.

En las zonas donde es endmica, la leishmaniasis visceral tiende a ser relati-vamente crnica y afecta especialmente a los nios. Hasta hace poco, el gru-po de edad ms afectado por la leishmaniasis visceral endmica por L. infan-tum en el sur de Europa, el norte de frica y Asia Occidental y Central era el de 1 a 4 aos. Desde que apareci la infeccin por VIH y empez a aumentar la inmunodepresin por los trasplantes y la quimioterapia, aproximadamente la mitad de los casos registrados en Europa corresponden a adultos. En las zonas endmicas de India y frica Oriental la mayor incidencia corresponde a los nios y los adultos jvenes. En muchos pases hay ms casos del sexo masculino que del femenino (vanse las secciones 2.6 y 3.7). El periodo de incubacin oscila entre 10 das y ms de un ao, y el inicio de la enfermedad suele ser gradual. Los sntomas frecuentes son fi ebre, malestar, escalofros, prdida de peso, anorexia y molestias en el hipocondrio izquierdo. A su vez, los signos clnicos frecuentes son esplenomegalia no dolorosa a la palpacin, con o sin hepatomegalia, consuncin y palidez de las membranas mucosas. Puede haber linfadenopatas (sobre todo en Sudn), que a veces son la nica manifestacin clnica. El oscurecimiento de la piel de la cara, las manos, los pies y el abdomen se observa habitualmente en la India (el trmino hindi

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kala-azar signifi ca fi ebre negra o fi ebre mortal). En Sudn, y raramente en frica Oriental, puede observarse un ndulo o lcera cutnea o una lesin mucosa que contiene leishmanias. A medida que la enfermedad progresa aparecen signos de malnutricin (edema y alteraciones de la piel y el pelo). Las infecciones intercurrentes son frecuentes.

La leishmaniasis visceral espordica puede presentarse en personas no indgenas de cualquier edad que entren en una zona endmica. Los casos pueden ser agudos, con fi ebre de inicio brusco que aparece 3 semanas a 2 aos despus de la exposicin. La enfermedad puede progresar rpidamente, con escalofros, fi ebre ondulante elevada, a menudo con dos picos diarios, sudoracin profusa, prdida de peso rpida y profundo malestar. Estos pa-cientes tienen ms probabilidades de presentar complicaciones raras, tales como anemia hemoltica aguda grave, lesiones renales agudas o hemorragias m ucosas.

La leishmaniasis visceral epidmica antropontica (transmisible de persona a persona) puede afectar a personas de cualquier edad, excepto a quienes se

Tabla 1.Leishmanias encontradas en el ser humano

Subgnero L. (Leishmania) L. (Leishmania) L. (Viannia) L. (Viannia)

Viejo Mundo L. donovani L. major

L. infantum L. tropica

L. killickia

L. aethiopica

L. infantum

Nuevo Mundo L. infantum L. infantum L. braziliensis L. braziliensis

L. mexicana L. guyanensis L. panamensis

L. pifanoia L. panamensis

L. venezuelensis L. shawi

L. garnhamia L. naffi

L. amazonensis L. lainsoni

L. lindenbergi

L. peruviana

L. colombiensisb

Tropismo principal Visceral Drmico Drmico Mucoso

a Estatus de especie en debate. b Posicin taxonmica en debate.

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hayan inmunizado en epidemias anteriores. Pueden producirse formas agu-das y la mortalidad suele ser elevada.

La coinfeccin por el VIH ha cambiado el cuadro clsico de la leishmaniasis visceral y de otras formas de la enfermedad. (Vanse las secciones 2.1.11 y 3.2.4.)

2.1.2 Leishmaniasis cutnea del Viejo Mundo

Las caractersticas clnicas de la leishmaniasis cutnea tienden a presentar variaciones entre las regiones y dentro de una misma regin, dependiendo de las especies del parsito o del tipo de ciclo zoontico en cuestin, del estado inmunitario del paciente y, quizs tambin, de un condicionamiento gentico de la respuesta del paciente. La lesin clsica comienza en el punto de inoculacin como una ppula o ndulo que crece lentamente y tarda como mnimo 1 semana en alcanzar su tamao fi nal. En el centro se forma una costra que acaba desprendindose y dejando una lcera de hasta 5 cm de dimetro, con borde elevado e induracin periulcerosa variable. La lcera se cura gradualmente a lo largo de meses o aos, dejando una cicatriz depri-mida con alteracin de la pigmentacin. Son frecuentes los ndulos satlite en el borde de la lesin. Los clnicos deben conocer la amplia variedad de presentaciones clnicas posibles.

La leishmaniasis cutnea del Viejo Mundo es causada por cinco especies de Leishmania: L. infantum, L. tropica, L. major, L. aethiopica y L. donovani.

Se observan lesiones cutneas por L. infantum en todos los lugares por don-de se distribuye el parsito, y especialmente en la cuenca mediterrnea. L. infantum es la causa ms frecuente de leishmaniasis cutnea en Europa Meridional. Las lesiones suelen consistir en ndulos nicos con escasa in-fl amacin, aunque tambin se observan las lceras tpicas. En ausencia de inmunodepresin no hay signos ni antecedentes de leishmaniasis visceral. Las lesiones se curan espontneamente en aproximadamente 1 ao y parecen conferir inmunidad. En Grecia tambin est presente L. tropica.

La leishmaniasis cutnea por L. tropica (conocida anteriormente como leish-maniasis cutnea antropontica o antropontica urbana) produce lceras c utneas secas e indoloras, frecuentemente mltiples, que en general se cu-ran espontneamente en alrededor de 1 ao, o a veces en ms tiempo, y que a menudo dejan cicatrices desfi gurantes. El periodo de incubacin suele ser de 2 a 8 meses.

La leishmaniasis recidivante, tambin llamada lupoide o tuberculoide, es una forma crnica de leishmaniasis cutnea antropontica que puede durar muchos aos. Las lesiones progresan lentamente, suelen asentar en zonas expuestas, y se caracterizan por una cicatriz con actividad perifrica. Sin t ratamiento,

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la enfermedad es destructiva y desfi gurante. La escasez de a mastigotes en la lesin es causa frecuente de diagnstico tardo o i ncorrecto.

Al igual que otras formas de leishmaniasis cutnea, la causada por L. major (conocida anteriormente como leishmaniasis cutnea zoontica o zoontica rural) es indolora cuando las lesiones no se complican. Las lesiones suelen estar muy infl amadas y ulceradas, y se curan en 2 a 8 meses. Frecuente-mente son mltiples, sobre todo en los inmigrantes no inmunes, se vuelven confl uentes y se sobreinfectan. Suelen curar lentamente y dejar grandes ci-catrices desfi gurantes o discapacitantes. El periodo de incubacin suele ser inferior a 4 meses.

La leishmaniasis cutnea por L. aethiopica causa sobre todo lesiones cu-tneas nodulares localizadas; con menos frecuencia ocasiona leishmaniasis oronasal, que puede producir distorsin de los orifi cios nasales y los labios, o leishmaniasis cutnea difusa (vase la seccin 2.1.4). La mayora de las le-siones son de evolucin lenta y pueden extenderse localmente. La ulceracin es tarda o est ausente. Por lo general se cura espontneamente en un plazo de 2 a 5 aos.

2.1.3 Leishmaniasis mucosa del Viejo Mundo

Las lesiones mucosas de la leishmaniasis son raras en el Viejo Mundo, aun-que cualquier especie puede causarlas. Los pacientes de India y Sudn con leishmaniasis visceral o PKDL y los coinfectados por el VIH pueden presen-tar lesiones en la boca, la nariz o la mucosa genital. Los ancianos y las perso-nas con formas menores de inmunodepresin pueden presentar lesiones de la mucosa bucal o larngea causadas por L. infantum, L. major o L. tropica. Las lesiones larngeas pueden cronifi carse y confundirse con el cncer.

2.1.4 Leishmaniasis cutnea difusa del Viejo Mundo

La leishmaniasis cutnea difusa es causada por L. aethiopica y se caracte-riza por mculas, ppulas, ndulos o placas cutneas muy diseminadas, o infi ltracin difusa de la piel, sobre todo en las superfi cies extensoras de los miembros y en la cara, donde el engrosamiento de las cejas y los lbulos de las orejas puede parecerse a la lepra lepromatosa. No hay ulceracin. La afectacin mucosa est confi nada a los bordes de los orifi cios nasales y los labios. La enfermedad no se cura espontneamente, y las recidivas tras el tratamiento son frecuentes (vase la seccin 3.2.3). En pacientes coinfecta-dos por el VIH o con otros tipos de inmunodepresin, tales como los recep-tores de trasplantes, puede aparecer leishmaniasis cutnea difusa por otras e species de Leishmania y con caractersticas atpicas, como ulceracin.

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2.1.5 Leishmaniasis visceral del Nuevo Mundo

En el Nuevo Mundo la leishmaniasis visceral puede ser endmica o espor-dica (vanse las secciones 4 y 5). El agente etiolgico es L. infantum, y la enfermedad es clnicamente similar a la causada por L. infantum en el Viejo Mundo (vase la seccin 2.1.1). La mayora de los casos corresponden a me-nores de 10 aos, pero los adultos tambin se ven afectados frecuentemente en focos de introduccin reciente. La PKDL es extremadamente rara. En Brasil, las infecciones asintomticas y las formas leves de la enfermedad son ms frecuentes que la leishmaniasis visceral fl orida. El seguimiento longitu-dinal ha revelado que algunas personas se mantienen asintomticas o se re-cuperan espontneamente cuando la enfermedad es leve, mientras que otras acaban presentando leishmaniasis visceral clnicamente manifi esta. Entre los factores de riesgo de progresin a la leishmaniasis visceral se encuentran la malnutricin, los factores genticos y otras enfermedades infecciosas. Cada vez se describen ms casos de coinfeccin por el VIH.

2.1.6 Leishmaniasis cutnea del Nuevo Mundo

En las Amricas se observa una amplia gama de manifestaciones clnicas causadas por mltiples especies de Leishmania fi logenticamente distintas. Aunque algunas de esas manifestaciones se asocian con ms frecuencia a alguna especie o subgnero en particular, ninguna es exclusiva de una espe-cie. Adems hay una proporcin considerable, pero variable, de infecciones asintomticas. Las formas clnicas son las leishmaniasis cutneas y mucocu-tneas localizadas, diseminadas, difusas y atpicas. Las caractersticas clni-cas y las especies causantes se describen a continuacin, y en la seccin 4.1 se resumen la distribucin geogrfi ca, los vectores confi rmados o supuestos, y los reservorios.

La leishmaniasis cutnea localizada es causada por mltiples especies de los subgneros Leishmania y Viannia, cuya prevalencia es variable dentro de la regin de las Amricas. Las lesiones pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero generalmente se originan en el punto de inoculacin como una mcula seguida de una ppula que se ulcera y extiende para formar una lesin crateriforme redondeada u ovalada tpica, o bien evolucionan como lesiones nodulares. Las lesiones pueden aparecer semanas, meses o incluso aos des-pus de la infeccin. Las lesiones primarias pueden ser nicas o mltiples. La afectacin linftica se manifi esta por linfadenitis o linfadenopatas, y es frecuente en las lesiones causadas por especies del subgnero Viannia. Las lesiones causadas por L. mexicana suelen curarse espontneamente en 3 a 4 meses, mientras que las causadas por las especies L. braziliensis, L. pana-mensis, L. guyanensis y L. peruviana del subgnero Viannia pueden curarse sin tratamiento pasados 6 meses. Puede haber lesiones cutneas o mucosas

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secundarias; la enfermedad mucosa se asocia con ms frecuencia a la infec-cin por L. braziliensis y L. panamensis, pero puede deberse a la infeccin por otras especies.

La leishmaniasis cutnea por L. infantum, especie generalmente asociada a la leishmaniasis visceral, suele ser atpica. Las lesiones consisten en ndulos o placas localizados que entran dentro del espectro clnico de las lesiones causadas por las especies dermattropas del Nuevo Mundo. La leishmaniasis cutnea por L. infantum se observa principalmente en Centroamrica; en las zonas donde la leishmaniasis visceral es endmica, afecta a nios mayores y adultos jvenes, mientras que la leishmaniasis visceral afecta sobre todo a menores de 5 aos.

2.1.7 Leishmaniasis mucocutnea del Nuevo Mundo

El trmino leishmaniasis mucocutnea solo se aplica correctamente a la enfermedad observada en el Nuevo Mundo, donde es causada principalmen-te por L. braziliensis y L. panamensis, especies del subgnero Viannia. La mayora de los casos se registran en Bolivia, Brasil y Per. La caracterstica destacada de las especies causantes de leishmaniasis mucocutnea es que producen metstasis en la mucosa de la boca y las vas respiratorias altas por diseminacin linftica o hematgena. En pacientes inmunodeprimidos se han descrito trastornos similares causados por otras especies de Leishmania.

Estudios realizados en Brasil han revelado que la leishmaniasis mucocutnea puede presentarse desde varios meses hasta ms de 20 aos despus de una lesin cutnea. Los adultos jvenes, varones, migrantes y malnutridos corren un riesgo especial. Otros factores de riesgo son la localizacin de la lesin primaria por encima de la cintura, las lesiones primarias grandes o mltiples y el retraso de la curacin de la leishmaniasis cutnea primaria. Las lesiones nasales estn siempre presentes, con ndulos e infi ltracin del septo cartila-ginoso anterior, que conduce a la obstruccin del orifi cio nasal y, ms tarde, a la perforacin y colapso del septo, con ensanchamiento de la nariz.

La piel de la nariz puede estar engrosada, tumefacta e hipermica. En un tercio de los casos hay otros lugares afectados: por orden de frecuencia, la faringe, paladar, laringe, trquea y labio superior. Son frecuentes las linfa-denopatas locales. En la fase fi nal hay mutilacin grave, con obstruccin y destruccin de la nariz, faringe y laringe. La leishmaniasis mucocutnea casi nunca se cura espontneamente. Las infecciones bacterianas secundarias son frecuentes, y la causa de muerte ms frecuente es la neumona intercurrente.

2.1.8 Leishmaniasis cutnea difusa del Nuevo Mundo

La leishmaniasis cutnea difusa del Nuevo Mundo es similar a la del Viejo Mundo desde el punto de vista clnico y patolgico. Generalmente no hay

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lesiones mucosas. La enfermedad no se cura espontneamente. Al principio responde al tratamiento convencional, pero despus recidiva y deja de res-ponder. Se ha asociado nicamente con L. mexicana y L. amazonensis. En la Repblica Dominicana se produjo un foco inusual.

2.1.9 Leishmaniasis cutnea diseminada

La leishmaniasis cutnea diseminada presenta numerosas lesiones nodulares o ulceradas extensas, y se ha descrito en relacin con infecciones por L. bra-ziliensis, L. panamensis, L. guyanensis y L. amazonensis. Puede haber desde ms de 20 hasta cientos de lesiones cutneas, con o sin afectacin mucosa. La respuesta de hipersensibilidad retardada al antgeno de Leishmania y la respuesta de anticuerpos estn intactas, y las lesiones responden parcialmen-te al tratamiento con antimoniales y miltefosina.

2.1.10 Leishmaniasis drmica poskala-azar

La PKDL ocurre en todas las zonas donde L. donovani es endmica, pero es ms frecuente en frica Oriental y en el subcontinente indio, donde afecta, respectivamente, hasta un 50% y un 10% de los pacientes con kala-azar. Los datos existentes indican que su frecuencia est disminuyendo en la India. Suele aparecer entre 6 meses y 1 ao o ms despus de la aparente curacin de la leishmaniasis visceral, pero en Sudn tambin puede manifestarse an-tes, incluso al mismo tiempo que la leishmaniasis visceral. Es posible que no haya antecedentes de leishmaniasis. Las mculas hipopigmentadas o erite-matosas presentes en cualquier parte del cuerpo pueden volverse papulares o nodulares e infi ltrativas, especialmente en la cara. Las mculas se confunden a menudo con lesiones de vitligo o lepra. La PKDL tambin puede afectar a la mucosa bucal, genital y conjuntival. Se cura espontneamente en una cierta proporcin de casos en frica, pero raramente, o nunca, en la India.

En Sudn se han descrito tres grados de gravedad de la PKDL:

Grado 1: erupcin maculopapular o nodular dispersa en la cara, con o sin lesiones en la parte superior del trax o los brazos.

Grado 2: erupcin maculopapular o nodular densa que cubre la mayor parte de la cara y se extiende al pecho, la espalda, los brazos y los mus-los, con algunas lesiones dispersas en los antebrazos y las piernas.

Grado 3: erupcin maculopapular o nodular densa que cubre la mayor parte del cuerpo, incluidas las manos y los pies; tambin puede estar afectada la mucosa de los labios y el paladar.

En el subcontinente indio no se utiliza ningn sistema normalizado de gra-dacin de la gravedad de la PKDL.

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2.1.11 Coinfeccin por Leishmania y VIH

El VIH y Leishmania se refuerzan mutuamente de forma perjudicial. Los pacientes infectados por el VIH tienen mayores probabilidades de sufrir leish-maniasis visceral, que merma su respuesta al tratamiento antirretrovrico. En general, los pacientes con VIH y leishmaniasis visceral presentan las mani-festaciones descritas en la seccin 2.1.1, aunque la esplenomegalia se ob-serva con menos frecuencia (en una serie de casos, 80% frente a 97%). En pacientes con inmunodepresin profunda puede haber infeccin en localiza-ciones atpicas, como el tubo digestivo, el espacio peritoneal, los pulmones, el espacio pleural o la piel. La afectacin esofgica puede producir disfagia y o dinofagia, y hay que distinguirla de otras causas de esofagitis, como la candidiasis.

En el Nuevo Mundo la leishmaniasis tegumentaria en pacientes con sida pre-senta lesiones mltiples, polimorfas y recidivantes. Se han descrito formas cutneas difusas y PKDL asociadas a la leishmaniasis visceral.

Las consideraciones sobre el diagnstico y el tratamiento de los pacientes coinfectados por el VIH se describen en las secciones 3.1.5 y 3.2.4, respec-tivamente.

2.2 Patologa

2.2.1 Patologa general

Las diferentes especies de Leishmania producen enfermedades diversas, y la patogenicidad de cada especie vara segn las poblaciones humanas. En general se acepta que el control de Leishmania en el husped es mediado por las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. La interaccin entre Leish-mania y la respuesta del husped humano se manifi esta no solo por el des-enlace clnico o subclnico de la enfermedad, sino tambin por las tasas de curacin espontnea y de recurrencia.

Los neutrfi los son las primeras clulas que hacen frente a las leishmanias en el lugar de su inoculacin por los fl ebtomos, y se ha demostrado que las clulas del sistema inmunitario innato, entre ellas las clulas citotxicas naturales (NK), infl uyen en el curso de la infeccin y de la enfermedad. Los datos experimentales indican que la participacin de los neutrfi los en la in-feccin potencia la patogenia de algunas especies de Leishmania (L. major), mientras que esas mismas clulas contribuyen a la proteccin frente a otras especies (L. donovani y L. amazonensis).

Las respuestas inmunitarias tanto excesivas como defi cientes pueden con-ducir a presentaciones crnicas de la enfermedad, problemticas desde el punto de vista teraputico. La leishmaniasis cutnea difusa no ulcerosa se

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caracteriza por una ausencia de reactividad especfi ca contra las leishmanias mediada por clulas; la inmunodepresin mediada por la infeccin durante la leishmaniasis visceral deja al husped indefenso ante una carga masiva de parsitos, y el aumento de la hipersensibilidad mediada por clulas produce enfermedad cutnea y mucosa crnica disfi gurante. A pesar de que ya haba pruebas clnicas, la funcin de la respuesta inmunitaria se estableci inequ-vocamente cuando se lograron invertir los fenotipos sensibles y resistentes en modelos experimentales defi nidos genticamente. La supresin selectiva y la reposicin de poblaciones de clulas inmunocompetentes y, ms recien-temente, la supresin focalizada de los genes codifi cadores de productos ce-lulares implicados en la respuesta inmunitaria se han utilizado para disecar las respuestas inmunopatognicas y curativas a la infeccin experimental por L. major y, en menor medida, por otras especies de Leishmania. Es importan-te observar que la dicotoma estricta Th1/Th2 existente en muchos modelos experimentales murinos no refl eja lo que ocurre en la enfermedad humana, en la que se suele observar un cuadro mixto.

2.2.2 Leishmaniasis visceral

La hiperplasia reticuloendotelial que se produce tras la infeccin por L. do-novani o L. infantum afecta al bazo, hgado, mucosa del intestino delgado, mdula sea, ganglios linfticos y otros tejidos linfoides. Muchas de estas clulas estn fuertemente parasitadas, y la infi ltracin linfoctica es escasa. En el bazo y en otros rganos linfoides puede haber atrofi a de las zonas paracorticales (pulpa blanca), pero las clulas plasmticas son numerosas. La vida de los leucocitos y los eritrocitos est reducida, con la consiguiente granulocitopenia y anemia. La funcin heptica puede ser normal o encon-trarse alterada; ms tarde disminuye la produccin de protrombina. Junto con la trombocitopenia, la hipoprotrombinemia puede ocasionar hemorra-gias mucosas graves. La hipoalbuminemia se asocia a edema y otros sig-nos de malnutricin. La parasitacin intestinal y la ulceracin o la enteritis secundaria pueden producir diarrea. En fases avanzadas son habituales las infecciones intercurrentes, en particular la neumona, la disentera y la tuber-culosis, que son causas frecuentes de muerte.

La hiperglobulinemia (principalmente por inmunoglobulina G policlonal) y la activacin policlonal de los linfocitos B son frecuentes en la leishmaniasis visceral, pero se desconoce su papel patolgico. La activacin del comple-mento puede contribuir a la anemia; aunque se forman inmunocomplejos, la nefritis es rara. La mdula sea es hipercelular, con hiperplasia eritroide y al-teraciones diseritropoyticas. Pueden observarse amastigotes de Leishmania en los macrfagos de la mdula sea y ocasionalmente en los granulocitos neutrfi los y eosinfi los.

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La leishmaniasis visceral humana se asocia a respuestas mixtas Th1 y Th2. In vitro, la respuesta linfoproliferativa est inversamente relacionada con la gra-vedad de la enfermedad. La ausencia de proliferacin de los linfocitos y de produccin de interfern- in vitro se han asociado en nios recin infectados a la progresin de la infeccin por L. infantum hacia la leishmaniasis visceral. Tras el tratamiento, la curacin se acompaa de un aumento del interfern- y la interleuquina (IL)-12 y de una disminucin de la IL-10 y del factor transformador del crecimiento. Se ha descrito un aumento del nmero de linfocitos T CD4+CD25+ durante la leishmaniasis visceral activa y una dismi-nucin tras la curacin. Estos linfocitos T reguladores pueden contribuir al estado de inmunodepresin caracterstico de la leishmaniasis visceral.

2.2.3 Leishmaniasis drmica poskala-azar

Se considera que la PKDL es desencadenada por mecanismos inmunitarios y aparece en algunos pacientes tras un tratamiento aparentemente exitoso de la leishmaniasis visceral (vase la seccin 2.1.10). Histolgicamente, las variedades macular e hipopigmentada consisten en zonas aisladas con una reaccin granulomatosa y escasos parsitos. Las formas eritematosa y nodu-lar, ms frecuentes, presentan una considerable infi ltracin por histiocitos, edema, proliferacin capilar y numerosos parsitos. Las clulas infl amato-rias son predominantemente CD3+, la IL-10 est aumentada en las lesiones, el interfern- est presente uniformemente, y hay cantidades variables de IL-4. La disminucin de la expresin del receptor 1 del interfern- y de los receptores R1 y R2 del factor de necrosis tumoral (TNF) en la PKDL puede interferir una respuesta efectiva del husped. Los linfocitos CD3+CD8+ que expresan IL-10 son abundantes, y su nmero disminuye con el tratamiento. Los pacientes con PKDL presentan concentraciones elevadas de inmuno-globulinas G3 y G1, y concentraciones sricas elevadas de IL-10. Las altas concentraciones de IL-10 en la leishmaniasis visceral se correlacionan con la posterior aparicin de PKDL. El tratamiento antirretrovrico durante la coinfeccin por VIH puede conducir a la PKDL.

2.2.4 Leishmaniasis cutnea no complicada

La respuesta histolgica comprende la respuesta inmunitaria celular, que re-fl eja la inmunidad del husped y constituye la base para la clasifi cacin, y la respuesta tisular, que puede refl ejar los efectos de los antgenos liberados, dado que el dao tisular suele ser superior a lo que sera de esperar nica-mente de los efectos en los macrfagos husped.

Respuesta inmunitaria celular

En las formas iniciales y en pacientes con concentraciones de anticuerpos persistentemente bajas hay un gran nmero de macrfagos cargados de pa-

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rsitos, algunos de ellos vacuolados y portadores de numerosos parsitos. El infi ltrado linfoplasmoctico aumenta progresivamente a medida que la lesin evoluciona y sigue siendo intenso hasta el fi nal. Suele haber eliminacin de parsitos tras la destruccin de los macrfagos husped, bien en el centro de aglomerados drmicos circunscritos, con liberacin de amastigotes, o bien en los macrfagos de la zona subepidrmica, lo cual produce licuefaccin del estrato basal y ulceracin. En la zona necrtica se observan polimorfonu-cleares, y en la periferia numerosos linfocitos. La resolucin se produce por reemplazamiento de los centros necrticos por clulas gigantes de Langhans y algunas clulas epitelioides.

Respuesta tisular

Durante la fase de destruccin activa del parsito suelen observarse una o ms alteraciones agudas. Hay edema en la dermis superfi cial y dao del co-lgeno y la elastina, con aumento de la reticulina, seguido de fi brosis. En algunos casos hay necrosis del colgeno o de la epidermis, y la hiperplasia pseudoepiteliomatosa suele ser intensa. En esta fase los capilares pequeos pueden mostrar tumefaccin o proliferacin endotelial, o puede haber vas-culitis. En la fase tarda, tuberculoide, algunos vasos pequeos pueden estar obstruidos. La muerte de los queratinocitos por apoptosis se ha implicado en la formacin de las lceras.

En las lesiones cutneas localizadas de la leishmaniasis se encuentran perfi -les de citoquinas Th1 y Th2 muy variables, al igual que ocurre in vitro en res-puesta a los antgenos de Leishmania. Los linfocitos T CD4 y CD8 producto-res de interfern- y TNF-, los macrfagos y los linfocitos B constituyen la mayora de las clulas de los infi ltrados. La IL-10 y la IL-13 se han asociado a las lesiones crnicas. La IL-4 raramente se detecta de forma sistemtica, y cuando se detecta est presente en concentraciones bajas. La IL-10 es produ-cida principalmente por los monocitos y los linfocitos T CD4+CD25+ regula-dores en las lesiones causadas por L. braziliensis y L. guyanensis. Todava no se ha esclarecido el papel de los linfocitos T reguladores en la leishmaniasis humana, pero se sabe que son ms frecuentes en las lesiones crnicas.

2.2.5 Leishmaniasis cutnea diseminada

Hay anticuerpos especfi cos contra Leishmania y una respuesta inmunitaria mediada por clulas (hipersensibilidad cutnea de tipo retardado, respuestas de citoquinas in vitro) a los antgenos de Leishmania, pero esta puede ser ms dbil que en la leishmaniasis cutnea localizada. Las lesiones mucosas son frecuentes. En los cortes histolgicos se observan pocos parsitos.

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2.2.6 Leishmaniasis recidivante

Desde el punto de vista histolgico, la lesin est dominada por un intenso infi ltrado linfoctico, clulas gigantes y raros histiocitos y clulas epitelioi-des. Puede observarse necrosis fi brinoide, pero sin caseifi cacin. Los parsi-tos son escasos o no se ven, pero pueden aislarse mediante cultivo.

2.2.7 Leishmaniasis cutnea difusa

En este caso la histopatologa refl eja la ausencia de inmunidad celular y se caracteriza por una intensa infi ltracin drmica por macrfagos vacuolados cargados de parsitos (clulas espumosas), escasos linfocitos y ausencia de necrosis y ulceracin. Tras el tratamiento las lesiones muestran signos de inmunidad celular adquirida, como infi ltrados linfocticos y granuloma di-fuso. Aunque los rganos internos no estn afectados, el tratamiento resulta difcil y las recidivas son frecuentes.

Las respuestas inmunitarias in vitro mediadas por clulas a los antgenos de Leishmania son poco intensas o estn ausentes en la leishmaniasis cutnea difusa, mientras que las respuestas a otros antgenos o a activadores policlo-nales son normales. En las lesiones hay abundantes clulas plasmticas, y en el suero hay ttulos elevados de anticuerpos especfi cos contra Leishmania. Esta forma de presentacin de la enfermedad se caracteriza por la ausencia de hipersensibilidad cutnea retardada al antgeno de la prueba cutnea de la leishmanina y una baja o nula produccin de interfern- por las clulas mononucleares de la sangre perifrica. Los parsitos son abundantes en los cortes histopatolgicos. En el suero de los pacientes hay altas concentracio-nes de TNF-. El desenlace de la leishmaniasis cutnea difusa suele atri-buirse a factores del husped, pero hay algunos estudios que sugieren una p articipacin del microorganismo infectante.

2.2.8 Leishmaniasis mucocutnea

En la enfermedad mucocutnea hay lesiones histolgicas similares a las ob-servadas en la leishmaniasis cutnea. Inicialmente predomina una reaccin celular exudativa inespecfi ca, con infi ltracin por linfocitos, macrfagos y plasmocitos, a veces asociada a reacciones necrticas y granulomatosas me-nores. Posteriormente se desarrolla un granuloma con degeneracin fi brinoi-de alrededor de la zona necrtica. Pruebas recientes indican que un aspecto importante de la patognesis es la vasculitis aguda, con necrosis coagulativa de las paredes de los pequeos vasos sanguneos. En esta fase la lesin puede progresar hacia un granuloma epitelioide (de tipo tuberculoide) organizado en tubrculos, o revertir a una reaccin celular exudativa.

Se ha descrito la presencia de inmunoglobulinas en las clulas plasmticas de la lesin, y se ha sugerido que la necrosis es causada por los inmunocom-

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plejos acumulados. Suele haber una infi ltracin celular inespecfi ca asociada a la ulceracin, pero, al contrario que en la forma cutnea, parece ser indu-cida sin necrosis de los macrfagos. En los pacientes con afectacin mucosa que son resistentes al tratamiento se observa un equivalente histolgico de la leishmaniasis recidivante; otras lesiones observadas en estos pacientes con-sisten nicamente en degeneracin del colgeno sin infl amacin ni intentos de reparacin, hecho que es difcil de explicar. La parte ms intensa de la lesin se encuentra en la mucosa nasal profunda, donde hay amastigotes en el endotelio vascular proliferante, asociados a un intenso infi ltrado celular perivascular y a la licuefaccin del cartlago. Esta lesin profunda guarda escasa relacin con la lcera superfi cial.

Esta forma de presentacin de la enfermedad se caracteriza por una inten-sa hipersensibilidad cutnea retardada, una linfoproliferacin exuberante y respuestas mixtas de citoquinas Th1 y Th2. En las muestras de biopsia de las lesiones mucosas hay abundantes clulas T CD4 y CD8 productoras de interfern-. La menor expresin del receptor de IL-10 y de la citoquina an-tiinfl amatoria IL-10 en comparacin con lo que ocurre en la forma cutnea puede contribuir a la pronunciada respuesta proinfl amatoria. Los parsitos son escasos en los cortes histopatolgicos. El TNF- est presente en el sue-ro y en las biopsias de los pacientes, y se produce en grandes concentraciones en respuesta a la exposicin a antgenos de Leishmania in vitro. El polimor-fi smo de las secuencias del promotor del TNF- se ha asociado a la leish-maniasis mucosa, y la pentoxifi lina, un inhibidor de la sntesis de TNF-, tiene una accin inmunomoduladora coadyuvante cuando se c ombina con los antimoniales en el tratamiento de la leishmaniasis drmica.

2.3 Parasitologa

Como se ha mencionado antes, las especies de Leishmania son un impor-tante determinante de la evolucin de la enfermedad. Es esencial conocer la identidad de los parsitos en cada foco, puesto que este dato infl uye en la comprensin de la epidemiologa, en el control y en el tratamiento. En algu-nas circunstancias puede ser necesaria una identifi cacin sistemtica, como ocurre con la leishmaniasis cutnea del Nuevo Mundo en focos donde haya mltiples especies circulantes.

Los aislados no identifi cados deben compararse con las cepas de referencia internacional (vase tambin el anexo 1), que se pueden conseguir en los laboratorios nacionales o internacionales de referencia. En la actualidad se necesitan parsitos cultivados para identifi carlos mediante anlisis isoenzi-mtico, que sigue siendo la tcnica convencional de referencia desde el pun-to de vista taxonmico (vase el anexo 2). Existen diversas tcnicas molecu-lares, generalmente basadas en la amplifi cacin del ADN mediante tcnicas

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de PCR, seguida de secuenciacin o anlisis del polimorfi smo de la longitud de los fragmentos de restriccin. Estos mtodos se pueden utilizar directa-mente con muestras clnicas de los pacientes, de los huspedes reservorios o de los fl ebtomos. No obstante, sigue siendo prioritaria la normalizacin de las tcnicas moleculares. Es esencial una documentacin exacta de las cepas (vase el anexo 1).

2.3.1 Criterios de identifi cacin

El gnero Leishmania se divide en dos subgneros en funcin de su desa-rrollo en los fl ebtomos. Las especies del subgnero Leishmania solo crecen en los vectores naturales en la porcin del tubo digestivo anterior al ploro, que se encuentra en la unin del intestino medio con el intestino posterior (desarrollo suprapilrico), mientras que las especies del subgnero Viannia crecen tanto en el intestino medio como en el intestino posterior (desarrollo peripilrico).

La identifi cacin de los parsitos al nivel del gnero se ha basado hasta aho-ra en la taxonoma mundial obtenida en la dcada de los noventa con la tcnica isoenzimtica, mediante comparacin con las cepas de referencia. Diferentes autores han realizado estudios geogrfi camente limitados en los que han utilizado diversas tcnicas moleculares. La identifi cacin infraespe-cfi ca depende del mtodo utilizado: por ejemplo, zimodemas (poblaciones de parsitos con patrones isoenzimticos comunes identifi cados mediante electroforesis) o esquizodemas (poblaciones de parsitos defi nidas por hue-llas genticas compartidas, obtenidas mediante una tcnica que requiere la digestin enzimtica del ADN del cinetoplasto con enzimas de restriccin). Los resultados tienen utilidad prctica en la epidemiologa descriptiva y per-miten agrupar los parsitos en jerarquas que sugieren relaciones evolutivas entre ellos (vase la seccin 2.3.4).

2.3.2 Cepas de referencia

Para identifi car los aislados de leishmanias con mtodos isoenzimticos, moleculares u otros, se necesitan cepas de referencia, que son de suma im-portancia. En la tipifi cacin se deben utilizar sistemticamente las cepas de referencia. En la tabla 2 se presenta una lista de 29 cepas de referencia correspondientes a las especies ms reconocidas, en la que se incluyen los t axones descritos recientemente.

Las cepas de referencia y otras sobre las que se publica o difunde informa-cin son catalogadas con un cdigo de cuatro elementos (cdigo OMS) que indica: 1) el husped en el que se aisl la cepa, 2) el pas en el que se adquiri la infeccin (si se est seguro de cul fue), 3) el ao en el que se efectu el aislamiento, y 4) la designacin del aislado dada por el primer laboratorio,

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Tabla 2.Cepas de referencia de Leishmania

Especie Cdigo internacional

L. (L.) aethiopica MHOM/ET/72/L 100

L. (L.) amazonensisa MHOM/BR/73/M2269

L. (L.) arabicab MPSA/SA/83/J1SH220

L. (L.) aristidesib MORY/PA/69/GML3

L. (L.) donovani MHOM/IN/80/DD8

L. (L.) garnhami MHOM/VE/76/JAP78

L. (L.) gerbillib MRHO/CN/60/GERBILLI

L. (L.) infantum chagasi MHOM/BR/74/M2682

L. (L.) infantum MHOM/TN/80/IPT1

L. (L.) killicki MHOM/TN/86/LEM904

L. (L.) major MHOM/SU/73/5ASKH

L. (L.) mexicana MHOM/BZ/82/BEL21

L. (L.) pifanoi MHOM/VE/57/LL1

L. (L.) tropica MHOM/SU/74/K27

L. (L.) forattiniib MDID/BR/77/Conchas

L. (L.) venezuelensis MHOM/VE/00/H17

L. (V.) braziliensis MHOM/BR/00/LTB300

L. (V.) braziliensisa MHOM/BR/79/M2904

L. (V.) guyanensis MHOM/GF/79/LEM85

L. (V.) lainsoni MHOM/BR/81/M6426

L. (V.) lindenbergi MHOM/BR/96/15733

L. (V.) panamensis MHOM/PA/71/LS94

L. (V.) peruviana MHOM/PE/84/LC39

L. (V.) utingensisb ITUB/BR/77/M4694

L. colombiensis IHAR/CO/85/CL500

L. deaneib MCOE/BR/74/M2674

L. enriettiib MCAV/BR/45/L88

L. equatoriensisb MCHO/EC/82/Lspl

L. hertigib MCOE/PA/65/C8

Se est investigando la posicin taxonmica de las cepas sin designacin de subgnero. Hay informacin actualizada sobre las cepas estndar y la codifi cacin de las cepas en el sitio web de International Leish-mania Network: http://leishnet.net/ a Genoma secuenciado en el Wellcome Trust Sanger Institute.b No hay constancia en humanos.

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que permanecer para siempre en el cdigo y no debe cambiarse por un nmero de banco de criogenizacin. Las listas de esos cdigos fi guran en el anexo 1. Para los huspedes animales se utiliza el nombre cientfi co, y no el nombre comn. La primera letra del primer elemento del cdigo (el animal en el que se aisl la cepa) se refi ere a la clase a la que pertenece (por ejemplo, M para Mammalia, e I para Insecta). Las tres letras siguientes representan el nombre del gnero en el caso de los mamferos (por ejemplo, MHOM para Homo) y el de la especie en el caso de los fl ebtomos (por ejemplo, IFLA para fl aviscutellata). Si se desconoce la identidad del husped en el momento del registro, el cdigo del husped es M000 para los mamferos, e I000 para los insectos vectores. En caso de duplicacin se modifi ca la tercera letra. Hasta 2000, el ao del aislamiento se indicaba con los dos ltimos dgitos del ao del siglo XX. Desde 2000 son obligatorios los cuatro dgitos del ao de aislamiento, con el fi n de diferenciarlo de los datos ausentes, que se codifi can como 00.

2.3.3 Mtodos de identifi cacin

Identifi cacin isoenzimtica

El mtodo bioqumico ms utilizado es el anlisis electrofortico de las isoen-zimas (electroforesis enzimtica de mltiples loci), que sigue constituyendo el punto de partida de la identifi cacin, ya que se basa en un gran nmero de aislados epidemiolgicamente defi nidos de cada grupo taxonmico. Se han establecido mtodos normalizados en diversos centros. Las principales li-mitaciones tcnicas son la necesidad de aislar los parsitos mediante cultivo y el pequeo nmero de centros que utilizan en la actualidad la tipifi cacin isoenzimtica. La efi ciencia del mtodo se basa en el nmero de sistemas enzimticos analizados y en su reproducibilidad en diferentes centros (vase la tabla A.1.3 del anexo 1).

Identifi cacin molecular

La electroforesis enzimtica de mltiples loci probablemente se sustituya en el futuro por tcnicas moleculares ms rpidas y fi ables, que tienen la ventaja de que se pueden aplicar directamente a muestras biolgicas, evitando el cul-tivo del parsito. Los mtodos basados en los genes constitutivos permiten identifi car las relaciones fi logenticas. Las tcnicas basadas, por ejemplo, en la secuenciacin, el polimorfi smo de la longitud de los fragmentos de res-triccin o el polimorfi smo de conformacin de cadena simple se utilizan para identifi car aislados nicos destinados al seguimiento molecular y son apli-cables en la investigacin de los brotes, los estudios de la dispersin de las cepas en diferentes nichos o la participacin de los reservorios o los vectores en el ciclo de transmisin. Las principales limitaciones de estas tcnicas son

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la ausencia de normalizacin entre laboratorios y la correlacin incompleta con los resultados de la tipifi cacin isoenzimtica.

Servicios de identifi cacin

Los aislados se originan en proyectos de investigacin o en los servicios de control y sus actividades clnicas, entomolgicas y zoolgicas. Antes de que el material sea enviado a un centro para proceder a su identifi cacin se debe llegar a un acuerdo sobre el nmero de cepas que se podrn procesar y el mtodo de envo. Se debe establecer un acuerdo ofi cial de transferencia de material entre las partes implicadas. El envo se har de conformidad con las normas de seguridad de la reglamentacin internacional sobre el transporte de sustancias infecciosas (envasado triple), y se rellenar un formulario por cada cepa que se enve.

Bancos de criogenizacin

Los bancos de criogenizacin deben ser sufi cientemente grandes para per-mitir el almacenamiento de los aislados, de modo que estos se puedan poner a disposicin de los investigadores (vase el anexo 2). El funcionamiento de esos bancos consume mucho tiempo y recursos, por lo que el material depositado en ellos debe estar bien documentado. En los ltimos aos las colecciones de algunos laboratorios se han convertido en centros de recursos biolgicos con requisitos especfi cos, tales como un catlogo para acceder a los recursos, un sistema de gestin de la calidad y un mecanismo de tra-zabilidad del material biolgico. Solo deben hacerse peticiones de material para fi nes concretos, y los laboratorios solicitantes deben disponer de ins-talaciones para mantener los aislados mientras dure el estudio. Los bancos de identifi cacin deben mantener todas las cepas de referencia de la OMS, junto con las cepas estndar de los nuevos taxones descritos. El material solo puede ser enviado tras la fi rma de un acuerdo de transferencia de material que defi na las condiciones de uso.

2.3.4 Taxonoma

Se han utilizado diversas clasifi caciones del gnero Leishmania. Las pro-puestas entre 1916 y 1987 eran clasifi caciones linneanas monotticas basa-das en algunos caracteres jerrquicos. Esos sistemas han evolucionado h acia una clasifi cacin que divide el gnero Leishmania en dos subgneros:1 Leish-mania, presente en el Viejo y en el Nuevo Mundo, y Viannia, limitado al Nuevo Mundo.

1 Lainson R, Shaw JJ. Evolution, classifi cation and geographical distribution. In: Peters W, Killick-Kendrick R, eds. The leishmaniases in biology and medicine. London, Academic Press, 1987:1120.

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Desde los aos ochenta se han utilizado tambin clasifi caciones adansonia-nas, que se basan en una serie de caracteres con el mismo peso, no jerarqui-zados. Las clasifi caciones fueron inicialmente fenticas. Las isoenzimas se consideran formas allicas diferentes de un gen, y la variacin enzimtica en un determinado locus puede interpretarse como una mutacin que se pro-dujo durante la evolucin. Posteriormente las clasifi caciones fi logenticas revelaron relaciones parentales entre las diferentes especies de Leishmania, confi rmadas por la utilizacin de diversos marcadores moleculares. Estos mtodos confi rmaron la divisin en dos subgneros establecida por Lainson y Shaw, y la concordancia valid los criterios de identifi cacin extrnsecos e intrnsecos. En la tabla 1, seccin 2.1.1, se muestra la posicin taxonmica de las especies descritas en la actualidad en el ser humano. Se estn estudian-do varias especies no clasifi cadas, algunas de las cuales causan enfermedad en el ser humano.

2.4 Huspedes reservorios

Las leishmaniasis pueden agruparse en dos grandes categoras, dependiendo de la fuente de la infeccin humana: zoonticas, cuyos huspedes reservo-rios son animales salvajes, comensales o animales domsticos, y antropo-nticas, cuyo husped reservorio es el ser humano. Aunque cada especie de Leishmania suela incluirse en una u otra categora, hay algunas excepciones. Por ejemplo, la leishmaniasis cutnea por L. tropica suele ser antropontica, pero en algunos focos no procede del ser humano, sino de otros animales. En el caso de varias especies causantes de leishmaniasis cutnea que son tpicamente zoonticas, el ser humano puede constituir una fuente ocasional de infeccin.

2.4.1 Defi nicin

El sistema ecolgico en el que una especie de Leishmania se mantiene in-defi nidamente suele constar de una especie de fl ebtomos vectores, o un pequeo nmero de ellas, y de una especie de husped reservorio vertebrado. En general solo hay un husped reservorio principal para una determina-da especie de Leishmania en un foco en particular, pero en la misma zona pueden verse infectados otros mamferos, que constituyen huspedes me-nores, o incidentales, y pueden participar en el mantenimiento del sistema, sacando ocasionalmente al parsito de su foco enzotico y ponindolo en contacto ms estrecho con el ser humano; no obstante, esas relaciones son infrecuentes en la transmisin de Leishmania. Los huspedes incidentales son mamferos que, aunque estn infectados, no tienen ninguna funcin en el m antenimiento del sistema.

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2.4.2 Aspectos generales de la capacidad como reservorio

Los animales domsticos y selvticos infectados por Leishmania pueden presentar signos evidentes de infeccin o no presentarlos. A menudo hay relativamente pocos amastigotes en la piel o las vsceras, y la respuesta del husped es mnima o indetectable. No obstante, algunos mamferos, como el perro, que es husped reservorio de la leishmaniasis visceral por L. in-fantum, pueden morir de la infeccin. En el perro, los parsitos son abun-dantes en las vsceras y la dermis, desde donde son captados fcilmente por los vectores. La localizacin de Leishmania en las vsceras o la dermis del husped r eservorio no se corresponde necesariamente con su localizacin en el ser humano. L. guyanensis, por ejemplo, infecta los rganos internos del perezoso, al que causa escasa afectacin cutnea aparente, mientras que la infeccin humana se caracteriza por lesiones cutneas.

2.4.3 Incriminacin de huspedes reservorios

La mera presencia de infeccin en una especie de mamferos, aunque sea en numerosos individuos, no indica necesariamente que sea husped reservorio. Para incriminar formalmente un husped reservorio es necesario demostrar que la poblacin de parsitos depende de ese mamfero en particular para su mantenimiento a largo plazo. Esto requiere amplios estudios ecolgicos. En general no es posible una plena incriminacin objetiva, y toda conclusin extrada depender de la acumulacin de pruebas basadas en los criterios siguientes:

El husped reservorio es sufi cientemente abundante y longevo para pro-porcionarle a los fl ebtomos una fuente importante de alimento.

Es necesario un contacto intenso entre el husped y los fl ebtomos. Por ejemplo, muchos de los principales huspedes reservorios del Viejo Mundo son animales que viven en colonias que ofrecen a los vectores un hbitat adecuado (por ejemplo, madrigueras). Un fl ebtomo que haya picado a un husped reservorio infectivo tendr entonces buenas proba-bilidades de picar posteriormente a otro y de transmitir el parsito entre la poblacin de huspedes reservorios.

La proporcin de individuos que se infectan a lo largo de su vida suele ser considerable y puede superar el 20%, aunque la prevalencia puede variar mucho segn la estacin.

El curso de la infeccin en el husped reservorio debe ser sufi cientemen-te prolongado, y la infeccin sufi cientemente no patgena para p ermitir que los parsitos sobrevivan a una estacin sin transmisin.

Los parsitos deben estar presentes en la piel o la sangre en nmero s ufi ciente para que puedan pasar al fl ebtomo (vase la seccin 2.5.3).

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Los parsitos presentes en los huspedes reservorios deben ser los mismos que en el ser humano, por lo que es necesaria una identifi cacin formal de los parsitos (vase la seccin 2.3). Aunque los mtodos moleculares pueden ser tiles para examinar un gran nmero de animales, el aislamiento de los par-sitos y su identifi cacin formal son esenciales para realizar una d escripcin cualitativa del sistema.

No se ha establecido plenamente el estatus de algunos huspedes, entre los que destacan los zorros, chacales, tejones, ratas y gatos, en el mantenimien-to de los focos de L. infantum. Hay pruebas cada vez ms numerosas de que el gato domstico puede estar implicado en el mantenimiento de L. in-fantum y de que el perro puede ser importante en la leishmaniasis cutnea en Sudamrica. Es importante que se examinen numerosos especmenes de los supuestos huspedes reservorios, que se entienda su bionmica y que se aslen e identifi quen formalmente los parsitos. La identifi cacin exacta de los huspedes reservorios es esencial, y se debe buscar asesoramiento de e specialistas de un centro zoolgico adecuado.

2.4.4 El ser humano como husped reservorio

El ser humano est implicado directamente como principal husped reservo-rio en dos formas de la enfermedad: la leishmaniasis visceral por L. donova-ni y la leishmaniasis cutnea por L. tropica. Asimismo, ha desempeado un papel de reservorio en algunos brotes causados por L. braziliensis, L. guya-nensis y L. panamensis. Todava se desconoce el papel que desempean en el ciclo de transmisin los individuos con infeccin asintomtica. Se sabe que los pacientes coinfectados por el VIH son muy infecciosos para los fl ebto-mos y pueden participar en la transmisin en algunas zonas. De las formas de leishmaniasis causadas por L. donovani, la leishmaniasis visceral y la PKDL son fuentes de infeccin para los fl ebtomos, y hay que buscar acti-vamente estos casos y tratarlos. Lo mismo ocurre con las formas recurrentes de leishmaniasis cutnea por L. tropica. Adems, es posible que, debido a la naturaleza persistente de las lesiones, el ser humano pueda actuar como fuente de infeccin humana por L. major y en algunas formas estrictamente cutneas causadas por L. infantum. En un solo foco pueden coexistir varias especies de Leishmania que causen formas clnicas que parezcan idnticas, pero tengan ciclos epidemiolgicos diferentes. En la pennsula arbiga, por ejemplo, L. donovani y L. infantum se encuentran en los mismos focos, la primera solo en el ser humano, y la segunda en el hombre y en el perro. Esto destaca la necesidad de una identifi cacin exacta de los parsitos (vase la seccin 2.3.3).

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2.4.5 Huspedes reservorios domsticos y peridomsticos

El perro es el principal husped reservorio de L. infantum. Asimismo, se han encontrado perros infectados por otras especies de Leishmania, y es probable que tengan un papel ms que incidental en estas infecciones. En el amplio mbito geogrfi co de L. infantum hay muchas situaciones diferentes, dependiendo de si el perro es domstico, callejero o asilvestrado y del lugar del animal en la sociedad. El descubrimiento en el Viejo Mundo y en el Nuevo Mundo de focos de leishmaniasis canina sin que se hayan notifi cado casos humanos muestra lo extendido que est el parsito. Esto se debe no solo al movimiento de los animales, sino tambin a la gran versatilidad de L. i nfantum, que puede ser transmitida por vectores de diferentes especies, subgneros, e incluso gneros. Se ha demostrado que los perros asintom-ticos infectados naturalmente son muy infectivos para los fl ebtomos en condiciones experimentales (xenodiagnstico). Por consiguiente, no se debe subestimar la funcin que pueden desempear en el ciclo, puesto que ms del 50% de la totalidad de los perros infectados son portadores asintomticos. Hay algunos casos de transmisin directa de perro a perro, sin intervencin de los fl ebtomos, pero todava no se ha determinado su importancia.

En una serie de focos americanos de L. braziliensis se han encontrado pe-rros, caballos, burros y mulos infectados. Tambin se han encontrado perros infectados por L. panamensis y L. peruviana. No se debera pasar por alto el posible papel de estos animales como fuente de infeccin. En varios estados orientales de los EE.UU. ha habido casos de leishmaniasis canina por L. infantum en perros raposeros de perrera, sin que hasta ahora se hayan pro-ducido casos de infeccin humana. En los EE.UU. hay un presunto vector (Lutzomyia shannoni) que sostiene el crecimiento de L. infantum, segn se ha demostrado experimentalmente, y se han encontrado promastigotes en es-pecmenes capturados en medio salvaje. Sin embargo, en el brote que afect a los perros raposeros no se demostr la transmisin mediada por vectores.

2.4.6 Huspedes reservorios salvajes del Viejo Mundo

Cnidos no domsticos

Tanto en el Viejo Mundo como en el Nuevo Mundo se han encontrado va-rios cnidos salvajes zorro (Vulpes spp.), chacal (Canis aureus), lobo (Ca-nis lupus) y perro mapache (Nyctereutes procyonoides) infectados por L. i nfantum. Se ha sugerido que estos animales podran tener un papel como reservorios, pero no est plenamente establecido que sea as.

Roedores y otros

La estructura de los reservorios vara segn los focos y debe determinarse cuidadosamente antes de implantar medidas de control. Rhombomys opimus,

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el gran jerbo, es el principal husped reservorio de L. major en las regiones ridas de Asia Central. Las colonias de esta especie se detectan fcilmen-te en grandes zonas utilizando imgenes de teleobservacin de alta resolu-cin combinadas con observaciones sobre el terreno. No todos los parsitos de R. opimus son infectivos para el ser humano (por ejemplo, L. gerbilli), de modo que es necesario identifi car cuidadosamente los parsitos de cada l ugar antes de iniciar las operaciones de control.

Psammomys obesus, el principal husped reservorio de L. major en Asia Occidental y frica Septentrional, se alimenta casi exclusivamente de hojas y tallos de plantas de la familia Chenopodiaceae. En las zonas ridas, la ma-yora de las especies de quenopodiceas crecen en suelos salados y en valles de ros secos. Ps. obesus est confi nado en gran medida a estos biotopos, pero tambin se puede encontrar en campos de cereales, taludes o suelos en barbecho, donde se alimenta de quenopodiceas cultivadas (Atriplex spp.) o que surgen como maleza (Anabasis articulata).

Hay otras especies de jerbos (Meriones spp., Tatera indica), y tambin Neso-kia indica, con diferentes caractersticas ecolgicas y etolgicas que estn implicadas en el mantenimiento de L. major, lo cual seala una vez ms la importancia de la identifi cacin exacta y de un buen anlisis ecolgico como requisito anterior a cualquier intervencin. En