LB F f l B P G l H P I O D E B P

S U M A R I O L ^ ^ -Página

C. GONZÁLEZ GÓMEZ y S. RIVAS GODAY.-Algunos índices y ensayos del azafrán • • • • 303

T. CATALÁN COLÓN.—Consideraciones sobre la constitución de la urotropina 311

A. y C . CHALMETA—La farmacopea suiza 319 J . VÁZQUEZ.—Análisis de aguas (continuación) 161 M. MAESTRE IBÁÑEZ.—Contestando á mi amigo Escolar 173 Bibliografía 175 MAESTRE IBÁÑEZ.—Consumid refrescos y helados netamente es­

pañoles 176 La enseñanza de la Farmacia 180 Noticias 182

MADRID

Año XLVI 10 Julio 1935

LA FARMACIA M O D E R N A R E V I S T A C I E N T I F I C O - P R O F E S I O N A L

Fundada en 1890 por L. Siboni y A. Beliogín.

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Algunos índices y ensayos del azafrán

por los

Dres. C. González Gómez y S. Rivas Goday. Profesores numerario y auxiliar de la Facultad de Farmacia de Madrid.

Indice de Hilger-Kuntze (1).—Se conoce este índice como el porcentaje de ero-cetina precipitada en medio ácido. Para su práct ica se trata con 200 c. c. de agua hirviendo durante diez minutos un gramo de azafrán desecado; el líquido filtrado se hierve durante quince minutos con 10 c. c. de solu­ción N / l de S04 H2, y el precipitado de crocetina, debido á la hidrólisis de la crocina, se recoge por filtración, se deseca y se pesa; del peso de la cro­cetina precipitada se deduce el porcentaje (índice)

2 C4l H70 028 + 7H2 O = C84 H46 09 + 9 C6 Hi2 0G Crocina Crocetina

El azafrán puro, sin estilos y estambres, da de 9,5 á 10,8 por 100 de crocetina

Indice de Pieriot (2) (Número de Pierlot).—Pierlot, después de un estudio cuidadoso, dedujo que para el azafrán limpio de estilos el porcentaje de nitrógeno es de 2,4 por 100, y para el que tiene estilos de 2,3 por 100. Basta determinar el porcentaje de nitrógeno total del azafrán para deducir fácilmente por una sencilla fórmula el tanto por ciento de carga mineral.

(1) Zeitxchr. j . Anal. Chem., 1890, 29, 707. (2) M. G. PIERLOT, Ann. des Falsif., XVI, págs. 215-221, 5, 1923.

304 C. G. GOMEZ V S. t í . GODOY, •• ALGUNOS Í N D I C E S Y ENSAYOS D E L A Z A F R Á N

Para azafrán sin estilos la fórmula de Pierlot es la siguiente, siendo n el nitrógeno por 100:

2 4 yi Fraude por 100 = — X 100. 2,4

Y para azafrán con estilos es: 2,3 — n

Fraudo por 100 =•• —J X 100. 1 2,3 ^

Esta fórmula sólo puede ser aplicada para muestras sin fraude vegetal. En caso de que la carga mineral sea de nitratos, tampoco puede ser utilizada.

Indice de Pfyl y Scheitz (1).—Está fundado en la determinación de la glucosa formada por hidrólisis alcalina de los glucósidos del azafrán. Se desecan en estufa 5 gramos de muestra á 100° hasta peso constante; se extrae en un aparato de Soxhlet con éter de petróleo, eliminando después éste de la droga; á continuación se extrae en el mismo aparato con cloro­formo muy puro para recoger los glucósidos del azafrán; se elimina este disolvente, y el residuo se extrae con acetona, que disuelve los glucósidos; la acetona se elimina por calefacción al baño de maría , y se sustituye poco á poco por agua destilada (25 c. c.) Conseguido que los glucósidos estén disueltos en agua se agregan 5 c. c. de solución normal de hidróxido sódico y se hierve durante quince minutos, con lo cual se hidrolizan, dejando glucosa en libertad; sólo basta determinar la glucosa por el método do Bertrand (2).

El número de centímetros de permauganato gastados se transforma en gramos de cobre, y de éstos se deduce la cantidad de azafrán puro.

Gramos de azafrán puro.

4,5 4 3,5 3 2,5' 2,1 1,2 1

Gramos que corresponden de cobre.

0,2090 0,1870 0,1619 0,1120 0,0828 0,0614 0,0476 0,0264 0,0230

El porcentaje de azafrán puro deducido se denomina índice de Pfyl.

(1) A. BEYTHIEN, C. HARTTWICH und M. KLIMMBR, Handbuch der Nahinmgsmittelun-dersuchung, pág. 803, 1914.

(2) G. BERTRAND, Le dosage des sucres réducteurs (Bull, Soc. Chitn., XXXV, 1.283, 1906).—S. RIVAS GODAY, Los índices de Fierlot y de Pfyl (Bol. Farm. Mili t . , 1933).

C. G. GÓMEZ Y S. R, GODOY.—ALGUNOS ÍNDICES Y ENSAYOS DEL AZAFRÁN 305

Determinación cuantitativa del poder colorante.

Método de Dowzard (1).—Se emplea como solución coloreada patrón una de dicromato potásico al 10 por 100. Tres decigramos de azafrán desecado se tratan con 300 c. c. de agua destilada fría (2) para obtener una dilución al 1 : 1.000; se toman 50 c. c. de esta dilución y se vierten en un matraz de Erlenmeyer de 100 c. c ; en otro matraz igual se disponen 50 c. c. de agua destilada, y se agrega con una bureta poco á poco la solución patrón de dicromato hasta igualdad de intensidad de coloración; el número de cen­tímetros cúbicos gastados de solución de dicromato da el grado de colora­ción de la muestra de azafrán (grados Dowzard). La Société Suisse des Chimistes Analystes, recomienda este método para la bromatología del azafrán.

Método Jonscher (3).—Emplea como solución patrón de color una de anhídrido crómico al 78,7 por 1.000 (78,7 grs. de Cr O3 desecados en un litro de agua destilada); del mismo modo que en el método anterior, parte de una maceración de azafrán al 1 : 1.000, y la misma práct ica de la ope­ración y grado de color.

El método de Dowzard es más práctico por la facilidad de la prepara­ción de la solución patrón, pues el empleo del anhídrido crómico es de más dificultad. Nosotros hemos empleado el colorímetro Leitz con bastante éxito y celeridad en la determinación del grado de color de los azafranes. Se preparó una solución de dicromato al 10 : 110, de dilución al 10 por 100; es decir, 10 c. c. de la solución patrón (Dowzard) en 100 c, c. de agua desti­lada, quedando al 1 por 110 de dicromato; de esta dilución se toma una cierta cantidad y se compara con la dilución coloreada del azafrán (0,3 grs. en 300 c. c. de agua); sabiendo de antemano que la solución patrón (1 :110) equivale á 6 grados de color, es fácil deducir el grado de color de la muestra á ensayar; supongamos que la dilución del azafrán esté en el número 30 y la patrón en el 19.

5X19 3 0 : 5 : : 19: ce x = = 3,17° de color.

30 '

Los azafranes de buena calidad tienen un grado de color que oscila entre 6 y 6; lo corriente para los españoles, muy cargados de estilos, es de 3 á 5.

(1) Pharm. Journ., 1898, 4, 443. (2) Nosotros mantenemos, para facilidad práctica, veinticuatro horas la maceración, (3) A. BEYTHIBN und C. HARTTWICH, L . C. T., pág. 804.

806 O. G. GÓMEZ Y S. R. GODOY.—ALGUNOS ÍNDICES Y ENSAYOS DEL AZAFRÁN

Beythien recomienda la práct ica de los índices de celulosa y anhídrido fosfórico en cenizas, pues el primero es de 4,3 á 65 para el azafrán puro, de 11,9 á 12,5 para el cártamo y de 62 á 62,7 para el sándalo, y el segundo de 13,5 para el azafrán, 2 para el cár tamo y 0,37 para la caléndula. Indice de celulosa es el porcentaje de celulosa de la muestra, y el de anhídrido fosfórico, el porcentaje de éste en cenizas.

Determinación de materias colorantes extrañas.— Colorantes de hulla.

A) Análisis capilar.—Se prepara una maceración acuosa de azafrán al 0,1 por 100 y en ella se sumerge la porción inferior de una tira de papel de filtro de 30 centímetros de longitud por 3 centímetros de anchura, y se deja en contacto durante tres horas; con el azafrán puro se observan, después de desecar, cuatro zonas: la inferior anaranjado obscura, la siguiente ana­ranjado difusa, la tercera muy extensa, casi incolora, y la última perfec­tamente limitada, de coloración débilmente amarillenta (Beythien). Según este autor, ninguna de las materias colorantes vegetales que se utilizan para la falsificación del azafrán se comportan de modo análogo, pero no así los colorantes de hulla. Para su reconocimiento utiliza R. Kayser (1) la siguiente prueba (prueba de Kayser): la maceración acuosa se alcaliniza débilmente con sosa, y se hierve hasta completa hidrólisis del glucósido; conseguido esto se filtra y neutraliza exactamente con clorhídrico diluido, y se procede á la prueba capilar; para el azafrán puro, á causa de la hidrólisis de la crocina, aparece la tira de papel escasamente coloreada; no así en presencia de los colorantes de hulla, que la tiñen de modo seme­jante que en el primer ensayo, por permanecer disueltos.

H . Schmidt-Hobbel (2) practica la prueba capilar del siguiente modo: 6 miligramos de azafrán se tratan con 10 c. c. de una mezcla de partes iguales de agua y alcohol de 96°, y se examina en tubo capilar ó en banda de papel de filtro; para el azafrán puro se distingue una banda superior ancha amarilla y otra inferior estrecha amarillo-anaranjada, permane­ciendo el líquido amarillo. En este mismo artículo describe el resultado obtenido con una muestra de azafrán adulterado, que produjo una banda rojiza y otra parda estrecha y otra más amplia de color rosado, permane­ciendo el líquido de color parduzco; al diluir el líquido extractivo en nueve veces su volumen de agua, apareció una nueva banda amarilla entre la rojiza y la rosada.

(1) Forschungsher, 1894, I , 430, (2) Pharm. Zentralb., 1932, 72, 657: según Quart, Jour Pharm, and Pharm., V I , mt-

mero 1, 1933.

C. G. GÓMEZ Y S. R. GODOY.—ALGUNOS ÍNDICES Y ENSAYOS DEL AZAFRÁN 307

Practicada la prueba de Schmidt-Hobbel con muestras de azafrán puro, obtuvimos en conjunto las siguientes bandas: una inferior (la superior de la banda de papel al efectuar la prueba capilar) estrecha, de coloración granate rojiza; la siguiente más estrecha, de coloración anaranjada, y la tercera más ancha, amarillo-azafranada, que se debilita hasta el final. Es de advertir que esta prueba la practicamos conservando la tira de papel de filtro sumergida en la maceración del producto durante veinticuatro horas. Los resultados de una muestra adulterada con flor de cár tamo y materia mineral, fueron: una banda amarilla, ligeramente granate, estre­cha; una zona incolora, otra amarilla ancha, y por último, una poco deli­mitada, de coloración rosada.

Por los resultados obtenidos por nosotros y lo consultado en trabajos de otros autores, deducimos la poca exactitud de la prueba capilar y la in­constancia de la formación de las bandas de color, según las condiciones de la práct ica de la operación.

B) Teñido.—El mejor ensayo de teñido para el reconocimiento en el azafrán de los colorantes artificiales es el teñido de la lana, algodón y seda; á la maceración del azafrán se le priva de la crocetina por hidrólisis acida, y el líquido filtrado, acidulado con tar tár ico, se hierve durante algún tiempo con hebras de lana, seda y algodón; si el producto es puro se colo­reará sólo el algodón, pero no la lana y la seda (ésta algunas veces ligera­mente). Cuando se sospeche la existencia de colorante insoluble en agua, se debe pretender solubilizar por el agua hirviendo, alcohol ú otro disol­vento.

Prueba de fluorescencia. —Por la fluorescencia producida al someter la muestra de azafrán comercial á la acción de las radiaciones de la lámpara de mercurio, se puede en muchos casos descubrir rápidamente los fraudes vegetales y en algunos la carga mineral. El azafrán puro produce una fluorescencia purpúreo-obscura; las flores de caléndula una fluorescencia amarillo-clara, y las de cár tamo, amarillo-anaranjada. Para muestras con carga mineral es necesario, según los trabajos efectuados por nosotros, impregnar un papel de filtro con la carga mineral separada de la muestra por ligera maceración; los azafranes puros producen una mancha amarillo-anaranjada con ligera fluorescencia purpúrea, y los que encierran carga mineral producen un halo incoloro con fluorescencia intensa. Hemos ensa­yado azafranes con carga de alumbre potásico, cloruro sódico, cloruro bárico, sulfocianuro férrico, acetato férrico, dicromato potásico, sulfato potásico, fosfato sódico y tetraborato sódico; el alumbre potásico produce un halo incoloro, intensamente fluorescente; el cloruro sódico y el cloruro bárico, un halo incoloro fluorescente; el sulfocianuro férrico, un halo ex­terno incoloro y otro interno de fluorescencia violeta, y la mancha central del azafrán, con zonas alternativas amarillo intenso y granate muy fluo-

308 C. G. GÓMEZ Y S. R. GODOY. — ALGUNOS ÍNDICES Y ENSAYOS DEL AZAFRÁN

rescentes; el acetato férrico, un halo incoloro y otro interno ligeramente violeta; el dicromato potásico, un intenso halo fluorescente violeta; el sul­fato potásico, un halo incoloro débilmente fluorescente; el fosfato sódico, un intenso halo incoloro, del mismo modo que el bórax.

* * *

A continuación daremos el resultado analítico de varias muestras co­merciales para relacionar los ensayos é índices expuestos:

1.° Por ciento.

Humedad 4,1 Cenizas totales , 5,9 Bórax (en cenizas) 7,2 Fosfatos (en cenizas) 40 Extracto etéreo 4,3 Indice de Pierlot 2,1 Poder colorante (grados Dowzard).... Io,8 Indice de Pfyl (de azafrán puro) 34,6 Indice de Hilger (de crocetina) 3,8

Contiene flor de cártamo, resultando la prueba capilar anormal. Esta primera muestra contiene carga mineral de bórax y de fosfatos y

vegetal de cártamo. Por el índice de Pfyl se deduce que la muestra contie­ne 34,6 por 100 de azafrán puro (estigmas); por el de Ili lger, un 38 por 100 de azafrán puro, admitiendo como índice normal el 10 por 100; pero al aplicar el de Pierlot veremos que los resultados no son acordes. Aplicando la fórmula recomendada por este autor,

2 ,3 -2 ,1 X 100 = 8,69 — porcentaje de impurezas, 2,3

resulta un 8,69 por 100 de impurezas, muy distinto de lo obtenido con el de Hilger y de Pfyl. Sumando las cenizas y la humedad (4,1 + 5,9 = 10), resulta ya una mayor proporción de fraude que la deducida por el método de Pierlot, á la que hay que añadir la carga de flor de cár tamo que encie­rra la muestra, que determinada por pesada y aproximadamente es de un 50 por 100; por lo expuesto para azafranes con carga vegetal sólo pueden emplearse los índices de Pfyl é Hilger, pero no el de Pierlot, que es acon­sejable cuando sólo exista carga mineral y no sea de nitratos.

C. G. GÓMEZ Y S. R. GODOY. - ALGUNOS ÍNDICES Y ENSAYOS DEL AZAFRÁN 309

2.° Azafrán de aspecto normal con corta cantidad de estilos y es­tambres:

Por ciento.

Humedad 6,2 Cenizas 5,2 Cenizas (infusibles) » Sulfates en cenizas (expresados en SO^Naa 7,24 Alcalinidad total en cenizas (expresada en C03 Na2... 10,8 Poder colorante (grados Dowzard) 4o,6 Indice de Hilger 7,8 Indice de Pfyl 80,1 Indice de Pierlot 2,2

El índice de Hilger (7,8) demuestra un 78 por 100 de azafrán puro (es­tigmas secos) y un 22 por 100 de carga vegetal (estilos, estambres y hume­dad); el de Pfyl, un 80,1 por 100 de azafrán puro y un 19,9 por 100 de carga vegetal; pero el de Pierlot, aplicando la fórmula para azafranes sin estilos

2,4 — 2,2 X 100 == 8,3 por 100 de impurezas; 2,4

de este 8,3 por 100 se restan el 6,2 por 100 de humedad y queda un 2,1 por 100 para los estilos y estambres, porcentaje muy bajo comparado con el deducido por los índices de Hilger y Pfyl; claro es que hay que tener presente que este índice es para muestras con carga mineral, ya que los estambres y pistilos aumentan el porcentaje de nitrógeno total, mientras que no aumentan las cifras de crocetina y de glucosa, que quedan en liber­tad por hidrólisis.

3.° Azafrán adulterado con flor de cártamo, con elevada proporción de estilos y con carga mineral de nitrato potásico y cloruro sódico:

Por ciento.

Cenizas totales 51 í Nitrato potásico 22,5

Naturaleza de la) Cloruro sódico 24,5 carga mineral,..) Cenizas normales 4

\ Carga mineral (aproximada)... 47 Indice de Pierlot 3,3 Indice de Pfyl 38 Indice de Hilger 4 Poder colorante (grados Dowzard) Io,8 Prueba capilar (por la presencia del cártamo y carga

mineral), anormal » Prueba de teñido (colorantes de bulla) Negativa Flor de cártamo (aproximado). 10 Estilos (aproximado) 5

310 C. G. GÓMEZ Y S. R. GODOY, —ALGUNOS ÍNDICES Y ENSAYOS BEL AZAFRÁN

Del mismo modo que en las muestras de azafrán descritas anteriormen­te, el índice de Pierlot es aquí inexacto, por el doble motivo de la carga mineral de nitratos y la carga vegetal de cártamo y estilos. Los índices de Hilger y de Pfyl están acordes con el resultado del análisis.

Conclusiones.

El método de Pierlot no puede ser practicado en azafranes con adalte-ración de origen vegetal, y es más exacto para los de carga mineral, siempre que ésta no sea de nitratos.

Cuando se sospeche adulteración vegetal, deberá ensayarse el método de Hilger y de Pfyl, que suministran cifras más exactas, prefiriendo el de Hilger por su mayor rapidez.

En la prueba del poder colorante es preferible el método de Dowzard con comprobación posterior con el colorímetro, según dejamos expuesto anteriormente.

La prueba capilar no es de resultados constantes, por lo que conviene efectuar una prueba con azafrán puro al mismo tiempo y en las mismas condiciones.

El ensayo de la fluorescencia puede ser aplicado en el reconocimiento cualitativo de adulteraciones vegetales y carga mineral, siempre que se efectúen pruebas de contraste.

T. CATALÁN. —CONSTITUCIÓN DE LA ÜROTROPINA 311

Consideraciones sobre la constitución de la urotropina \ por

T. Catalán Colón.

Es un hecho la gran importancia adquirida por la urotropina, merced á sus múltiples aplicaciones terapéuticas é industriales, cuyo uso es tan frecuente que ya todo el mundo la conoce. Sin embargo, dentro de un me­dicamento tan conocidísimo todavía, se encierra un misterio para los químicos y éste es el de su constitución; aún no se sabe qué fórmula tiene la exametilenotetramina; se conoce el método de obtención, los procedi­mientos de valoración, su peso molecular, determinado por crioscopia, por el análisis de sus sales y por el estudio aproximado de su densidad de vapor; se la considera como base monoácida y á pesar de ello se conocen sales relativamente estables y bien cristalizadas con dos equivalentes de ácido: c6 . 2 NO3 H; C6 H12 N4. so4 H2; OG H12 N4 . 2 HBO2 y también fué obtenido el triborato Ce N 4 . 3 HBO2 ó «borovertina»; se han des­crito, de igual modo sales dobles, algunas de las cuales se emplean como medicamentos, por ejemplo: la «cistopurina» (formada por u n a molécula de urotropina y otra de acetato sódico); la «ferroestiptina» (CH^e . H C l - j -+ cl3Fe y otros compuestos como la «hetralina», resorcinexametilenote-tramina (OHa^ - N4 . c6 H4 ( 0 1 1 ) 2 , el quinato de exametilenotetramina ó «quinotropina», la «saliformina» ó salicilato de urotropina, el «helmitol ó neurotropina»» que es el anhidrometilencitrato de la base, el cual al ser eliminado por la orina desprende olor á formol; la «tanopina» ó urotropina tánica que no se desdobla hasta llegar al intestino; y entre los pro­ductos de adición :1a « c l o r a l u r o t r o p i n a » ó exametilenotetramina-cloral (CH2)6 N4. coig OOH, el «yodoformal» (CH2)6 - N4. o2 H5 I . CHig, la « b r o m a l i n a » ó exametilenotetraminabromoetilo (CH2)G N4 . O2 H5 B r la «yodoformina» de Masquardt y Einchengrün (CH2)G N4. OHI3 que se em­plea como sucedáneo inodoro del yodoformo, del cual tiene el 75 por 100, y la «yodoformina» de Tri l lat y Bardet que es el diyoduro de urotropina insoluble en agua, alcohol, éter y cloroformo, y que se disuelve bien en acetona; todos ellos de acción terapéutica más ó menos marcada, también se forma el tetrayoduro de urotropina poniendo las cantidades teóricas correspondientes de base disuelta en agua y de yodo en alcohol; sin em­bargo, al derivado exayodado he podido comprobar que no se llega en análogas condiciones, poniendo las cantidades necesarias; desde luego

312 T. CATALÁN. — CONSTITUCIÓN DB LA UROTROPINA

estos derivados halogenados no pueden considerarse como verdaderas es­pecies químicas ya que con el tiempo se va eliminando yodo que ó bien estaba adsorbido por el verdadero yoduro ó es debido á una descomposi­ción. Con el bromo también se forman dos bromuros, más inestables aún que los yoduros; y de los cloroderivados de la urotropina hay un tetraclo-ruro que fué propuesto como diurético y antiséptico de las vías urinarias y que según una patente suiza se prepara evaporando hasta principio de cristalización, una disolución acuosa de exametilenotetraraina á la cual ha sido añadida otro de hipoclorito previamente neutralizada con un ácido orgánico ó inorgánico débil. Así pues, la acción de los halógenos sobre la urotropina es diferente; mientras que el i y B r dan derivados de adición, el el primero actúa por sustitución, formando un cloroderivado muy ines­table y al mismo tiempo CIH el cual reacciona con la urotropina sobrante dando clorhidrato, que se precipita si el disolvente no es agua, y el cloro-derivado se descompone ulteriormente en cloruro amónico que también se separa, é hidrocarburos clorados, los cuales por la escasez de rendimiento no han sido identificados aún con certeza.

Además de todo lo. indicado ya se sabe el comportamiento de la urotro­pina frente á los ácidos, que la desdoblan en formol y amoníaco; sólo el ácido nitroso actúa de diferente manera, según veremos más adelante. Llama la atención el hecho de que la urotropina sea estable en unas reac­ciones mientras en otras se comporta como una simple mezcla de amoníaco y formaldehido. Y se sabe también que la exametilanotetramina está for­mada por seis grupos metilénicos y cuatro amínicos, pero desconocemos la forma en que se lleva á cabo dicha unión. Fruto de esta desorientación han sido las diferentes fórmulas propuestas para satisfacer las diversa pro­piedades de la exametilenotetramina y que representamos á continuación:

/ C H 2 - N = CH2 (I) N^-CH2 — N = CH2

LOSBKAN (Ch. Z. 14, t409)>~G«Ask| MOTTA (G. 29, 1,33).-HENRY (C. 1903, I , 439).

NH NHo N I L

CH, - C CH - CH - CH - CH — NH l2 COHN (J. pr. 2, 56, 245).

N C H2 —N

( i i i ) C H / \ C H 2 H 2 C / \ C H 2

N— CH2 —N

DBLBPINE (A. Ch. 7, 15, 523).

T. C A T R L A N . — CONSTITUCION DE L A Ü R O ' f R O l ' I N A

N \ / Ñ CH9 CH2

(IV)

CH, CH9 CH9

N

DUDEN y CHARFF (A. 288, 218).

Sabemos que la urotropina se forma haciendo llegar vapores de formol sobre amoníaco (1) ó bien con amoníaco y trioximetileno (Butlerow) y para ver si por los productos intermedios se llegaba á establecer la constitu­ción, se hizo un estudio de la acción de formol sobre el amoníaco y sobre las aminas. A l actuar el aldehido fórmico sobre las aminas primarias se for­man cuerpos de fórmula cÍL, = N — R según fué admitido por Henry para el producto de adición del formaldehido sobre la metilamina (Henry, Bull . de l'Acad. royale de Belgique 26, 200).

H - C< N — C Ho H2 O + Ho C — N — C H3

Pero Cambier y Brochet hicieron determinaciones crioscópicas, demos-mostrando que la raetilen-metil-amina no tiene tal fórmula, sino que es un trímero de la misma: (CH2 = N — CH3)3, y lo corroboraron más tarde por el análisis del picrato y benzoato; así, se forma la trimetilenotrimetilamina. Pues al actuar el formol sobre amoníaco se forma primero trimetilenotria-raina, luego pentametilenotetramina, y fijando últ imamente una sexta molécula de formol, y deshidratándose da lugar á la urotropina:

NHo + H — C< Tí

CH2 CH2

N H N H

CH9 CH2 CHo CH2 CH2 I

,CH9 CHo N, \ N N /

CHo CH9

^CH9 ^CH9

(1) WOHL, B. 19, 1842.

814 T . C A T A L A N . OOKSTlTtTCION D*3 LA t ' l t O T U O P l N A

Ya hemos señalado que el ácido nitroso se comporta frente á la urotro-pina de diferente manera que otros ácidos; forma productos intermedios de desdoblamiento: la dinitrosopentametilenotetramina

CH„ — N — CHá

0 = N —N< GIL, \ I

CH2 — N — CH.3

y la trinitrosotrimetilenotriamina

>N ~ N = O

O N - N

N = ü I

- N CH2

CH, — N = 0

Mayer supone dos fases al reaccionar el ácido nitroso sobre la urotro-pina: primero, hidrólisis de parte de la urotropina

C6 H12 N4 + 6H2 O = 6H - C< H + 4NH,

y segundo, reacción del amoníaco y del ácido nitroso al mismo tiempo sobre la urotropina restante, transformándola en trimetilentrinitrosoamina

N CH9 N

Co H12 N4 + 3N2 O3 = 3H2 O + N — O

O — N

3H„ N CH,

Tal hipótesis parece estar carente de fundamento, pues el amoníaco y el ácido nitroso reaccionarían entre sí.

Después de tales descomposiciones, la urotropina debe volver á en­cerrar el N y los CH2 unidos exclusivamente el uno al otro, condición que satisfacen las fórmulas propuestas, y además estas otras dos:

GH34=N —CH3 - N

CH,

\ C H 2 ,

CH2 >CH,

C H,

N - CH2 - N = CH,

N - C H o - ^ ^ C H . ,

Igual que el NO2 H actúan sobre la urotropina las sales de los diazóicos, dando combinaciones diazoamidadas, las cuales frente á los ácidos se com-

C A t A L A N . — C O N S T I T U C I Ó N D E ÍJA r k O T R O P l N A 315

portan igual que los nitrosoderivados, dejando la mitad del N en libertad y el resto en forma de amoníaco y una amina. Los derivados nitrosados de la exametilenotetramina por hidrogenación dan bases hidraeínicas que los ácidos desdoblan en formaldehido é hidracina.

Otros autores, Grassi y Motta, han pretendido explicar mediante el estudio de los productos de hidrogenación la fórmula de la urotropina; hidrogenando con OIH Ó acético y zn, no han llegado más que á la t r i -metil-amina y amoníaco:

N CHo + NHo / \

CH2+12H = CH3CH3 OH, N CH9 N •

H2C/ CH2 > N

+ NH3 + CH3

CHq CH3

v — N

Han visto también si se desprende CO2 durante la reacción en medio acético, y los hechos, según ellos, parecen estar de acuerdo con la fórmula de Lósekan. También Marotta y Alessandrini (1) parecen inclinarse por dicha fórmula, para lo cual hacen un estudio del peróxido de urotropina, producto cuya formación tiene que explicar la fórmula que se admita, ya que su constitución se conoce con seguridad, pues fué estudiado por Baeyer y Villiger (2) y se sabe que también se obtiene actuando el amoniaco sobre el peróxido de formaldehido, el cual á su vez se forma oxidando lentamente el éter etílico.

H HO - i H + H O

H HO

- C H 2 - 0 - 0 - C H 2 - C H 2 - O - Ü —CH2 — C H g - O - O - CH2

>CH2—O-O-Cfi^ N - > N A - C H g - O - O - C H , - ^

\ c H c . - 0 - 0 - C H S !

Para decidirse Marotta y Alessandrini, por la fórmula de Losekan hacen el siguiente razonamiento: A l actuar el agua oxigenada sobre la urotro­pina, comienza por una primera fase en la cual hay hidrólisis, formándose trioxi-trimetil-amina y metilenimina:

/CH2—jN^CHa H — N A C H 2 - | N = CH2 + H ~

\ c H 2 - j N = CH2 H -

OH OH OH

/CHg - OH N¿-CH2 — OH + 3HN = CH2

\ C H 9 - OH

y después á partir de dos moléculas de trioxitrimetilamina se forma la exametilentriperóxido-diamina

/CH2 — O N¿-CH2 - O

\ c H o - O H + O + H

O - CH2x O - CH2Al O - CH^

/CH2 - O - O - CH2> N¿-CH2 _ O - O ~ CH2-^

XCHa _ O - O - CH2/

(1) Q. 49, 942, 1929. (2) B. 33, 2.486.

aie T. C A T A B A N , — C O N S T I T U C I O N D H IJA T R O T R O P I Ñ A

Y esta hipótesis dicen que podría confirmarse experimentalmente, pre­parando el triperóxido directamente á partir de la trioxo-trimetil-amina de Henry ó bien demostrando en el producto de reacción entre la urotropina y el agua oxigenada, después de separado el peróxido, la presencia de la metilen-imina bajo la forma de derivado benzoilado del tr ímero.

Yo he preparado el peróxido de urotropina siguiendo el procedimiento señalado por Girsewald (1) y he obtenido igual rendimiento que él. En tres operaciones diferentes obtuve los mismos resultados, como se ve en el cuadro siguiente:

Urotropina Acido cítrico Agua oxigenada al 30 %. Peróxido obtenido Eendimiento

0,24 00,86 3,15 0,5445

66,4 o/0

1,0501 1,64 6,985 1,0378

66,53 o/0

4,34 6,51

21,7 4,305

66,7 o/0

Gramos.

Rendimientos todos que representan el 99 por 100 de la urotropina em­pleada. Marotta y su colaborador se limitan á decir que el rendimiento es cuantitativo y si la ecuación de formación por ellos admitida fuese cierta, el peróxido obtenido, aún en el mejor de los casos, no pesaría más que el 72 por 100 de la urotropina empleada.

Según Girsewald, de una molécula de urotropina se obtendrá teórica­mente otra de peróxido:

(CH2)6N4 - » (CH2)6N2O0

sin embargo, el rendimiento práctico no alcanza más que el 66 por 100 del teórico. Y según Marotta, de dos moléculas de urotropina se obtiene una de peróxido; en estas condiciones el máximo rendimiento posible, es decir, el teórico, sería el 60 por 100 respecto el teórico también, según Girsewald.

En todas las operaciones valoré el peróxido, viendo la cantidad de 0 activo por el siguiente método: Se deja aproximadamente 0,1 gr. de pe­róxido en contacto con una disolución de I K al 20 por 100 y c l i i á la mis­ma concentración, durante tres días en reposo y al mismo tiempo se hace una prueba en blanco; pasado dicho tiempo se valora el I libre con S2 03 Na2 N/10. Yo encontré en todos los casos 0 por 100 con un error ad­misible dentro del calculado para la fórmula.

Así que con los hechos precedentes ya parece que la hipótesis de Marotta, no tiene mucho fundamento y para ver de confirmarla ó no, t ra té de formar el benzoato de mctilenimina de las aguas madres del peróxido y

(1) .B. 45,2.571.

T. CATALAN. - CONSTITUCION DB LA UROTROPINA 317

verdaderamente se obtiene, pero también se consigue lo mismo partiendo de una disolución diluida de exametilentetramina, como ya señalaron Duden y Scharff (1) y yo he comprobado; y de igual modo se logra este de­rivado benzoilado de idéntico punto de fusión poniendo cloruro amónico di­suelto en agua con lejía de sosa y formol al 40 por 100. Así que la forma­ción del benzoato en las aguas madres del peróxido se explica fácilmente, teniendo en cuenta que en esas aguas debe de haber urotropina sobrante, ya que si hubiese reaccionado toda, la cantidad de peróxido obtenida sería del 149 por 100 del peso de la urotropina empleada.

Con tales hechos, pienso yo que la fórmula de Lósekan tiene muy poca base experimental. Además, por las determinaciones de la constante de afinidad de la base, hechas por Russo (2) según el método de Bredig (3), se deducen más probabilidades en favor de la fórmula cíclica, y el hecho de que la urotropina es poco más fuerte que la anilina, parece concordante con la hipótesis de base cíclica.

Delépine también sale en apoyo de su fórmula, determinando primero su peso molecular por crioscopia; después del hecho de que los ácidos mi­nerales la desdoblan en amoníaco y formaldehido, deduce que los átomos de carbono están separados en la molécula; dice que no debe haber dobles enlaces, ya que los halógenos no se adicionan fácilmente; indica las pro­piedades de amonio cuaternario, de los productos de adición, yodometilato y yodoetilato; y continúa con razonados estudios sobre la magnitud mo­lecular de los derivados nitrosados, para asentar firmemente la fórmula suya con 6o. Y alega aún otro razonamiento en pro, que consiste en un procedimiento sintético partiendo de derivados bisustituídos del metano CH2 EE' , reaccionando sobre dos moléculas ó sobre dos nitrógenos de la amina que resulta hasta que sobrevenga el agotamiento completo de los hidrógenos del amoníaco. La marcha del procedimiento sería:

Cl

Cl H — N H2

H —NH2

/NH2 H2C< + 2 C I H

X N H 2 (inestable ó inexistente)

HoC NH

NH

H C1 i - CH2 + i

H C l i - C H o

Cl

Cl

H N \ .NH —CH2 —NH. >CH2 - > H 2 C /

HlSr X N H - C H Í , - N H '

HoC/ .N

N

>CH,

CH2

CHo

H9C<

N i H / : C |

Cl N !H

CHS

(1) BULL. 16, 433. (2) G. 44, 16, 1914. (3) Zeitschr. f. phys. Chem. 13, 237. 1894.

íi, C

CH2 N / \ CH2 H2C< )CH2

CH, N

318 T. CATALAN. —CONSTITUCION DE LA UROTROPINA

Procedimiento éste que sería ideal si tuviese confirmación en la práct ica . Y en cuanto á la fórmula propuesta por Duden y Scharff parece ser

que cuenta con las mayores probabilidades, ya que se admitió después del estudio de los derivados nitrosados y además el estudio róntgenográflco de la urotropina ha conducido, de un lado á Mark y Gonell y de otro á Dickinson y Raymond á conclusiones coincidentes sobre su estructura molecular. De estas investigaciones se deduce un modelo especial para la molécula de urotropina, en el cual los seis átomos de carbono se dispon­drían según los vértices de un octaedro regular, cuyas aristas midie-

o sen 2,58 A mientras, los átomos de nitrógeno ocuparían los centros de caras no adyacentes, encontrándose, por tanto, sobre los vértices de un

o tetraedro regular de aristas 1,72 A inscrito en el octaedro anterior, resul-

o tando así las distancias entre los átomos próximos de c y N de 1,48 A; á

o su vez los vértices de dos moléculas contiguas distarían entre sí 3,36 A, lo cual conduciría á una gran estabilidad interna del complejo molecular de la urotropina, al ser sus distancias intramoleculares mucho menores que las existentes entre molécula y molécula. La representación esquemática del modelo>sí deducido sería la siguiente:

«- H c H c

No obstante á pesar de todas estas razones y de la poca experiencia que tengo de la química de la urotropina, me permito suponer que ésta no existe como especie definida más que en estado cristalino; en cuanto está disuelta se halla formada por una serie de productos en equilibrio, incluso formaldehído y amoníaco. Y que esto debe ser así se ve al valorar acidimé-tricamente el NH3 que queda libre al reaccionar la urotropina con el H2 (V

(C H2)6 N4 + 3 H2 02 = (C H2)6 N2 06 - f 2 N H3

Encuentro casi cuantitativamente las dos moléculas de amoníaco. Así las cosas, se podría explicar la formación del peróxido inestable,

el cual reaccionaría inmediatamente con el amoníaco.

A. Y C, CHALMETA, — LA FARMACOPEA SUIZA 319

La. Ka r̂ma^copea. smiza. v por

A. y C. Chalmeta.

En 1.° de Junio del año pasado, entró en vigor la V edición de la Farma­copea de este pequeño país, que puede tomarse como modelo en muchos aspectos de su organización.

La edición anterior databa de 1907, y, á pesar, de que en el momento de su publicación respondía bastante bien á las exigencias de la terapéu­tica, aunque menos que su contemporáneo el Codex, los rápidos progresos de esta ciencia fué dejándola anticuada.

Esto y el haberse agotado la tirada originó la decisión del 14 de Julio de 1922, del Consejo federal de someterla á una revisión, nombrando una Comisión de la Farmacopea presidida por el Director del Servicio federal de Higiene pública, en la que se confiaba la dirección de los trabajos científicos al Vicepresidente. Estaba formada por 14 miembros ó sea un representante por cada una de las siguientes ramas: química farmacéutica, farmacognosia, botánica, farmacia galénica, química bromatológica, far­macología, medicina clínica, farmacia militar, industria farmacéutica y tres representantes de la farmacia práct ica. Actuaba como Secretario uno de los adjuntos del Servicio de Higiene pública.

Desde el principio se dividieron en tres subcomisiones encargadas de las drogas, productos químicos y preparaciones galénicas.

Los tres Presidentes formaban el Comité de redacción que era presidido por el Vicepresidente de la Comisión.

Se formaron pequeñas Subcomisiones para capítulos especiales como valoración de drogas y su preparación, sueros y vacunas, vinos, esteriliza­ción y objetos de cura, reactivos para diagnóstico clínico, dosis máximas, etcétera. Además se recurrió á un cierto número de expertos para el examen de algunos puntos que necesitaban conocimientos especiales.

Diez días después de su nombramiento comenzaba sus trabajos dir i­giendo una circular á todos los que interesaba la Farmacopea (Autoridades sanitarias, Médicos, Farmacéuticos, Dentistas, Veterinarios, etc.), invitán­doles á que hicieran sabor sus deseos y proposiciones. El examen de las respuestas y de los primeros trabajos realizados demostró que no era sufi­ciente una revisión y que se imponía la redacción de una nueva Farmaco­pea, lo cual fué autorizado por el Consejo federal.

El plan de trabajo seguido en la elaboración de la nueva edición, ha sido el siguiente: Las Subcomisiones preparaban los artículos de su domi-

320 A. Y C. CHALMBTA.—LA FARMACOPEA SUIZA

nio que sometían á la Comisión en pleno y en ciertos casos necesarios, á algunos expertos. Los proyectos de los artículos correspondientes á las pres­cripciones generales y monografías de medicamentos, se publicaron en el Boletín de Servicio federal de Higiene pública y en el Journal Suisse de Phar-macie, con el fin de darlos á conocer y permitir que todos pudiesen hacer la crítica de ellos.

Así la Comisión podía establecer definitivamente el texto de los artícu­los que sometía por última vez á la Comisión en pleno y pasaba en seguida á la Comisión de redacción que los ponía en limpio.

Este método de trabajo permite decir que la Farmacopea de este país no es la obra más ó menos afortunada de unos cuantos señores competentes en la materia, sino la obra de uno de los pueblos más democráticos y de mayor cultura.

Esta edición, lo mismo que sus anteriores, ha sido redactada en los tres idiomas nacionales; alemán, francés é italiano, á fin de que cada cantón pueda tenerla en el idioma propio.

Consta de:

Decreto de promulgación. Preámbulo. Prescripciones generales. Parte especial. Tablas de pesos atómicos. Reactivos para el ensayo de los medicamentos. Soluciones volumétricas para el ensayo de los medicamentos. Reactivos para las investigaciones clínicas. Tabla de medicamentos á separar. Tabla de venenos. Tabla de gotas. Tabla de dosis máxima. Tabla de soluciones isotónicas. Tabla de factores para la corrección de las densidades de medicamentos

líquidos para las temperaturas entre 10 y 30 grados. Tabla de densidades de álcalis, ácidos, glicerina y alcohol. Tabla de relación entre grados Baumé y peso específico.

En el prefacio da las listas de los 304 artículos nuevos, 107 desapareci­dos, 87 que han cambiado de nombre, 57 en que se ha cambiado la propor­ción de sus principios activos, 79 á los que se les exige por primera vez un contenido determinado de principios activos, 65 que se ha modificado su preparación, 99 á los que se les asigna por primera vez dosis máxima y 36 á los que se les ha modificado ésta, así como los 59 que se han introducido entre los que debe separarse y 19 á los que se les asigna proporción distin-

A . Y C. C H A I J M E T A . — L A F A R M A C O P E A S U I Z A 321

ta de principio activo de la señalada por la conferencia internacional de Bruselas, pues Suiza firmó el convenio internacional con la reserva de que todas las concentraciones en principios activos mencionadas en las drogas, deben considerarse como concentraciones provisionales sin carác ter impe­rativo, debiendo revisarse por la Comisión constituida ad hoc por la confe­rencia é i r acompañada de la indicación del método seguida en su deter­minación.

La parte general, más extensa que la anterior, precisa un gran número de principios y regias que no se describen más en la especial pero que son indispensables para su comprensión ó á los que se hace referencia en el transcurso de la obra.

Prescripciones generales.

Los vasos para medicamentos graduados en c. c. ó en cucharadas deben ser cilindricos de diámetro interior inferior á 30 mm. y graduados de modo que una cucharada de café corresponda á 5. c c , para niños á 10 c. c. y de sopa á 15 c. c.j tolerándose un error menor z t 0,5 c. c. No deben estar gra­duados en gramos.

La proporción por 100 ó por 1.000 se entiende en peso ó sea gramo de substancia en 100 ó 1.000 gr, del total. Unicamente en las soluciones para inyectables corresponde á peso por c. c.

Cuando se indica por 100 en volumen quiere decir c. c. de una substan­cia en 100 c. c. de solución.

La concentración de las soluciones se expresa por dos cifras unidas por el signo + la primera corresponde al número de partes de substancia disuelta, y la segunda á las del disolvente.

La normalidad se expresa con una n minúscula en lugar de la antigua N mayúscula que se presta á confusión con el signo del nitrógeno y las soluciones de menos concentración no se indican con números quebrados sino con decimales, así se expresan 0,1 n en lugar de N/10.

El grado de división de una substancia medicamentosa se expresa en cifras romanas (colocadas entre paréntesis), las cuales corresponden al número del tamiz. Da tabla relacionando número de tamiz y anchura de malla cuando son mayores de 1 mm. y mallas por cm. junto con el diáme­tro del hilo en los menores. Indica todos los procedimientos de esteriliza­ción desde flameado hasta preparación aséptica pasando por la esteriliza­ción al calor seco á 160° durante 1,5 horas, á 120° durante 2 horas, agua hirviendo, vapor ñuentc, calor húmedo (autoclave) 110°, 120°, 15-20', t in-dalización 60o-65° 1 hora 3 días consecutivas. Cada uno de estos procedi­mientos está señalado con una letra y cuando en las monografías de los medicamentos indica su esterilización, consigna únicamente la letra co­rrespondiente.

322 A. Y C. CHALMBTA. — LA FARMACOPEA SUIZA

Los recipientes que contienen los medicamentos en las Farmacias, deben llevar una etiqueta con el nombre latino principal del artículo de la Far­macopea á excepción de los medicamentos protegidos por una marca depo­sitada (nombre registrado).

Los medicamentos dotados de una acción violenta llamados venenos, deben separarse de los otros medicamentos, colocarse en un armario cerra­do con llave y llevar etiquetas con caracteres blancos sobre fondo negro.

Los separando, ó sea medicamentos dotados de una acción fuerte, deben separarse de los otros y llevar una etiqueta con caracteres rojos sobre fondo blanco.

Los estupefacientes deben conservarse aislados de todos los demás me­dicamentos en un armario cerrado á llave y llevar etiqueta semejante á los venenos.

Los demás medicamentos deben llevar etiqueta con caracteres negros sobre fondo blanco.

Define los diferente métodos de conservación indicados en la Farma­copea.

Conservación sobre cal viva. Para ello se emplean recipientes de doble fondo y buen cierre.

La cal viva se coloca sobre el fondo inferior y el medicamento sobre el fondo superior que va provisto de orificios. Pueden emplearse frascos con tapón hueco en el que se coloca la cal viva tapando el orificio por me­dio de algodón. También puede colocarse el medicamento en un recipiente con un pequeño vaso conteniendo cal viva y cerrado por medio de gasa y algodón. La cal viva puede reemplazarse por cal sodada y en ambos casos debe renovarse de tiempo en tiempo.

A conservar al abrigo de la luz, significa en recipiente opaco ó en matraz de color negro ó pardo obscuro que en los casos en que se especifica debe ir envuelto en papel negro.

A conservar en lugar luminoso, quiere decir en frasco incolor y expuesto lo más posible á la luz.

A conservar al abrigo del polvo, significa que debe estar en frasco cerra­do y provisto de un capuchón.

A conservar al abrigo de los insectos. Antes de colocarse en su recipiente previamente limpiado con cuidado debe permanecer la droga durante 48 horas en una caja de buen cierre provista de doble fondo conteniendo cal viva y un recipiente con cloroformo ó sulfuro de carbono. La droga se airea bien y tamiza.

Las drogas fácilmente atacables por los insectos exigen un control fre­cuente, y si es necesario, se repite varias voces esta operación.

La dispensación de los medicamentos debe ajustarse á las siguientes reglas: Las soluciones de sales de alcaloides^ las soluciones y suspensiones para inyecciones, así como los colirios no deben ser preparados, conserva-

A . YC. CHALMBTA. — LA FARMACOPEA SUIZA 323

dos y dispensados más que en frascos de débil alcalinidad que respondan á los ensayos indicados.

Las preparaciones que contienen substancias que corresponden al grupo de SEPARANDA Ó VENENA no deben dispensarse en recipientes, habi-tualmente utilizados para los productos alimenticios, como botellas de vino, cerveza, limonada, aguas minerales.

Los medicamentos conteniendo SEPARANDA Ó VENENA que deben tomarse á gotas ó por cm. cúbicos, no se dispensarán más que acompañados de un cuenta gotas normal ó de una pipeta graduada.

Los medicamentos que contienen substancias que deben conservarse al abrigo de la luz, no deben dispensarse más que en frascos de vidrio obscuro ó en recipientes opacos.

Los medicamentos para uso externo no deben dispensarse más que en recipientes provistos de una etiqueta roja ó de una etiqueta blanca con la inscripción en caracteres rojos de «Uso externo».

Los medicamentos líquidos para uso externo así como los gargarismos, soluciones para lavados de llagas ó vaginales, no deben dispensarse más que en frascos de forma exagonal ó octogonal, acanalados en tres caras para que al cogerlos no pueda evitar por el tacto las confusiones con los dedicados á uso interno cuando la obscuridad ú otras circunstancias impi­den ver la etiqueta. Además deben ir provistos de una etiqueta roja ó una blanca con la inscripción en caracteres rojos de «Uso externo.

Esta forma de frasco no puede utilizarse para los medicamentos líquidos para uso interno.

Los medicamentos conteniendo substancias en suspensión susceptibles de separarse así como todas las emulsiones, decocciones y emulsiones, deben mezclarse cuidadosamente antes de la dispensación é ir provistos de la etiqueta «Agitar el frasco».

Estas prescripciones deben aplicarse igualmente á los medicamentos que no figuran en la Farmacopea.

Para las especialidades farmacéuticas, tanto el embalaje como la eti­queta y el modo de empleo, deben llevar el nombre y el domicilio del pro­pietario de la especialidad ó su marca, así como la composición cualitativa completa, de modo que se puedan ejecutar los ensayos de identidad y pure­za. Si contienen SEPARANDA Ó VENENA deben indicarse las cantidades de estos productos.

Se entiende por dosis máxima las dosis por adulto para uso interno que no puede sobrepasar el farmacéutico á menos de que se lo pida expresa­mente la prescripción, indicándolo con todas las letras y haciendo seguir la dosis prescrita de un signo de admiración. Por uso interno se entiende ló aplicado por vía oral, rectal y mediante inyecciones, incluso las uretra­les y las aplicaciones de los óvulos.

Las dosis máximas están basadas sobre la experiencia clínica y uo

324 A. Y 0. CHALMBTA,—LA FARMACOPEA SUIZA

tienen más objeto que evitar las intoxicaciones que podrían resultar de un lapsus calami ó de cualquier otra clase de errores. No deben coartar la libertad del Médico y no significan que necesariamente se produzca una intoxicación si se sobrepasan.

La cantidad de un medicamento contenido en una ampolla no debe ser mayor de la dosis máxima.

Reacciones generales de identidad. Para no tener que repetirlas en todos los capítulos, da en las generalidades las reacciones de identidad de los principales elementos y iones.

Reacciones generales de pureza. Lo mismo hace con los ensayos para comprobar la ausencia de cationes y aniones más importantes.

Determinación de la temperatura de fusión. Se sirve de un aparato compuesto de un matraz redondo de cuello largo de un diámetro de unos 6,6 cm., en cuyo cuello se introduce un tubo de unos 20 mm. de diámetro interno cerrado en su extre­midad inferior y situado de modo que esta extremidad se en­cuentre á 1 cm. del fondo del matraz. Se fija en su interior un termómetro 4de modo que no toque las paredes y que diste del fondo del tubo otro cm. Se llena de ácido sulfúrico ó aceite de vaselina el matraz hasta los dos tercios y el tubo interior hasta que esté á la misma altura que el matraz. Ninguno de los dos deben cerrar herméticamente.

Las substancias fácilmente pulverizables se reducen á polvo fino que se deseca 24 horas en un desecador con sulfúrico é in­

troducen en un tubo capilar de aproximadamente 1 mm. de diámetro inte­rior de modo que forme una capa de unos milímetros de altura.

Se fija el tubo sobre el termómetro de modo que la substancia se en­cuentre á media altura del depósito del termómetro.

Se calienta suavemente el líquido y cuando su temperatura llega á ser 10° por debajo del punto de fusión buscado, debe calentarse tan lentamente que se aumente como máximo 2o en un minuto.

El punto de fusión corresponde al intervalo de temperatura entre el momento en que aparecen las primeras gotitas y el que está completa­mente liquidado.

Así cuando se indica que el P. F. del ácido salicílico debe estar com­prendido entre 165° y 157° quiere decir que la formación de las primeras gotitas no deben aparecer antes de los 155° y que la licuefacción total no debe presentarse después de los 167°.

Con las substancias no pulverizables como las grasas, ceras y ceresinas se opera igual, únicamente que en el matraz y tubo se coloca agua y que el tubo capilar está abierto por las dos extremidades.

Cuando estas substancias son blandas como la vaselina ó la manteca de cacao, se llena el tubo hundiéndolo en la substancia hasta que forme

A . V C. C t l A L M F / T A . — I A FARMACOPEA StTlZA ¿25 en su extremidad interior una capa de 1 cin. de altura, pudieudo deter­minarlo inmediatamente.

En las substancias más duras se funden previamente á la temperatura más baja posible y luego de mezclarla bien se aspira en el tubo capilar y se deja reposar 24 horas antes de la determinación.

La temperatura de fusión corresponde á aquella en que el pequeño cilindro de grasa se hace transparente y se desplaza hacia la parte supe­rior del tubo.

No debe realizarse corrección de temperatura por la parte de la colum­na de mercurio que se encuentra fuera del líquido.

Determinación de la temperatura de solidificación. Se realiza en un aparato que consta de un tubo de 2,5 mm. de ancho destinado á recibir la substancia á examinar de una varilla, de 2 mm. de diámetro con la extremidad inferior recurvada en círculo de un d i á m e t r o de unos 20 mm. y la extremidad superior en ángulo recto que sirve de agitador, un termómetro fijo por un tapón de corcho se encuentra en el centro del tubo y su extremidad inferior dista 5 mm. del fondo del tubo. Una pequeña varilla de vidrio que atraviesa el tapón sirve de guía al agitador. Todo el aparato está colocado en un cilindro de vidrio lleno de líquido refrigerante. Se funde cantidad sufi­ciente de substancia (unos 10-15 gramos) y se introducen en el — ^ tubo seco de modo que el recipiente del termómetro quede enteramente sumergido. Se coloca el tubo en el agua ó en una mezcla refrigerante apropiada cuya temperatura sea 30-50 inferior al punto de solidificación

esperado y se deja solidificar la substancia agitando cons tantemente.

Se entiende por temperatura de solidificación la más eleva­da en la que se detiene durante algún tiempo la columna termométrica.

Determinación de la temperatura de ebullición. Lo realiza colocando el líquido en un matraz formado por un depósito cilindrico de 4 X 7,5 cm. y un ancho cuello de 26 X 3 cen­tímetros con tubo de desprendimiento. En este cuello exis­ten 8 espiras y un termómetro solidario á un capuchón de v i ­drio que cierra á esmeril la extremidad superior del cuello.

Se colocan 60 c. c. de la substancia problema y se destila calentando sobre placa de amianto no perforado hasta desapa­rición completa del líquido cuando se trata de substancias que hierven á menos de 100° ó perforada y terminando cuando todavía queda 0,6 c. c. en el caso contrario. En las substan­

cias de temperatura de ebullición baja se pone en comunicación con un refrigerante y se calienta de modo que se recojan 2 3 c. c. por minuto,

326 A. Y C. CIÍAIJRÍMTÁ. — L A t 'ARMAOOPÉA S Ü I Z A

cuando hierven á alta temperatura se refrigera únicamente por el aire y recoge 1 c. c. por minuto.

Las temperaturas de ebullición de la farmacopea se refieren á la presión de 760 mm. de mercurio t0.

Si la determinación se realiza á presión diferente (b) que no debe ser nunca inferior á 650 mm. la cifra debe corresponder con un error menor de ± 0 , 2 á la temperatura calculada mediante la fórmula

l _ .

t = to~K(760 - b )

El factor de corrección K para cada liquido viene indicado en una tabla al final de la Farmacopea.

Llama grado de acidez &l número de c. c. de álcali necesario para neutralizar los ácidos grasos libres contenidos en 100 gramos de grasa ó aceite.

E l Indice de acidez y de saponificación los determina por el método corriente pero empleando como indicador 10-16 gotas de la solución de azul de timol (0,1 gr. eii 100 c. c. de alcohol hasta coloración azul verde y puede percibirse bien aún con las grasas que tienen una gran coloración roja ó que la adquieren durante la ebullición.

Determinación dé las materias insaponificables, Considera como tales á los componentes de las grasas que después de saponificarlas con un álcali per­manecen insolubles en el agua.

Se toma una cantidad exactamente pesada y próxima á 5 gramos y calienta á ebullición durante una hora. Se transvasa á una ampolla de de­cantación, lavando el matraz con 40 c. c. de agua caliente. Se agita con 100 y 60 c. c. de éter durante un minuto cada vez. Los líquidos etéreos, después de agitados 3 veces con 6 c. c. de agua cada vez, se reúnen en un pequeño matraz tarado, se destila el éter en baño maría , seca el residuo á 103o-106o hasta peso constante y se pesa.

Por Indice de yodo entiende el tanto por ciento de halógeno calculado en yodo-que puede fijarse por un aceite ó grasa.

Se parte de 0,8 á 0,6 gramos si el índice de iodo es de 20-60, de 0,6-0,2 si es 60-100 y de 0,2-0,05 cuando sea mayor de 100. Coloca estas cantidades en un erlenmeyer con tapón de esmeril tarado y seco, disuelve en 15 c. c. de cloroformo, añade después lentamente con bureta 25 c. c. de una solu­ción de monobromuro de yodo 0,2 n. Tapa y deja en contacto 16 minutos? añade 1,5 gramos de yoduro potásico sólido agita y inmediatamente valora —sin añadir almidón—con hiposulfito sódico 0,1 n, agitando frecuente y fuertemente hasta decoloración de la capa acuosa.

( Continuará)