European Crohn´s and Colitis Organization - ECCO 2012Alcanzando el éxito terapéutico en los pacientes pediátricos y adultosRedefiniendo las expectativas de la terapia con infliximab en la colitis ulcerosa.

B a r c e l o n aE s p a ñ a1 6 | 1 8 d eF e b r e r o d e 2 0 1 2

Parte 2

La intervención a tiempo con una terapia satisfactoria en la colitis ulcerosaDr. Geert D´Haens

Centro Médico Académico, Universidad de Ámsterdam, Holanda. Director del Centro de Investigación Clínica Gastrointestinal. Hospital Imelda.

Los malentendidos actuales relacionados con la coli-tis ulcerosa (CU) incluyen afirmaciones tales como que esta enfermedad es una “patología benigna”, que la colitis ulcerosa puede ser curada solamente a través de la colectomía, que la administración de los anticuerpos monoclonales anti-TNF son menos efectivos en el tratamiento de la colitis ulcerosa que en la enfermedad de Crohn y que la curación de la mucosa intestinal no es tan importante en la colitis ulcerosa1.

Con respecto al curso natural de la colitis ulcerosa, aproximadamente la mitad de los pacientes presen-tan una remisión clínica en cualquier momento de la evolución de la enfermedad y el 90% presentan un curso intermitente de la patología2. Las recaídas de la colitis ulcerosa son impredecibles. Luego de diez años del diagnóstico de la enfermedad, la tasa de colectomía es de aproximadamente 24%. Entre los tres y siete años a partir del diagnóstico de la enfermedad, el 25% de los pacientes con colitis ulcerosa presentan remisión de la enfermedad y el 57% de ellos tienen recaídas intermitentes2. Además, la probabilidad acumulada de recaídas es del 90% después de 25 años de seguimiento de pacientes con colitis ulcerosa. Cabe destacar que la probabilidad de mantener la capacidad de trabajo de los pacientes es de 92.8%, luego de diez años

del diagnóstico de la enfermedad2. La probabilidad acumulada de desarrollo de cáncer colorrectal en los pacientes con colitis ulcerosa se incrementa a medida que transcurre el tiempo, en especial a partir de los diez años del diagnóstico de la enfermedad (2% a los 10 años, 8% a los 20 años y 18% a los 30 años del diagnóstico de la colitis ulcerosa)3. Se ha observado que la prevalencia global de cáncer colo-rrectal en cualquier paciente con colitis ulcerosa es aproximadamente del 3.7%. La tasa de incidencia del cáncer colorrectal es de 3 cada 1.000 pacientes por año de duración de la enfermedad3.

En relación a la afirmación de que la colitis ulcero-sa puede ser “curada” por medio de la colectomía, se conoce que el 25% de los pacientes operados presentan complicaciones obstructivas, el 50% de los pacientes tienen infección de la bolsa de colos-tomía, una frecuencia de deposiciones de 6-8 veces por día con una “bolsa de colostomía normal” y una

frecuente incontinencia fecal nocturna1.

Otro de los malentendidos en CU, es que los anti-cuerpos anti-TNF son menos efectivos en UC que en enfermedad de Crohn (EC). Esto no es así, ya que se puede observar en los resultados de los estudios ACT4 que la respuesta clínica con el man-tenimiento de infliximab 5 mg/kg y 10 mg/kg fue de alrededor del 50% a las semanas 8, 30 y 54 (Ver Gráfico 1), similar a lo observado en el estudio ACCENT 15, en que los pacientes con EC recibieron distintas posologías de mantenimiento con infliximab (Ver Gráfico 2).

La curación de la mucosa intestinal luego del tra-tamiento con infliximab es importante, ya que está correlacionada con una mejoría de los resultados clínicos, incluyendo la colectomía6. Un estudio demostró que los pacientes con colitis ulcerosa tra-tados con infliximab presentaban bajos valores en

la escala endoscópica Mayo y, esto se correlacionaba con una reducción en la progresión a la colectomía durante las 54 semanas de seguimiento clíni-co (p=0.0004)6. Además, los pacien-tes tratados con infliximab con bajos puntajes de la escala endoscópica Mayo presentaban una mejoría sinto-mática y una reducción de la utiliza-ción de corticosteroides en la semana 30 y 54 del estudio (p<0.0001). En conclusión, el grado de curación de mucosa intestinal después de ocho semanas de tratamiento con inflixi-mab se ha correlacionado con una mejoría clínica, en especial en la tasa de realización de colectomía6.

Los factores predictores de enferme-dad discapacitante en los pacientes con colitis ulcerosa incluyeron la edad joven al momento del diagnóstico de la enfermedad, la patología extensa (enfermedad perianal, fistulas abdo-minales), la severidad de la enferme-dad, la presencia de lesiones gastro-duodenales o yeyunales, entre otros. Las posibles consecuencias de la presencia de estos factores de “mal pronóstico” pueden ser la dependen-cia a los corticosteroides, estenosis u obstrucción intestinal, hospitaliza-ciones, cirugías y muertes7-11. Dos predictores pronósticos inciertos son la necesidad de utilización de corti-costeroides y la ausencia del hábito tabáquico12.

No existía información científica que compare las estrategias terapéuti-cas basadas en la administración de infliximab con la monoterapia con

Respuesta clínica en pacientes con colitis ulcerosatratados con infliximab versus placebo

0

20

40

80

60

100

Semana 8 Semana 30 Semana 54

Pac

ien

tes

(%)

33.9

6259

24.8

50.4 49.2

18.2

45.5 46.7

In�iximab 5 mg/kg (n=121)Placebo (n=121) In�iximab 10 mg/kg (n=122)

Estudio ACT

Referencias: Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. In�iximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Eng J Med. 2005, 353: 2462-2476.

Grá

fico

1

Curación de la mucosa intestinal en pacientescon enfermedad de Crohn tratados con infliximab

0

10

20

40

30

50

60

70

Semana 10 Semana 54

Pac

ien

tes

qu

e d

emo

stra

ron

cura

ció

n e

nd

osc

óp

ica

(%)

Dosis única

Grupo de dosiscombinadas (5 mg/kg &10 mg/kg de in�iximabde mantenimiento)

5 mg/kg de in�iximabde mantenimiento

10 mg/kg de in�iximabde mantenimiento

Estudio ACCENT I

p=0.010

p=0.007

p=0.026

31%

7%

0/17 10/32 1/11 24.8 8/15

46%

53%

Referencias: Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M, et al. Scheduled maintenance treatment with In�iximab is superior to episodic treatment for the healing of mucosal ulceration associated with Crohn´s disease. Gastrointest Endosc. 2006, 63: 433-442.6)

Grá

fico

2

azatioprina en los pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa. Además, había información limitada sobre la eficacia de la azatioprina en esta población de pacientes. Asimismo, no se contaba con información que compare la monoterapia con infliximab versus el tratamiento con infliximab aso-ciado con azatioprina14, 15.

El estudio clínico UC SUCCESS evaluó la eficacia y seguridad de la asociación de infliximab y aza-tioprina en comparación con la monoterapia de infliximab y azatioprina en los pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa que no respondió adecuadamente a una terapia con corticosteroi-des16. Este estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo tuvo una duración de 16 semanas e incluyó 231 pacientes con diagnóstico de colitis ulcerosa moderada a severa (definido por un puntaje de la escala endoscópica Mayo de 6 a 12 puntos) que habían tenido una falla terapéutica con corticosteroides16. Los pacientes debían estar vírgenes de tratamiento con infliximab u otros anti TNF, y de azatioprina/6 mercaptopurina, o libres de azatioprina durante los 3 meses previos.

Los pacientes enrolados fueron asignados en forma aleatoria a tres grupos terapéuticos: un grupo de pacientes tratados con infliximab más placebo (n=77), otro de pacientes tratados con azatioprina más placebo (n=76) y un tercer grupo de pacientes tratados con infliximab asociado con azatioprina (n=78). El objetivo primario fue la remisión clínica libre de utilización de corticosteroides a la semana 16 del estudio. El objetivo secundario consistía en la curación de la mucosa intestinal a la semana 16 del estudio. Se ha observado que el 40% de los pacientes tratados con la combinación de infliximab y azatioprina (31/78) presentaban una remisión clíni-ca libre de uso de corticosteroides, en comparación con el 24% de los pacientes tratados con azatioprina solo (18/76) y el 22% de los pacientes tratados sola-mente con infliximab (17/77)16. Ver Gráfico 3.

Se evidenció que el 63% de los pacientes trata-dos con la combinación de infliximab y azatiopri-na (49/78) alcanzaron la curación de la mucosa intestinal, en comparación con el 55% de los pacien-tes tratados solamente con infliximab (42/77) y el 37% de los pacientes tratados con monoterapia de azatioprina (28/76). Ver Gráfico 4.

En un sub-análisis del estudio, se ha observado que el 56% de los pacientes tratados con la combinación de infliximab y azatioprina (44/78) presentaron una curación de la mucosa intestinal libre de utilización de corticosteroides a la semana 16 del estudio, en comparación con el 52% de los pacientes tratados con infliximab solo (40/77) y el 36% de los pacientes tratados solamente con azatioprina (27/76)16.

En resumen, el estudio clínico UC SUCCESS ha demostrado que el tratamiento con infliximab aso-

ciado con azatioprina fue superior para inducir la remisión libre de necesidad de terapia con corti-costeroides en los pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa. El tratamiento basado en la administración de infliximab es superior para indu-cir la curación de la mucosa intestinal. No se han encontrado nuevos eventos que alteren la seguridad de ambos fármacos16.

En conclusión:

• NosedebesubestimarlaseveridaddelaCU.• Existeunexcesodemortalidadypobrecali-

daddevidaasociadosconlacirugía.• La azatioprina en CU sólo es efectiva en el

25%delospacientes.• Esmásrecomendableelusodeinfliximaben

combinaciónqueenmonoterapia.• El tratamiento a tiempo con biológicos pro-

muevelacuracióndelamucosaymejoralosresultadosclínicosdelospacientesconCU.

Remisión clínica libre de utilización de corticosteroides a la semana 16

0

20

40

80

60

100

Pac

ien

tes

(%)

Azatioprina másinfliximab (n=78)

Azatioprina (n=76) Infliximab (n= 77)

24%

p=0.032

p=0.813

p=0.017

22%

40%

n=18 n=17 n=31

Referencias: Panaccione R, et al. In�iximab, Azathioprine or In�iximab + Azathioprine for treatment of moderate to severe ulcerative colitis: The UC SUCCESS trial. J Crohn´s Colitis. 2011, 5:S8. Abstract 13.

Estudio UC SUCCESS

Grá

fico

3

Curación de la mucosa intestinal a la semana 16

0

20

40

80

60

100

Pac

ien

tes

(%)

Azatioprina másinfliximab (n=78)

Azatioprina (n=76) Infliximab (n= 77)

Referencias: Panaccione R, et al. In�iximab, Azathioprine or In�iximab + Azathioprine for treatment of moderate to severe ulcerative colitis: The UC SUCCESS trial. J Crohn´s Colitis. 2011, 5:S8. Abstract 13.

37%

p=0.001

p=0.028

p=0.295

55%

63%

n=28 n=42 n=49

Estudio UC SUCCESS

Grá

fico

4

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REM

0412

CCAC

T-G

AS

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