La hipertrofia cardiaca es una respuesta adaptativa que ocurre en respuesta a varios estímulos extracelulares: estrés mecánico, agonistas que se unen receptores acoplados a proteínas G (GPCR´s), citocinas y factores de crecimiento. El estrés hemodinámico incrementado tanto por sobrecarga de presión o volumen son esenciales para la hipertrofia ventricular izquierda, la cual se caracteriza por alteraciones en la estructura y contenido muscular del corazón y vasos. Los procesos de remodelación tienen lugar en los cardiomiocitos y los fibroblastos. Los cardiomiocitos componen del 70 a 80 % de la masa del corazón adulto y son células diferenciadas que regulan la contracción por medio de los GPCR´s.

Durante el remodelamiento cardiaco, la hipertrofia de los cardiomiocitos causa un incremento en su masa acompañado por aumento en el tamaño de las células individuales. Existe incremento en el contenido de proteína contráctiles tales como cadena pesada de miosina y la expresión de genes embrionarios como el del factor natriurético auricular. Los fibroblastos proliferan y producen matriz extracelular (fibronectina, laminina y colágena).

Bukhtiar H. Shah and Kevin J. Catt. A central role of EGF receptor transactivation in angiotensin II-induced cardiac hypertrophy, TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.24 No.5 May 2003

La estimulación sostenida de los GPCR´s tales como los adrenoceptores , los receptores de Endotelina y Angiotensina II puede culminar en hipertrofia cardiaca, la cual si no se trata puede originar cambios como cardiomiopatía dilatada, fibrosis e insuficiencia cardiaca. Tales alteraciones se asocian a incremento en la actividad del sistema Renina Angiotensina (SRA), sin embargo en muchos tejidos existe conversión de Angiotensina I a Angiotensina II (cerebro, glándulas adrenales, riñón, ovario, testículo, y otros tejidos). En el corazón, el estrés mecánico causa liberación de Angiotensina II de los cardiomiocitos, proveyendo un mecanismo autócrino para el remodelamiento cardiaco. La Ang también puede ser generada de otras maneras (ve Metabolismo de la Angiotensina en el apartado de Inhibidores de la ECA de la sección: Hipertensión Arterial Sistémica).

Además, en el corazón hipertrofiado hay elevadas concentraciones de Angiotensinógeno en el subendocardio, sin embargo, la localización de estas elevaciones de los componentes del SRA pueden variar en los diferentes tejidos debido a expresiones génicas individuales.

Ibid

La estimulación del receptor AT1 activa varias vías de señalización intracelular, las cuales en condiciones fisiológicas son buenas, si embargo, la sobrestimulación del SRA puede originar hipertensión, ateroesclerosis, remodelamiento tisular e hipertrofia cardiaca. Algunos de los efectos de la Ang II son mediados por el acoplo del receptor AT1 a las proteínas G q/11, la cual estimula a la Fosfolipasa C (PLC) para generar inositol trifisfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), los cuales incrementan la concentración de calcio intracelular y activa a la Proteincinasa C, respectivamente. En los fibroblastos cardiacos el receptor AT1 esta acoplado también a las Proteínas G inhibidoras además de las estimuladoras.

Varias moléculas han sido implicadas en la hipertrofia inducida por Ang II, incluyendo:

1. Las MAPK´s (Proteincinasas activadas por mitógenos) tales como las cinasas reguladas por señales extracelulares 1 y 2 (ERK 1 y 2), MAPK p38, cinasa N terminal c-Jun (JNK) y la proteinicnasa activada por estrés (SAPK).

Ibid

2. Tirosincinasas tales como Src y Pyk2.

3. Fosfatidilinositol cinasa 3 (PI3K) y la proteincinasa B (PKB)

4. Cinasa activadora janus (JAK), Transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT´s).

5. Receptores con actividad de tirosincinasa tales como el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGF), el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).

6. Genes tempranos inmediatos (IEG´s) tales como c-Fos y c-Jun.

7. Factores de transcripción tales como el factor nuclear NF-B.

En la animación que veras mas adelante: La estimulación del receptor AT1 conduce a la generación de segundos mensajeros (PKC) y calcio, por medio de las subunidades de Proteínas G q/11 o G- posterior a la activación de las Proteínas G inhibidoras, lo cual resulta en la activación de múltiples proteínas de señalización incluyendo: MAPK´s tales como ERK 1 y 2, MAPK p38, JNK y SAPK, JAK y STAT´s.

Ibid

Durante la hipertrofia inducida por Ang II, predomina la vía acoplada a las Proteínas Gq en los cardiomiocitos, y en los fibroblastos predomina la vía acoplada a las Proteínas G inhibidoras, las cuales activan a las proteínas Src, Grb2, Ras y Raf.

La activación del receptor AT1 también causa la activación y la translocación al núcleo del factor de transcripción B (NF- B) posterior a la activación de la PKC o posterior a la estimulación de la cinasa reguladora de señales de Apoptosis 1 (ASK1), también conocida como MAPKKK. La ASK1 también es activada por Especies reactivas de oxígeno (ERO). Todas estas señales activan a genes como el c-Fos, c-Jun y Elk1 conduciendo a crecimiento celular, hipertrofia y apoptosis.

Ibid

Muchos de los efectos mitogénicos de la Ang II son mediados por la transactivación del receptor de EGF. Este receptor se expresa en muchas líneas celulares y es muy importante en el control de procesos celulares fundamentales incluyendo el ciclo celular, la migración, el metabolismo y la vida celular en contraposición a la Apoptosis. También la proliferación y diferenciación.

Este receptor posee un dominio extracelular de unión para el ligando, este dominio esta conectado al dominio citoplasmico por una alfa hélice transmembrana. El dominio citoplasmico contiene en su centro una proteincinasa junto con secuencias reguladoras adicionales que experimentan autofosforilación por otras proteincinasas. La sobre expresión del receptor de EGF resulta en crecimiento celular no controlado y remodelamiento. Este receptor y sus ligandos también están elevados en la mayoría de las neoplasias.

Ibid

La transactivación del receptor de EGF por la Ang II está mediada por varias moléculas de señalización intermedia incluyendo calcio, PKC, Especies Reactivas de Oxígeno (ERO), tirosincinasas (Src y Pyk2) y metaloproteasas que generan ligandos tipo EGF.

La estimulación de la Ang II promueve la movilización rápida de los receptores AT1 a las caveolas y a la membrana celular, los cuales se organizan con por la proteína de unión al colesterol: caveolina y son asociados con los receptores de EGF en Células de Músculo Liso Vascular (CMLV). La región del receptor AT1 responsable de la transactivación del receptor de EGF es la Y319F.

Además, la estimulación por Ang II incrementa la asociación de receptores AT1 con receptores de EGF por medio de la proteína SHP-2. El receptor AT1 por medio de las proteínas Gq/11 y la PLC junto con otros mediadores, causan la transactivación del receptor EGF.

Ibid

EN LA ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR EGF.EN LA ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR EGF.

Las metaloproteasas (MMP´s) tienen un rol crucial en la conversión enzimática de la molécula pro HB-EGF a la molécula HB-EGF, la cual se une al receptor EGF. La expresión de HB-EGF y su receptor están elevadas en los ventrículos hipertrofiados y posterior al desarrollo de un infarto al miocardio. Las metaloproteasas de matriz (MMP´s) son enzimas reguladoras de la matriz extracelular (MEC) y han sido implicadas en la génesis del infarto al miocardio, dilatación ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca.

Las MMP´s son una gran familia de endopeptidasas relacionadas que pueden degradar los componentes de la MEC. La MEC miocárdica contiene una red de colágena fibrilar, membrana basal, proteoglicanos, glucosaminglicanos y moléculas de señalización bioactivas. La inhibición de las MMP´s bloquea la transactivación del receptor EGF mediada por Ang II, inhibiendo el crecimiento y migración de las CMLV.

Ibid

Existen mas de 20 MMP´s clasificadas según su especificidad para el sustrato (colagenasas y gelatinasas), ejemplo: colagenasas intersticiales (MMP1 y MMP13), estromalisinas (MMP3) y gelatinasas (MMP2 y MMP9). Existe una relación entre la expresión miocárdica de las MMP´s y el remodelamiento ventricular, la expresión de las MMP´s están reguladas por factores de crecimiento, neurohormonas, citocinas y promotores tumorales.

La proteincinasa C (PKC) participa en la activación de las MMP´s por los agonistas de los GPCR´s, los cuales están acoplados a proteínas Gq. La activación de la PKC por la Ang II causa activación de la MMP9 por medio de la inducción del factor de transcripción nuclear NF-B, el factor de transcripción envuelto en el crecimiento hipertrofico de estas células.

Ibid

EN LA ACCION DE LA ANG II.

La activación anormal de la NADPH oxidasa no fagocítica por la Ang II o noradrenalina juega un rol en la hipertrofia e insuficiencia cardiaca. Todas las enzimas implicadas en la generación y neutralización de las ERO, tales como peróxido de hidrógeno e hidroxilo están presentes en cardiomiocitos, fibroblastos y células endoteliales.

Aunque la liberación aguda (estallido respiratorio) de grandes cantidades de ERO han sido implicadas en la muerte celular asociada con infarto al miocardio o la lesión por reperfusión, la sobreproducción crónica de ERO contribuye al desarrollo de hipertrofia ventricular.

Las ERO son formadas por varios sistemas enzimáticos transportadores de electrones, incluyendo los complejos mitocondriales I y II, NADPH oxidasas no fagocíticas, lipooxigenasas, citocromo P450, monooxigenasas, sintasas de NO y hemo oxigenasas.

Ibid

La Ang II estimula la producción de ERO por medio de la activación de la NADH/NADPH oxidasa, con fosforilación subsecuente de las MAPK´s (ERK1 y 2, JNK y MAPK p38) y la expresión de IL-6, lo cual incrementa la hipertrofia cardiaca actuando de manera parácrina. También, la Ang II induce la expresión del factor de crecimiento transformante beta (TGF-), un poderoso mitogeno, por medio de las ERO y la activación de la MAPK p38.

Las ERO transactivan los receptores EGF por medio de la liberación de HB-EGF por metaloproteasas en CMLV. Las proteínas Pyk2, JAK2 y STAT se activan por el peróxido de hidrógeno por medio de la PKC. Los agonistas de los GPCR´s tales como la Ang II, la noradrenalina y la endotelina 1 activan de modo rápido y transitorio a la proteína ASK1 (MAPKKK). La ASK1 es un mediador de la Apoptosis desencadenada por el TNF y se activa por las ERO y el NF-B durante la hipertrofia inducida por Ang II. La sobreexpresión de una forma constitutiva de la proteína ASK1 conduce a la activación del NF-B conduciendo al desarrollo de hipertrofia.

Ibid

ERO EGFHB-EGF

Metaloproteasas

Pyk2, JAK2, STAT

Peróxido de Hidrógeno PKC

Ang II, noradrenalina, endotelina 1

ASK1 (MAPKKK)

ASK1 (MAPKKK)

ApoptosisTNF, ERO, NF-B

Otro regulador fisiológico de la activación del NF-B es la concentración de magnesio intracelular, cuando su concentración es baja se activa este factor y se expresan genes relacionados con la hipertrofia y remodelamiento, tales como c-Fos y c-Jun. Esto es por medio del complejo calcio-calmodulina y la proteincinasa C (PKC) en CMLV.

La baja concentración de magnesio conduce a elevaciones del calcio intracelular, el cual activa a la PKC. El núcleo celular contiene enzimas sensibles al calcio y a la calmodulina (las cinasas nucleares). Estas son dependientes de calmodulina y fosforilan a la proteína de inicio de la transcripción en respuesta a la unión del AMPc, lo cual activa al factor de transcripción NF-B.

El mundo occidental se caracteriza por baja ingesta de magnesio en la dieta, entre 65 - 175 mg al día. Dietas pobres en magnesio (hipomagnesemia) son un factor etiológico en el desarrollo de hipertensión arterial y aterogénesis.

Burton MA, Adele BK, Expression of the Nuclear Factor B and proto-oncogenes c-Fos y c-Jun Are Induced by Low Extracellular Mg 2+ in Aortic and Cerebral Vascular Smooth Muscle Cells: Possible Links to Hypertension, Atherogenesis, and Stroke, AJH 2003; 16:701-707

En la animación que veras se explica: El mecanismo de la Ang II para inducir la transactivación del receptor EGF con sus vías de señalización intracelular. La activación del receptor AT1 por la Ang II conduce a la activación de la Fosfolipasa C (PLC) y la subsecuente producción de varias moleculas intermedias de señalización incluyendo calcio, Proteincinasa C (PKC), ERO y tirosincinasas (ejemplo Src y Pyk2). La activación de la metaloproteasa o desintegrina por estas moléculas de señalización conduce a la conversión enzimática de proHB-EGF (pro Heparin binding EGF) a HB-GF, el cual se une y fosforila al receptor EGF activandolo.

La activación de los receptores EGF inicia una cascada de MAPK´s por medio del reclutamiento de proteínas adaptadoras, tales como el complejo Sos, Grb y Shc, que activa a la proteína G: Ras, con la subsecuente activación de la proteína Raf, cinasa de MAPK (MEK) y las ERK 1 y 2. La estimulación del receptor EGF también conduce a la activación de la proteína JAK y la vía STAT. También la estimulación del receptor EGF conduce a la activación de la proteína PI3K y Akt, con la subsecuente activación de la proteína p70S6K. Todo ello culminando en crecimiento celular, hipetrofia, proliferación y transcripción génica.

Ibid