Журнал прикладной фармакологии. The journal of Applied pharmacology, 4 (1996)

Исследование эффективности эупатилина в лечении повреждений слизистой оболочки желудка различной этиологииО Тхе Енг, Рю Пенг Гвон, Пак Чжонг Пэ, Ли Санг Дык, Ким Вон Пэ, Янг Чжунг Ый, Ли Ын

Панг*Тонгъянг Фармаси, исследовательский институт, Исследовательский институт естественных наук при

Сеульском университете *Tae Young Oh, Byoung Kweong Ryu, Jeong Bae Park, Sang Deuk Lee, Won Bae Kim, Junnick Yang and Eun Bang Lee;

Studies of antiulcer affect of DA-9601 an Artemisia herba Extract against Experimental Gastric Ulcers and its mechanism;

1. ВСТУПЛЕНИЕПолынь – это многолетнее травянистое растение (Artemisia asiatica / Artemisia

Argyi), которое относиться к семейству сложноцветные (Compositae). Полынь имеет прямой и волосистый стебель, сухие листья. Высота стебля варьируется в рамках 60-90 см. Листья делятся на секторы, верхние листки ланцетовидные, края острые. Зубцы отсутствуют, на обратной стороне есть трубчатые отростки. Цветы бледно-желтого цвета. Полынь цветет в августе-октябре. Плод полыни – семянка без хохолка. Полынь является дикорастущим растением и растет в разных регионах страны. Молодые листья полыни используются в пищу. В восточной медицине полынь известна как кровеостанавливающее и влияющее на пищеварение растение. Используется в качестве компонента в гинекологических лекарственных препаратах, в препаратах для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, в препаратах при диареи. Полынь применяется для вазодилатации, обладает антибактериальным эффектом, мочегонным действием и гастропротективным эффектом. Ли Ын Панг, процессор Исследовательского института естественных наук при Сеульском университете установил, что экстракт полыни Artemisia asiatica / Artemisia Argyi в этанольной фракции оказывает сильное противоязвенное воздействие. Профессор подтвердил, что эупатилин – это cоединение класса флавоноид, обладающих противоязвенным эффектом (Ли, 1995). В данном исследовании сравнивается эффективность эупатилина и других противоязвенных препаратов в лечении экспериментальных язвенных поражений желудка, изучается механизм действия эупатиллина, его влияние на желудочную секрецию и секрецию слизи.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ2.1 Реагенты

Методом спиртовой экстракции из полыни Artemisia asiatica / Artemisia Argyi был получен флавоноид эупатилин на фармацевтическом заводе Dong-A Республики Корея. Данный компонент прошел тестирование стандартов и соответствует стандартам растительных экстрактов. Производственный номер L-01.

Rebamipide был куплен у компании Корея Очак, ranitidine был куплен у компании Сигма, cetraxate был куплен у компании Джеиль Фармаси. Acetylsalicytic acid, acetic acid (glacial), bovine serum albumin (BSA), carbachol, dioctyl sulfosuccinate (DSS), 10% formalin, histamine, pentagastrin, phenol red, PAF (platelet activating factor- Фактор активации тромбоцитов), sodium acetate, sodium hydroxide, sucrose, trichloroacetic, acid (TCA), tyrosine, alcian blue, periodic acid-Schiff (PAS) staining system kit (lot No. 034H4253) – все данные препараты были приобретены в компании Сигма. Urethane был куплен в компании Алдрих. Absolute ethanol, ether, соляная кислота – приобретались в компании Доксан Фармаси. Stress cage (265X95X200 mm) и polyethylene tube (sp45, I.D. 0.58mm, O.D. 0.96 mm) покупались в японской компании Натсуме, microliter syringe покупался в американской компании Хамильтон. Cпектрофотометр (DMS 100S) приобретался в американской компании Вариан, центрифуга (05PR-22) приобретался в японской компании Хитачи, инфузионный насос (KD 300) приобретался в американской компании KD scientific.

2.2. Лабораторные животныеИсследование проводилось на 7-недельных крысах. Использовались самцы

Спрег-Доули (Sprague Dawley). Они были приобретены у японской компании «Чарльз Ривер Япония». У животных не обнаружено патологий. В течении недели животные прошли карантин. К тестированию были допущены животные, которые по визуальным признакам были здоровыми (220-280 гр). Температура в период подготовки и исследования составляла 23±20С, уровень влажность 40-70%, время освещения – 12 часов (7:00-19:00). Животные потребляли пищу и жидкость в свободном режиме. За час до проведения тестирования животным прекратилась подача воды. Все проводившиеся процедуры на животных соответствовали предписаниям Корейского руководства по уходу за лабораторными животными, в соответствии с международными принципами по уходу и использованием экспериментальных животных.

2.3 Процедура обработки подопытных животныхЭтанол-индуцированный гастрит По прошествии 24 часов после того, как животных перестали кормить, им вводился разведенный препарат per os через зонд. Через 1 часа крысам орально вводился раствор 60% этанол по 1.5мл. Затем по прошествии часа животные были усыплены под воздействием эфира. Далее извлекался желудок животного. В желудок вводился 13 мл 1% формалина. Осуществлялась резекция желудка, под стереомикроскопом (Олимпус, Х10), измерялась площадь поражения желудка (gastric lesion, mm2). В контрольной группе использовался физраствор.

По следующей формуле определяется показатель Эффективности лечения - уменьшения области поражения желудка. Процент улучшения (%) = Область поражения желудка контрольной группы (мм2) – область поражения желудка в группе, где использовался исследуемый препарат (мм2)Область поражения желудка в контрольной группе Х 100

Стресс-индуцированная язваПо прошествии 24 часов после того, как животных перестали кормить, им вводился разведенный препарат per os через зонд. Через 30 минут их помещали в стресс-клетку. Животное погружали в воду по мечевидные отростки. Температура воды 21±10С, животные оставлены в воде на 8 часов. Животные были усыплены под воздействием эфира. Далее извлекался желудок животного. В желудок вводился 13 мл 1% формалина. Осуществлялась резекция желудка, под стереомикроскопом (Олимпус, Х10), измерялась площадь поражения желудка (gastric lesion, mm2). В контрольной группе использовался физраствор. Как и в группе Этанол-индуцированного гастрита рассчитывался показатель Эффективности лечения – Процент улучшения.

Аспирин-индуцированная язва По прошествии 24 часов после того, как животных перестали кормить, им вводился разведенный препарат per os через зонд. Через 1 часа крысам орально вводился аспирина – 200 мг/кг. Затем по прошествии часа животные были усыплены под воздействием эфира. Далее извлекался желудок животного. В желудок вводился 13 мл 1% формалина. Осуществлялась резекция желудка, под стереомикроскопом (Олимпус, Х10), измерялась площадь поражения желудка (gastric lesion, mm2). В контрольной группе использовался физраствор. Как и в группе Этанол-индуцированного гастрита рассчитывался показатель Эффективности лечения – Процент улучшения.

Индометацин-индуцированная язваПо прошествии 24 часов после того, как животных перестали кормить, им вводился разведенный препарат per os через зонд. Через 1 час крысам орально вводится индометацин - 40 мг/кг. Через 6 часов животные усыплены под воздействием эфира. Далее извлекался желудок животного. В желудок вводился 13 мл 1% формалина. Осуществлялась резекция желудка, под стереомикроскопом (Олимпус, Х10), измерялась площадь поражения желудка (gastric lesion, mm2). В контрольной группе

использовался физраствор. Как и в группе Этанол-индуцированного гастрита рассчитывался показатель Эффективности лечения – Процент улучшения.Также для наблюдения эффекта регенерации слизистой оболочки проводилось гистологическое исследование. Статистическим методом выбирался образец тканей желудка и оценивался уровень излечивания язвы. Для оценки осуществляется окрашивание Mowry`s alcian blue. Наблюдение проводится под оптическим микроскопом.

Хроническая язва желудка, вызванная воздействием уксусной кислоты Крысам проводилась операция - вводился эфир, вскрывалась область живота, осуществлялся доступ к желудку. Далее с применением миллиграммового шприца в верхнюю область желудка в субсерозные слои пилорического отдела вводилась 10% уксусная кислота. Область живота зашивалась. Начиная со второго дня после операции и в течение 10 дней в 10:00 утра (1 раз в день) крысам вводился лекарственный препарат перорально. Затем через 24 часа после последнего введения препарата животные были усыплены под воздействием эфира. Далее извлекался желудок животного. В желудок вводился 13 мл 1% формалина. Осуществлялась резекция желудка, под стереомикроскопом (Олимпус, Х10), измерялась площадь поражения желудка (gastric lesion, mm2). В контрольной группе использовался физраствор. Как и в группе Этанол-индуцированного гастрита рассчитывался показатель Эффективности лечения – Процент улучшения.

Исследование количества слизи желудка По прошествии 24 часов после того, как животных перестали кормить, крысам орально вводилось исследуемые препараты через зонд по методу Kitagawa (1986). Через 1 час животное усыпляется под воздействием эфира. Извлекается желудок животного, в желудок вводится 10 мл раствора цукрозы, промывается, затем вводится 13 мл раствора 0.1% alcian blue. В течение 24 часов проводится окрашивание и осуществляется резекция желудка. Далее проводится промывание 30% раствором DSS (Dioctyl sodium sulfosuccinate) в течение 2-х часов при температуре 300С. Извлеченная жидкость поддается центрифугированию течении 10 минут для отделения верхнего слоя. Объем секреции слизи рассчитывается по объему гликопротеина с использованием Alcian blue, являющегосяся катионным красителем.

Исследование уровня базальной секреции желудочного сокаПо прошествии 24 часов после того, как животных перестали кормить, крысам проводится легирование пилорического отдела желудка и вводится лекарственный препарат в двенадцатиперстную кишку. В течение 5 часов животному не дается вода и пища. Далее животные усыпляются - вводится эфир, извлекается желудок.

Осуществляется забор желудочного сока, который в течение 10 минут поддается центрифугированию. Отделяется верхний слой, измеряется количество желудочного сока (мл), рН, уровень соляной кислоты и пепсина. В качестве индикатора применяется красный фенол. Уровень соляной кислоты определяется при титровании гидроксида натрия (NaOH). Для определения уровня секреции пепсина добавляют 5ся 5 мл 4% TCA (trichloroacetic acid) и центрифугируют. После этого определяют уровень пепсина в разных группах.

Исследование уровня стимулированной секреции желудочного сокаПо прошествии 24 часов после того, как животных перестали кормить, крысы усыпляются под воздействием эфира. После вскрытия области живота через пищевод вставляется полиэтиленовая трубка, проводится легирование кардии желудка. Через двенадцатиперстную кишку в пилорический отдел желудка вводится полиэтиленовая трубка, проводится легирование пилорического отдела желудка. С применением инфузионного насоса через полиэтиленовую трубку со стороны пищевода вводится соляной раствор температуры 370С. Скорость ввода раствора 1.5 мл/5мин. Перфузат проходит через полиэтиленовую трубку со стороны двенадцатиперстной кишки с интервалом в 15 минут. Измеряется уровень рН и количество желудочного сока. В качестве индикатора применяется красный фенол и проводится титрование гидроксидом натрия (NaOH). По количеству потребленного NaOH (мл) оценивают уровень соляной кислоты. Далее лекарственный препарат вводится в двенадцатиперстную кишку. По прошествии 30 минут внутримышечно вводится раздражающее вещество (histarine 2 mg/kg, pentagastrin 500 mg/kg, carbachol 30 mg/kg). После ввода лекарственного препарата в течение 2 часов 30 минут собирают желудочный сок. Далее измеряется количество желудочного сока, рН, по кол-ву NaOH – уровень секреции соляной кислоты (мл).

Статистическая обработка Все данные выражались как средние +SD (стандартное отклонение). Статистический анализ проводился с использованием теста Student для проверки эффективности лекарственного препарата. Различия между группами считались статистически достоверными при Р‹0.05.

3 РЕЗУЛЬТАТЫ3.1 Влияние на этанол-индуцированный гастрит При введении 60% раствора этанола (1,5 мл) наблюдается эрозивное повреждение слизистой оболочки желудка и небольшое кровотечение участка слизистой желудка. Эупатиллин в зависимости от дозировки ингибирует повреждение слизистой оболочки желудка (таблица 1). Эупатилин показывает лучший эффект ингибирования

повреждений желудка по сравнению с контрольной группой во всех дозировках. В группе, где вводилось 60 мг/кг препарата, показывает 95% улучшения. Ребамипид при дозировке 100 мг/кг показал 89% процентов улучшения. По данным отчета Ранитидин в модели язвы, вызванной 60% этиловым спиртом вне зависимости от дозировки не показывает эффективности. Данное тестирование показало, что эффект ингибирования этанол-индуцированной язвы желудка при воздействии Эупатилина (экстракта полыни) в 2 раза выше в сравнении с показателями применением Ребамипида. Таблица 1. Влияние эупатилина, ребамипида и ранитидина на этанол-индуцированный гастрит у крыс.

Препарат Доза,(мг/кг)

Кол-во животных Площадь поражения (мм2)

% улучшения

Контрольная гр. - 9 73,2+8,3 -Эупатилин 30 6 8,8+1,7* 88

60 6 3,7+0,4* 95Контрольная гр. - 6 73,2+8,3 -Ребамипид 50 5 25+3,3* 76

100 6 8,1+2,3* 89Контрольная гр. - 6 73,2+8,3 -Ранитидин 50 6 56+12,1* 23

150 6 48+8,8* 45Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой (Р < 0,05);

Влияние на стрессовую язву Таблица 2 содержит данные о эффективности эупатилина (экстракт полыни), ребамипида, ранитидина на стрессовую язву. При погружении животных в воду при температуре 21±10С на 8 часов (стрессовом воздействии) на внешней стороне оболочки желудка образовывалась язва. Эупатиллин (экстракт полыни), ребамипид, ранитидин оказывают противоязвенный эффект в соответствующих дозировках. Площадь контрольной группы (мм2) составила 30.5±2.7. Препарат эупатилин при использовании в разных дозировках оказал ощутимый противоязвенный эффект по сравнении с контрольной группой. В группе, где вводилось 60 мг/кг препарата, показывает 83% улучшения. Ребамипид при дозировке 100 мг/кг показал 80% процентов улучшения. Ранитидин в дозе 150 мг/кг – 79%.

Таблица 2. Влияние эупатилина, ребамипида и ранитидина на стресс-индуцированную язву у крыс.

Препарат Доза,(мг/кг)

Кол-во животных Площадь поражения (мм2)

% улучшения

Контрольная гр. - 10 30,5+2,7 -Эупатилин 30 7 7,6+1,7* 75

60 7 5,3+1,7* 83Ребамипид 50 7 7,8+1,2* 76

100 7 6,1+1,8* 80Ранитидин 50 7 9,0+1,8* 71

150 7 6,4+1,8* 79Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой (Р < 0,05);

Влияние на аспирин-индуцированную язву При экспериментальном аспирин-индуцированной повреждении желудка животных круговая язва сформировалась не только на слизистой оболочке желудка, но и на дне желудка. Эупатилин, ранитидин показали анти-язвенный эффект в зависимости от дозировки (таблица 4). Эупатилин показал 80% улучшения при приеме препарата в дозе 60 мг/кг. Ранитидин показал 76% улучшения при приеме препарата в дозе 150мг/кг. В группе ребамипида не наблюдалось существенного противоязвенного эффекта. Таблица 4. Влияние эупатилина, ребамипида и ранитидина на аспирин-индуцированную язву у крыс.

Препарат Доза,(мг/кг)

Кол-во животных Площадь поражения (мм2)

% улучшения

Контрольная гр. - 6 24,2+7,6 -Эупатиллин 30 6 6,3+2,7* 74

60 5 5,0+5,4* 80Контрольная гр. - 6 24,2+7,6 -Ребамипид 50 6 16,5+6,4* 32

100 6 9,70+3,0* 40Контрольная гр. - 6 24,2+7,6 -Ранитидин 50 6 14,5+1,88* 51

150 6 5,7+1,8* 76Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой (Р < 0,05);

Влияние на индометацин-индуцированный язвенный гастритСравнение эффективности лекарственных препаратов при индометацин-индуцированной язве желудка представлены в таблице 5. Все группы продемонстрировали противоязвенную эффективность препарата. Более выраженная эффективность отмечается на фоне эупатилина и ребамипида. Таблица 5. Влияние эупатилина, ребамипида и ранитидина на индометацин-индуцированный язвенный гастрит у крыс.

Препарат Доза,(мг/кг)

Кол-во животных Площадь поражения (мм2)

% улучшения

Контрольная гр. - 6 44,0+3,1 -Эупатилин 30 6 14,0+2,2* 68

60 6 6,0+1,0* 86Контрольная гр. - 6 44,0+3,1 -Ребамипид 50 6 19,0+3,6* 57

100 6 6,5+2,6* 85Контрольная гр. - 6 44,0+3,1 -Ранитидин 50 6 23,5+2,7 47

150 6 9,5+2,9* 78Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой (Р < 0,05);

При гистологическим исследовании индометацин-индуцированного язвенного повреждения На поверхности язвы наблюдается выраженная воспалительная инфильтрация и геморрагические пропитывание клеток области поражения (рис. 1). При гистологическом исследовании слизистой желудка у животных, получивших эупатиллин наблюдается восстановление структуры всех слоев поврежденной поверхности и легкая воспалительная инфильтрация. Увеличен уровень окрашивания alcian blue, что говорит о регенерации слизистого слоя.Рисунок 1. Гистологическая картина Индометацин-индуцированного язвенного гастрита у крыс . ( Окраска Alcian blue. Увеличение 200) На поверхности язвы наблюдается воспалительная инфильтрация и геморрагические пропитывание клеток области поражения.

Рисунок 2. Гистологическая картина Индометацин-индуцированного язвенного гастрита у крыс в группе приема Эупатилина . ( Окраска Alcian blue. Увеличение 200)

Восстановление структуры всех слоев поврежденной поверхности. Регенерация слизи.

Влияние на хроническую язву желудка, вызванную воздействием уксусной кислоты Влияние каждого из лекарственных препаратов на хроническую язву желудка, вызванную уксусной кислотой, отображено в таблице 6. Эупатиллин оказывает более выраженный противоязвеный эффект, чем другие исследуемые препараты. Таблица 6. Влияние эупатилина, ребамипида и ранитидина на хроническую язву желудка, вызванную воздействием уксусной кислоты у крыс.

Препарат Доза,(мг/кг)

Кол-во животных Площадь поражения (мм2)

% улучшения

Контрольная гр. - 9 17,7+1,2 -Эупатилин 30 8 7,1+1,3* 60

60 8 4,2+0,9* 76Ребамипид 50 7 8,3+1,1* 53

100 8 6,5+1,9* 63Ранитидин 50 8 8,7+1,5* 51

150 8 7,4+1,9* 58Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой (Р < 0,05);

Влияние на количество слизи желудка Количество выделяемой слизи измеряется посредством измерения количества Аlcian blue. Alcian blue соединяется с гликопротеином слизистой желудка и позволяет определить кол-во слизи. Эупатиллин и ребамипид увеличивают количество секреции слизи вне зависимости от дозировки (таблица 7). При применении Эупатиллина в дозировке 60 мг/кг в исследуемой группе наблюдается значительное увеличения объема секреции слизи на 56%. При применении ребамипида в дозировке 100 мг/кг происходит увеличение секреции слизи на 36%. Применение ранитидина в дозировке 50 мг/кг уменьшает уровень секреции слизи в сравнении с контрольной группой. В максимальной дозировке применение эупатиллина увеличивает секрецию слизи на 20% по сравнению с ребамипидом и на 49% по сравнению с ранитидином. Таблица 7. Влияние эупатилина, ребамипида и ранитидина на этанол-индуцированную секрецию слизи у крыс.

Препарат Доза,(мг/кг)

Кол-во животных Площадь поражения (мм2)

% улучшения

Контрольная гр. - 9 263,3±22,86 -Эупатилин 30 6 341,00+25,42* +30

60 6 409,47+35,65* +56Ребамипид 50 6 286,93+26,19 +9

100 6 356,78+14,43* +36Ранитидин 50 6 188,32+21,85* -29

150 6 281,30+23,82 +7Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой (Р < 0,05);

Влияние на базальную секрецию желудочного сокаЖелудочный сок собирался у экспериментальных животных в течение 5 часов. Результаты базальной секреции кислоты при вводе каждого из лекарственных препаратов указаны в таблице 8. Эупатилин и рабемипид не оказали влияние на количество желудочного сока, рН, секрецию соляной кислоты, секрецию пепсина. Данные лекарственные препараты показали незначительную тенденцию к снижению объема базальной секреции кислоты в сравнении с контрольной группой. Ранитидин в зависимости от дозировки ощутимо ингибирует количество желудочного сока, рН, секрецию соляной кислоты и пепсина. Aтропин также ингибирует количество желудочного сока, рН, секрецию соляной кислоты, секрецию пепсина. Эупатилин не оказывает влияние на базальную секрецию желудочного сока.

Таблица 8. Влияние эупатилина, ребамипида, ранитидина и атропина на базальную секрецию у крыс.

Препарат Доза,(мг/кг)

Кол-во животных

Объем (мл) рН Секреция кислоты(Мг/5 час)

Секреция пепсина(Мг/5 час)

Контрольная гр. - 9 8,56±0,92 1,10±0,03 12,62±0,76 4,64±0,49Эупатилин 30 5 7,18+0,85 1,12±0,04 9,97±1,71 3,38±0,48

60 6 6,87+1,19 1,11±0,06 10,84±2,94 3,43±0,41Ребамипид 50 6 6,43+0,69 1,13±0,05 9,08±2,05 3,44±0,41

100 6 6,88+1,05 1,13±0,05 10,38±2,71 3,69±0,71Ранитидин 50 6 5,50+0,65* 1,22±0,05* 8,24±1,98 3,00±0,37*

150 6 4,98+0,60* 1,67±0,21* 3,66±1,02* 2,77±0,35*Атропин 10 6 6,28+0,95 1,58±0,19* 1,85±0,60* 1,27±0,35*Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой (Р < 0,05);

Влияние на стимулированую секрецию желудочного сокаИсследовалась эффективность эупатилина, ребамипида и ранитидина на стимулирование секреции желудочного сока. В качестве стимуляторов секреции использовались - гистамин (рис. 3), пентагастрин (рис. 4), карбахол (рис. 5). По прошествии 15 минут после ввода стимулирующего препарата секреция кислоты увеличивается, по прошествии 30-60 минут после ввода стимулирующего препарата уровень секреции кислоты достигает своего пика, после 60 минут после ввода препарата объем секреции кислоты начинает снижаться. Эупатилин и ребамипид при воздействии таких стимулирующих препаратов как гистамин, пентагастрин, карбахол показали эффект, схожий с контрольной группой, т.е. не обнаружено ингибирование секреции кислоты. Ранитидин показал ощутимое ингибирование секреции кислоты при воздействии гистамина, пентагастрина, карбахола. Рисунок 3.Влияние эупатилина, ребамипида и ранитидина на гистамин-стимулированную желудочную секрецию у крыс

Рисунок 4.Влияние эупатилина, ребамипида, ранитидина на пентагастрин-стимулированную желудочную секрецию у крыс

Рисунок 5.Влияние эупатилина, ребамипида, ранитидина на карбахол-стимулированную желудочную секрецию у крыс

4 ВЫВОДЫ

Одной из теорий возникновения повреждений слизистой оболочки желудка, развития пептической язвы является «Теория баланса» Shay и Sun. Развитие повреждения возникает при нарушении баланса между атакующими факторами и факторами защиты слизистой оболочки (Shay и Sun, 1963). Большинство пациентов, страдающих язвой желудка, в отличие от пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, имеют сравнительно невысокий уровень секреции желудочной кислоты. Зарегистрировано множество случаев, когда подобная болезнь вызвана пониженной кислотностью или ацидозом (Champman, 1978). Причина возникновения язвы желудка – снижение защитных факторов при повышении атакующих факторов (Korman, 1981). H2-антпгонисты, используемые в качестве ингибитора секреции соляной кислоты, при клинических испытаниях показали хороший противоязвенный эффект (Feldman и Burton, 1990). Однако, после окончания приема препарата есть высокая вероятность рецидива (Berardi, 1987; Bardham, 1984). Причина рецидива в том, что ткани слизистой оболочки, восстановленной при воздействие ингибиторов атакующих факторов, очень слабы в сравнении с нормальными тканями слизистой. После прекращения приема препарата слизистая опять легко подвергается воздействию атакующих факторов (Freston, 1989). При усилении защитных факторов негативное влияние атакующих факторов нивелируется и восстановленная слизистая оболочка по форме соответствует нормальной (Shiraki, 1988).

В соответствии с результатами данного тестирования эупатилин эффективен в лечении язвенного повреждения, вызванного уксусной кислотой, стрессом, аспирином, индометацином и при этанол-индуцированном гастрите. Острая язва, вызванная уксусной кислотой, приобретает хронический характер. Даже после оперативного лечения язвенных поражений все равно высока вероятность рецидива на 120-140 день. Tamawski (1990) указывает, что после лечения язвы, вызванной уксусной кислотой, наблюдается аномальная структура тканей. Аномальная структура тканей может спровоцировать рецидив язвы.

В процессе лечения гастрита или язвы важным моментом является увеличение выработки слизи. С целью определения уровня слизи в данном исследовании использовался alcian blue. К тому же alcian blue в восстановленной слизистой используется в качестве индикатора зрелости восстановленной слизистой. В группе эупатилина восстановление слизистой было более эффективным по сравнению с контрольной группой. Высокая активность по регенерации слизистой и значительное противоязвенное действие продемонстрировал эупатилин во всех дозировках.

Язва желудка, вызванная этанолом, провоцирует отек в подслизистом и мышечном слоях, также этанол оказывает непосредственно воздействует на слизистую желудка, что может привести к переходящей ишемии (Oates и Hakkinen, 1988), к появлению некротических клеток (Robert, 1979). Длительное воздействие повреждающего фактора может вызвать хроническую язву (Kurebatashi, 1988).

При стрессовой язве, язва формируется по причине нарушения кровоснабжения, стимуляции работы желудка, гиперсекреции желудочного сока в следствие возбуждения блуждающего нерва (Suwa, 1984).

Язва желудка, вызванная воздействием аспирина, формируется по причине повышенной активности секреции соляной кислоты и подавления активности биосинтеза простагландина (Kauffman, 1989) (Shay, 1945). Индометацин-индуцированная язва формируется из-за подавления активности биосинтеза простагландина (Whittle, 1977). Известный факт - эндогенный простагландин очень важен в лечении язвы (Guslandi, 1985). Простагландин оказывает выраженный трофический эффект на слизистую желудка (Halter, 1984: Reinhart, 1983). Прием пациентом аспирина (Okabe, 1976), индометацина (Konturek, 1987) и других НПВС препаратов затягивает процесс лечения язвы, вызванной воздействием уксусной кислоты.

Результаты исследования показали, что эупатилин в любой дозировке стимулирует секрецию слизи. Эупатилин оказывает более выраженный эффект, чем ребамипид. Ранитидин не влияет на уровень секреции слизи. В состав слизи желудка (муцина) входят - протеины, полисахариды, элементы крови и плазмы, электролиты (Hollander, 1954). Его основное назначение — защита. Слизь подобной структуры защищает слизистую оболочку желудка от негативного влияния соляной кислоты, от механических и химических повреждающих воздействий. Эупатилин и ребамипид увеличивают выработку слизи, но не оказывает влияния на базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты. Ранитидин и atropine, используемый в качестве контрольного лекарственного препарата, ингибируют базальную секрецию соляной кислоты.

С целью уменьшения уровня секреции соляной кислоты сегодня применяются следующие препараты - ингибиторы протонной помпы (ИПП), разработанные в последнее время и блокаторы гистаминовых рецепторов H2-антагонисты. Отрицательной стороной применения Н2- антагонистов являются синдром рикошета после отмены препарата и ахлоргидрия (Fullarton, 1989). Известно, что подобная ситуация ослабляет защитный механизм слизистой оболочки (Konturek, 1983).

В соответствии с результатами проведенного исследования эупатилин является эффективным противоязвенным препаратом, оказывая защитное воздействие на слизистую. Эффективность эупатилина выше, чем ребамипида. Данная эффективность Эупатиллина обеспечивается посредством увеличения продукции простагландина Е2, слизи, усиления регенеративных процессов в пораженных клетках слизистой оболочки, подавления образования и высвобождения медиаторов воспаления (IL-2, лейкотриен Д-4, активных форм кислорода, NF-KB фактора), уменьшении инфильтрации слизистой нейтрофилами, стимуляции синтеза белка в пораженных клетках слизистой оболочки, улучшения местного кровообращения. Таким образом,

обеспечивается защита и регенерация слизистой оболочки желудка. Восстанавливается равновесие между факторами агрессии и факторами защиты слизистой желудка. Это способствует ускорению заживления повреждения, развитию устойчивости слизистой при продолжающемся воздействии факторов агрессии, а также восстановлению функции желудочного эпителия. Достижение идеального качества заживления язвы может быть только при усилении системы защиты слизистой оболочки желудка.

5 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ