Vacaciones terapéuticas en

osteoporosis

¿tienen sentido?

M.J. Cancelo Hidalgo

Hospital Universitario de Guadalajara

Universidad de Alcalá

Madrid 28 de Febrero 2013

u Mientras hay indicación uu Mientras hay indicaciMientras hay indicacióón n u Consideraciones

u Edad

u Comorbilidades

u Efectos adversos

uu ConsideracionesConsideracionesuu EdadEdad

uu ComorbilidadesComorbilidades

uu Efectos adversosEfectos adversos

Tratar

Hasta

cuando

Hasta cuando

Mismo tratamiento,

continuo

Discontinuación temporal

Tratamiento secuencial

Vacaciones terapéuticas

• Solo se plantean con bifosfonatos

“Taking a break”

Bifosfonatos

• Uso desde 1995

• Primera línea en muchas de las guías clínicas

• Eficacia demostrada

• Reducción riesgo de fractura desde 6 meses (risedronato)

• Datos a largo plazo: 10 años alendronato, 8 risedronato

Bone HG. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal

women. N Engl J Med. 2004;3501189-1199

Courtesy of Dr Fraser Coxon, University of Aberdeen

Side view

Fosa de ResorciónFosa de ResorciFosa de ResorcióónnBP IntracelularBP IntracelularBP Intracelular

Los bifosfonatos se internalizan por osteoclastos

durante la resorción ósea

Bifosfonato (superficie ósea)

Membrana y nucleo de Osteoclastos

Citoesqueleto

Se adhiere firmemente a las superficies del hueso e

inhibe farnesil pirofosfato sintetasa enzima que se

requiere para la formación de citoesqueleto del

osteoclasto…..Apoptosis

Permanencia en el hueso

Diferencias moleculares de los

bifosfonatos

Afinidad de unión: zoledronato > alendronato > ibandronato > risedronato

Mas alta afinidad : mayor avidez por unirse y mayor tiempo de permanencia

Mas baja afinidad: distribución mas extensa pero un menor tiempo de

permanencia si el tratamiento se interrumpe

Afinidad por la OH apatitaPotencia antiresortiva

Potencia antiresortiva : zoledronato > risedronato> ibandronato>

alendronato

Estudios de discontinuación con alendronato

no son totalmente superponibles a otros bifosfonatos

Farmacocinética bifosfonatos

• Potentes antiresortivos

• Fuerte unión a la hidroxiapatita y permanece inactivo hasta que

el hueso que contiene bifosfonatos es resorbido

• Vida media después de su incorporación al hueso mineralizado

10 años

Fractura atípica

Supresión a largo plazo de remodelado puede causar acumulación de microdaño ….fragilidad esquelética

En España: 33.000 fracturas /año. 500 casos/100.000 pacientes/año

•95% pertrocantéreas o de cuello (450 - 475)

5-10% subtrocantereas o diafisarias (25-50 )

De estas, el 20% son atípicas (5-10)

Una de cada 4-20

asociadas al uso de

bifosfonatos

Casado Burgos E, Reumatol Clin 2011;7(s2)s28-s33

Fracturas atípicas

De los 500 casos:

1-2 relacionadas con el uso crónico de bifosfonatos

Reducción del riesgo de 40%

Se han evitado 180-190 fracturas de cadera

ONM

http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/c

onsensos/Osteonecrosis_de_losmaxilares.pdf

• Generalmente en enfermos de cáncer, con altas dosis IV

• Las dosis (IV/PO) utilizadas para el tratamiento o la prevención de la

osteoporosis tienen bajo riesgo (0,1%) y siguen siendo pequeños por lo

menos hasta 5 años

• Generalmente tras procedimientos dentales invasores

• Muy difícil tratar

La relación causal no establecida, pero es probable

¿Damos vacaciones?

• ¿nos preocupa la potente acción antiresortiva?

• ¿los posibles efectos adversos?

• ¿qué ocurre al discontinuar?

Efecto de continuar vs discontinuar. 2-5 años

N:50 por rama. 20 mg/d

Postmenopáusicas jóvenes 40-60 años

A: Discontinuación a los 2 años

B: Mantenimiento 5 años

Ravn P. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1492-7

0 12 24 36 48 60Meses 0 12 24 36 48 60

Con elevado recambio

No discontinuar a los

dos años

• Postmenopáusicas con OP (63 años)

Efecto de continuar vs discontinuar. 5-7 años

Tonino RP JClin Endocrinol Metabol 2000;85:3109-15

Columna Cadera

• Continuación del estudio anterior. N= 86

• Continúan ganando DMO

• Discontinuadas tras 5 años: Mantienen DMO en columna y pierden cadera

(-2.4% en 5 años)

• No aumento de fracturas veretebrales morfométricas en las

discontinuadas

Efecto de continuar vs discontinuar. 10-5 años

Bone HG. N Engl J Med2004;350:1189-99

Cadera

Columna

Efecto de continuar vs discontinuar

• Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment.

The Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): A Randomized

Trial

Black M.D. JAMA 2006:296:2927-38

• Extension del FIT

• 1099 mujeres(473 placebo, 329 alendronato 5 mg/d 333 10 mg/d). 5 años más

• Media edad 73 años

10 años ALN 5 años ALN

5 placebo

DMO

Black M.D. JAMA 2006:296:2927-38

Fracturas

Superponibles Reducción 45%

Vertebrales morfométricas

Black M.D. JAMA 2006:296:2927-38

Flex: Pacientes que llevan 5 años de ALN

• Se mantiene el efecto antiresortivo

• Aumenta la DMO en columna lumbar ( ± 5% en 5 años)

• Se mantiene DMO en fémur

• Reducción del riesgo de fracturas vertebrales clínicas respecto

a las que discontinuaron(45%)

Continuar el tto supone

Retirar el tto supone

• Perder lentamente el efecto antiresortivo

• Perder lentamente DMO en fémur (< 3% en 5 años)

• Mantener la eficacia antifractura vertebral morfométrica y

periféricaBlack M.D. JAMA 2006:296:2927-38

Risedronato 4 años vs discontinuado a los tres

años

• VERT-NA

Watts NB Osteoporosis Int 2008;19:365-72

Risedronato 4 años vs discontinuado a

los 3 años

• Fractura vertebral

Watts NB Osteoporosis Int 2008;19:365-72

Año de la discontinuación

Tratadas 3 años RIS

Control

Razones para recomendar vacaciones

• Uso prolongado de bifosfonatos.

– Cumplimiento

– Acumulación en el hueso

• Temor a efectos adversos serios (efectos secundarios serios es < 1 de 1000;

los riesgos más allá de 10 años son desconocidos)

– ONM

– Fracturas atípicas

– Fibrilación auricular (zoledrónico, no probado)

• AhorroAlendronato genérico. Cada reumatólogo da

vacaciones a 50 pacientes/5 años

65.000€ /por reumatólogo

Casado Burgos. Reumatol Clin 2011

Razones para no recomendar

vacaciones

– Son eficaces, han demostrado reducir el riesgo de fractura

osteoporótica

- La eficacia del efecto residual del bifosfonato sobre la disminución

del riesgo de fractura osteoporótica es cuestionable

Recomendaciones ASBMR

• Después de 5-10 años de tratamiento: Reevaluación

Vacaciones terapéuticas

Alto riesgo

Bajo riesgo

10 años de tratamiento. Si vacaciones no

más de un año o dos

5 años de tratamiento.

Vacaciones continuas . Reevaluar: si DMO

estable y no aparece fractura

…..considerar otro tratamiento

mientras

Watts N. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1555-1565

Moderado/alto Continuar BP un año y reevaluar

Estudio de transición de alendronato a denosumab. Estudio STAND

Kendler J Bone Miner Res. 2010; 25: 72-81.

Los valores de p son frente a alendronato.

CADERA TOTAL COLUMNA LUMBAR

Cambio a denosumab

Continúan alendronato

Efecto de la Duración del Tratamiento Previo con Alendronato

en los Cambios Sobre la DMO de la Cadera Total

Fase III: Estudio STAND

*p < 0.05†p < 0.01

Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72–81.

*

*

†

% d

e c

am

bio

en

la

DM

O d

e l

a c

ad

era

to

tal

(me

dia

de

mín

imo

s cu

ad

rad

os

±9

5%

CI)

0

1

2

3

4

6 a < 12 meses 12 a 24 meses > 24 meses

Alendronato 70 mg QW

Denosumab 60 mg Q6M Independiente del tiempo que han

tomado alendronato

TTI study

TTI study

Transition to Risedronate (TTR) Study Design

International (EU, AUS, CAN), multicenter, randomized, open-label, parallel-group study

Key Study Entry Criteria

• Postmenopausal women aged ≥ 55 years

• Previously received alendronate but have:

• Stopped taking alendronate or

• Insufficient adherence (OS-MMAS < 6)

• Have received their first prescription of daily or weekly alendronate ≥ 1 month prior to screening

RANDOMIZATION

Risedronate 150 mg Once a Month OralN = 435

Denosumab 60 mg Every 6 Months SCN = 435

Daily Calcium and Vitamin D Supplementation

SCREENING

END

OF

TREATMENT

Months: 0 6 12

Endpoints

• Percent change from baseline in total hip BMD at 12 months (primary)

• Percent change from baseline in femoral neck and lumbar spine BMD at month 12

• Percent change from baseline in serum β-CTX at month 1 and 6 (subset)

• Incidence of adverse/serious adverse events

OS-MMAS = Osteoporosis Specific Morisky Medication Adherence Scale. SC = subcutaneous.

Effect of Denosumab and Risedronate on

BMD at Month 12

Data are least-squares means and 95% confidence intervals. *p < 0.0001 denosumab vs risedronate.

Prespecified analyses included imputed data.

–1.0%

0.0%

1.0%

2.0%

3.0%

4.0%

5.0%

1.6%*1.4%*

Pe

rce

nt

Ch

an

ge

Fro

m B

as

eli

ne

Total Hip Femoral Neck Lumbar Spine

0.5% 2.0% 0% 1.4% 1.1% 3.4%

2.3%*

DenosumabRisedronate

Conclusiones

• Discontinuación de bifosfonatos puede ser una

opción en casos determinados

Vacaciones terapéuticas

«Jubilación terapéutica»