Juan Carlos Garcia-PagánBarcelona Hepatic Hemodynamic Laboratory. Liver Unit. IMDIM.

Hospital Clinic. IDIBAPS. Ciberehd. Barcelona

X Curso de Formación Continuada en Trombosis y Hemostasia.

20 Noviembre 2015. Zaragoza

Trombosis Portal y Síndrome de Budd-Chiari

• Enfermedades raras

• Trombosis Venosa

• Causan Hipertensión Portal

• Frecuentemente causa

hematológica subyacente

Síndrome de Budd-Chiari

Obstrucción del flujo venoso

hepático independientemente de la

causa y del nivel de obstrucción

desde las vénulas hepáticas

terminales hasta la entrada en

auricula derecha.

La congestión hepática produce

necrosis hepática cuyo grado

dependerá de la extensión y rapidez

de instauración de la trombosis.

Desde formas paucisintomáticas

hasta fallo hepático fulminante

Budd-Chiari Syndrome. Survival

100

50

0

1 3 5 Years

1997-2004Plessier Hepatology 2006

1987-2002Murad Hepatology 2004

1960-1970Tavill Gastroenterology 1975

From D. Valla

Mejoría Supervivencia:

1. Diagnóstico precoz (Elevada Sospecha Diagnóstica;

Mejores pruebas de imagen)

2. Diagnóstico de la causa protrombótica subyacente y su

tratamiento

3. Tratamientos más eficaces (TIPS)

Síndrome de Budd-Chiari. Diagnóstico

Alta sospecha clínica:

(a) ascitis, y hepatomegalia dolorosa;

(b) Hepatopatia crónica con leve alteración función

hepática pero ascitis intratable;

(c) Fallo hepático agudo con hepatomegalia

(d) Alteración hepática en paciente con enfermedad

protrombótica

Confirmar obstrucción venosa hepática:

- US- Doppler técnica elección (TAC o AngioRNM 2da opción)

- Cateterismo VSH con biopsia transyugular?

En-Vie

Síndrome de Budd-Chiari.

Diagnóstico etiológico

Procesos protrombóticos adquiridos

Síndromes mieloproliferativos (P Vera, T Esencial)

Síndrome antifosfolípido; HPN

Estados inflamatorios, hiperhomocisteinemia

Procesos protrombóticos hereditarios

Mutación de factor V de Leiden; de factor II G20210A

Déficits antitrombina III; proteína C y S

65%

• En menos del 10% no se encuentra ninguna causa: Idiopática

• En más del 10% casos más de una causa

Síndrome de Budd-Chiari y TP

Hipertension Portal ocasiona

esplenomegalia con hiperesplenismo y

expansión del volumen plamático con

hemodilución

Esto puede enmascarar aumento en

las células sanguíneas.

JAK2; Calreticulin!!

• CALR + en 4 pacientes

• 1,9% de toda la cohorte

• 31% de las NMPs JAK2 negativo

209 pts con trombosis esplácnica

140 TVP 69 SBC

30 JAK2+ (21%) 31 JAK2+ (45%)

2 Calreticulin+/110 JAK2- (1.8%) 2 Calreticulin+ /38 JAK2- (5.3%)

35 MPN32/35 (91.5% JAK2 o CAL)

39 MPN33/39 (85% JAK2 o CAL)

Turon et al. J Hepatol 2015

Budd-Chiari Treatment

Asymptomatic patients

• BCS may be asymptomatic and diagnosed incidentally

Collateral formation keeps patient

asymptomatic

Underlying Thrombofilia!!!

Rethrombosis may lead to

decompensation

Asymptomatic Patients

• Rx underlying disorder

• Anticoagulation

• Clinical Surveillance

Failure of Medical Rx

• Very close Surveillance

(weekly, monthly…)

TIPS

Transplantation

Stepwise Management of BC Patients

• How much to wait until

considering TIPS and OLT?

• Are there data to recommend

Early-TIPS or Early-OLT in

some severe BC patients?

Prospective Study in 163 BCS patients. Results of

applying Stepwise Rx strategy. Long-Term Follow-up.

Seijo et al. Hepatology 2013

Cu

mu

lative

pro

ba

bili

ty

88%

45%

79%

31%

74%

29%

Overall survival

Survival without OLT

Survival without OLT/TIPS

Survival without

OLT/TIPS or Angioplasty

Anticoagulation

Medical Rx

Angioplasty

TIPS

OLT

Years OLT in BCS. European Registry J Hepatol 2006

Obstrucción de la vena

porta con o sin afectación

de las ramas portales

intrahepáticas que puede

extenderse a vena esplenica

y/o mesentericas

Trombosis eje espleno-portal

TVP. Diagnóstico y estudio de Extensión

US-Doppler.

• Muy sensible y especifica. Pero muy operador

dependiente (falsos negativos)

Angio-TAC/Angio-RNM.

• Muy sensible y especifica. Menos operador

dependiente. Visualiza todo el eje. Falsos

positivos!

US-Doppler técnica inicial y confirmar y evaluar

extensión con Angio-TAC o Angio-RNM.

Thrombosis of the PV System. Etiology

Healthy Liver Diseased Liver

- Cirrhosis (Non-Tumoral PVT)

- IPH/Non-Cirrhotic IntraH. PH

Thrombosis of the PV System. Etiology

Healthy Liver Diseased Liver

Acquired or Inherited Prothrombotic Dis. 40-50%

- Myeloproliferative Syndromes

- Prothrombin gen mutation

- Others

Local Factor: Surgery, abd. inflamation… 20-30%

Idiopathic 20-30%

• 36% of those with a local factor, also had a general

prothrombotic disorder

Plessier for the Envie Group. Hepatology 2010

PVT in Healthy Liver

• Abd. Pain/Intestinal Isch.

• Infarction

Acute PVT Chronic PVT/

Portal Cavernoma

• Variceal Bleeding

• Portal Colangiopathy

• Recurrent Thrombosis

• Others

- Prevent Ischemic Complications

- Prevent Progression to Chronic

Aim of Rx in Acute PVT:

Anticoagulation and recanalization rate in Patients

with Acute PV Thrombosis (Envie Study)

61% Mesenteric

54% Splenic

38% Portal trunk or

both branches

Portal Venous System completely patent in 20% of patients

Plessier for the Envie Group. Hepatology 2010

Predictors for Absence of Recanalization. Envie Study

Plessier for the Envie Group. Hepatology 2009

Envie Study. Anticoagulation in 95 Acute PVT

• 2 Intestinal Infarction, limited intestinal resection,

both pts survived

• 9 bleeding (5 GI; 3 Severe: No mortality)

• 2 death (1 Late malignancy and 1 sepsis)

Low number of adverse events

Plessier for the Envie Group. Hepatology 2009

Thrombolytic Therapy in Acute thrombosis of the PV System

Rate of Recanalization and complications

0

10

20

30

40

50

60

70

Major complications

Minor complications

No

%Complications

Hollingshead et al. J Vasc Interv Radiol 2005 (n=20) Smalberg et al. Thromb Haemost 2008 (n=12)

Different routes and systems of thrombolysis

0

10

20

30

40

50

Complete Partial No Recanalization

Recanalization%

60

70

Trombosis Portal Aguda. Tratamiento I

Anticoagulación: Tratamiento de elección

• Iniciar lo más precozmente posible

• Reduce el riesgo de infarto intestinal y de

muerte y puede lograr la repermeabilización con

escasas complicaciones

• Si existe una enfermedad protrombótica

subyacente o el paciente ha presentado

síntomas de isquemia intestinal, mantener

anticoagulación de por vida

• En otras situaciones 6-12 meses

• En casos de persistencia o empeoramiento de

síntomas a pesar de la anticoagulación (elevado

riesgo de infarto intestinal!)

Trombolisis/Trombectomia:

Trombosis Portal Aguda. Tratamiento II

Chronic Non-Cirrhotic Non-Tumoral PVT

Gastroesophageal Varices (Baveno VI)

• Patients not achieving recanalization, should be screened for varices within 6 months of the acute episode

Gastroesophageal Varices In Chronic PVT

French-Spanish Cohort

178 Chronic PVT pts

• Variceal Bleeding at diagnosis (15%)

• No Varices (29%)

• Small Esophageal Varices (16%)

• Large Gastroesophageal Varices (40%)

Actuarial probability of appearance of varices

Number

at risk40 35 28 20 14 12 9 8 6

22%22%

Chronic Non-Cirrhotic Non-Tumoral PVT

Gastroesophageal Varices (Baveno VI)

• In the absence of varices, endoscopy should be repeated at 12 months and 2 years thereafter

• Primary and secondary prophylaxis and treatment of acute variceal bleeding as for Cirrhosis

Chronic PVT. Portal Cholangiopathy

Biliary tree abnormalities seen in patients with extrahepatic portal vein

obstruction

Collateral Vessels

Cholangio-Angio-MRI

Different degrees of biliary alterations from mild compression to severe

stenosis/dilatations

• Symptomatic: 19% (5-38%)

• Abdominal pain; Jaundice; Cholangitis

• Incidence (CPRE/Cholangio-MRI) • 94% (81-100%)

Recurrent Thrombosis in pts with NCNT-PVT

- Probably much more common than suspected.

- Frequently asymptomatic and only recognized if intentionally

investigated.

- Rethrombosis may deteriorate outcome

- Different risk according with underlying etiology.

Anticoagulation in Chronic PVT if:

• Existence of an underlying prothrombotic disordes

• Previous thrombosis of other vascular territories

• Rethrombosis/thrombosis progression

Prevents recurrent thrombosis without * or with **more risk of GI bleeding

but without increasing the severity of bleeding when it occurs

*Condat et al. Gastroenterology 2001;**Spaander et al. J Thromb Haem 2013

In non-cirrhotic non-tumoral PVT there is an

hypercoagulative state independent of the etiology

Further increase in the risk of new thrombotic events?

Raffa et al. Cclin Gastroenterol Hepatol 2012

• Reduced procoagulant and anticoagulant factors

• Increased vWF

• Increased Thrombin generation

Idiopathic or Local

(11/69)

Log-rank test, p=0.382

Number at risk

10 10 8 7 6 4 4 4 4 4 2

29 27 23 21 15 13 12 11 7 6 5

69 64 54 51 41 37 31 26 19 15 14

Mieloproliferative

(3/29)

Idiop. or Local factor

Mieloproliferative

Prothrombotic

(0/10)

Prothrombotic

Recurrent Thrombosis on the PV system according to

etiology in a cohort of 108 Pts with Chronic PVT

with ACO

(0/12)

Without ACO

(11/57)

Log-rank test, p=0.168

Number at risk

12 11 10 8 5 3 2 2 1 1 1

57 53 44 43 36 34 29 24 18 14 13

Recurrent Thrombosis in patients with Idiopathic or

Underlying Local Factors receiving or not ACO

Anticoagulation

No anticoagulation

Is there a group of patients with Idiopathic

thrombosis or secondary to local factors that

need to be also treated with long-term

anticoagulation?

Janssen et al. Gut 2001

Patients With Non-Cirrhotic Non-Malignant Chronic

Portal Vein Thrombosis had a Good Prognosis

47

Rajani et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 1154-1162

> 85% Survival at 5 y

www.valdig.eu

The Barcelona Portal Hypertension Team

Vascular liver diseases collaborative group

Barcelona Hepatic Hemodynamics Laboratory

JAK2 y Trombosis esplácnica241 pacientes (104 SBC, 137 TVP), 3 centros Europeos.

Kiladjian et Al. Blood, 2008

JAK2V617F + en 91 pacientes (45% de SBC, 34% de TVP)No MPL ni JAK2 exon 12

-Aumentar el dx de NMPs: de 31% a 44%- Evitar el 40% de BMO

TIPS for BCS – Learning Curve

Plessier Hepatology 2006

• TIPS, using PTFE-Covered Stents, is the Treatment

of Choice in BC patients unresponsive to

Supportive Therapy.

• However, TIPS in BC patients needs a particular

training and should be done in Specific Referral

Centers (More than 40% Direct inferior Vena Cava

Punction)

Distribución de las mutaciones JAK2 y CALR en los pacientes

con trombosis esplácnica y neoplasias mieloproliferativas

Turon et al. J Hepatol 2015

Trombosis esplácnica

Estudio de trombofilia incluyendo JAK2

JAK2 positivo

Neoplasia mieloproliferativa

JAK2 negativo

Estudiar CALR

Algoritmo diagnóstico

• El tratamiento en el SBC debe ser individualizado

• Un porcentaje considerable de pacientes sólo requieren

tratamiento médico con anticoagulación y de la enfermedad

de base

• En pacientes con una obstrucción/estenosis segmentaria de

la vena suprahepática, la angioplastia o la colocación de una

prótesis para en la zona estenosada es la mejor opción

terapéutica

• El TIPS es la opción de elección en pacientes con SBC en los

que fracasa el tratamiento médico

• El TOH debe ser utilizado en los pacientes en los que fracase

el TIPS

Síndrome de Budd-Chiari. Tratamiento

Other PVT Complications

•Overt HE Infrequent. Usually triggered

•More frequent Minimal Hepatic Encephalopathy

Long-Term consequences?

•Mild ascites easily controlled in 20%

• If severe discard other possible causes (e.g.

Cirrhosis + PVT; nephrotic syndrome...)