Epilepsia post-traumáticaEpilepsia post-traumática

Jornada ENC 2012 (1)Jornada ENC 2012 (1)Ciclo “Actualizaciones Terapéuticas”Ciclo “Actualizaciones Terapéuticas”

Dra. Patricia BragaDra. Patricia Braga

Importancia del temaImportancia del tema

Epilepsia Post-Traumática (EPT) Epilepsia Post-Traumática (EPT) 20% de todas las epilepsias sintomáticas20% de todas las epilepsias sintomáticas 6% de todas las epilepsias 6% de todas las epilepsias

Es una de las causas más frecuentes de epilepsia en Es una de las causas más frecuentes de epilepsia en el adulto jovenel adulto joven

El riesgo de desarrollar una EPT se mantiene El riesgo de desarrollar una EPT se mantiene elevado durante al menos 20 años.elevado durante al menos 20 años.

Concepto y diagnósticoConcepto y diagnóstico

Se define EPT como la ocurrencia de una o más crisis Se define EPT como la ocurrencia de una o más crisis epilépticas espontáneas luego de un TEC, epilépticas espontáneas luego de un TEC, consecuencia del mismo. consecuencia del mismo.

TECTEC de entidad como para haber requerido atención de entidad como para haber requerido atención médica médica

Período latentePeríodo latente CPT tempranas o precoces vs. CPT tardíasCPT tempranas o precoces vs. CPT tardías Ausencia de otra causa: epilepsia previa, Ausencia de otra causa: epilepsia previa,

alcoholismo para algunos autores, y de factores alcoholismo para algunos autores, y de factores desencadenantes concurrentes actuales al debutdesencadenantes concurrentes actuales al debut

Rol de la concordancia clínica-estructural-Rol de la concordancia clínica-estructural-neurofisiológicaneurofisiológica

Consideraciones diagnósticasConsideraciones diagnósticas CLÍNICACLÍNICA

Crisis:Crisis: CTCG, CPC, CPS (s/t Motoras). CTCG, CPC, CPS (s/t Motoras). Subdiagnóstico de crisis parciales por contexto cognitivode crisis parciales por contexto cognitivo SobrediagnósticoSobrediagnóstico por movimientos anormales en paciente críticopor movimientos anormales en paciente crítico

EEG – VideoEEGEEG – VideoEEG apoyar la naturaleza epiléptica de episodios clínicosapoyar la naturaleza epiléptica de episodios clínicos aportar datos para la correlación clínico-topográfica aportar datos para la correlación clínico-topográfica No está indicado en el control evolutivo de pacientes sin crisis No está indicado en el control evolutivo de pacientes sin crisis

clínicas. clínicas. NEUROIMAGENNEUROIMAGEN

En diferido:En diferido: preferentemente RMN encefálica para descartar preferentemente RMN encefálica para descartar diagnósticos diferenciales nosológicos y establecer el balance diagnósticos diferenciales nosológicos y establecer el balance lesional post-traumáticolesional post-traumático

T2 FLAIR FA (DTI) FA + ADC

• En estudios que comparan la RMN diferida en pacientes post En estudios que comparan la RMN diferida en pacientes post TEC con y sin epilepsia, se han descrito hallazgos asociados TEC con y sin epilepsia, se han descrito hallazgos asociados a crisis: a crisis: • esclerosis hipocampal frecuente asociada + secuelas corticales• volumen del daño micro-estructural por DTI (Gupta R et al, 2005)

• lesiones hiperintensas en T2, con o sin hemosiderinalesiones hiperintensas en T2, con o sin hemosiderina• gliosis alrededor de un depósito de hemosiderina (MT-T1; gliosis alrededor de un depósito de hemosiderina (MT-T1;

epilepsia refractaria)epilepsia refractaria)

Kumar R et al, 2003

T2* MRI

T1 MT

•depósito de hemosiderina depósito de hemosiderina rodeado por una pared rodeado por una pared gliótica incompleta (Messori A gliótica incompleta (Messori A et al, 2005)et al, 2005)

EvoluciónEvolución

En general, la evolución suele ser En general, la evolución suele ser benignabenigna, habiéndose , habiéndose descrito tasas de remisión entre 25 y 40%. descrito tasas de remisión entre 25 y 40%.

Existe en todas las series un grupo de pacientes que Existe en todas las series un grupo de pacientes que evoluciona a la evoluciona a la refractariedadrefractariedad al tratamiento al tratamiento farmacológico, con referencias entre 13 y 30%. farmacológico, con referencias entre 13 y 30%.

Estado epilépticoEstado epiléptico: son más frecuentes en el debut en : son más frecuentes en el debut en niños, pero se reconocen en hasta un 11% en algún niños, pero se reconocen en hasta un 11% en algún momento de la evolución, en series retrospectivas momento de la evolución, en series retrospectivas globales globales

PronósticoPronóstico

ESTADO EPILÉPTICO – 10-11%ESTADO EPILÉPTICO – 10-11% DEPRESIÓNDEPRESIÓN EVOLUCIÓN FUNCIONAL EVOLUCIÓN FUNCIONAL MORTALIDADMORTALIDAD

Mayor mortalidad en el subgrupo con EPT x2-5 Mayor mortalidad en el subgrupo con EPT x2-5 Mayor mortalidad en los más jóvenes con EPTMayor mortalidad en los más jóvenes con EPT Las causas de muerte más frecuentes fueron otro Las causas de muerte más frecuentes fueron otro

TEC, abuso-adicción a drogas o SIDATEC, abuso-adicción a drogas o SIDA(Englander, 2009 - N= 508. EPT 14%)(Englander, 2009 - N= 508. EPT 14%)

Tratamiento farmacológico: FAEs Tratamiento farmacológico: FAEs

Cuándo:Cuándo: Se recomienda el inicio del tratamiento frente a la Se recomienda el inicio del tratamiento frente a la primera crisis no provocada (CPT tardía)primera crisis no provocada (CPT tardía), dado el alto índice de , dado el alto índice de recurrencia espontánea: 86% a los 2 añosrecurrencia espontánea: 86% a los 2 años

Cuál: Cuál: No hay estudios que evalúen diferencias de eficacia No hay estudios que evalúen diferencias de eficacia

específicas para los distintos FAE. específicas para los distintos FAE. Se menciona una posible menor eficacia de DFH vs CBZSe menciona una posible menor eficacia de DFH vs CBZ Considerar efectos cognitivos deletéreos de los FAEsConsiderar efectos cognitivos deletéreos de los FAEs

Por cuánto tiempo: Por cuánto tiempo: no hay pautas específicas ni estudios de no hay pautas específicas ni estudios de recurrencia post-suspensión. recurrencia post-suspensión.

Opciones terapéuticas para la Opciones terapéuticas para la EPT refractariaEPT refractaria

Cirugía de epilepsia: Cirugía de epilepsia: Por la posible multifocalidad y discordancia entre el sitio de Por la posible multifocalidad y discordancia entre el sitio de

la lesión primaria y el marcapaso de la actividad epiléptica, la lesión primaria y el marcapaso de la actividad epiléptica, es frecuente la es frecuente la necesidad de exploración neurofisiológica necesidad de exploración neurofisiológica invasiva invasiva en estos casos, previo a definir la estrategia en estos casos, previo a definir la estrategia quirúrgica. quirúrgica.

Sin embargo, se considera la nosología post-traumática de Sin embargo, se considera la nosología post-traumática de la epilepsia refractaria como de la epilepsia refractaria como de buen pronóstico buen pronóstico con este con este tratamiento. tratamiento.

Estimulación vagal: Estimulación vagal: casos refractarios no pasibles de casos refractarios no pasibles de tratamiento quirúrgico. Reportes con buena respuesta.tratamiento quirúrgico. Reportes con buena respuesta.

¿Se puede prevenir la EPT?¿Se puede prevenir la EPT?

Prevención de la Prevención de la noxanoxa Prevenir o combatir la Prevenir o combatir la epileptogénesisepileptogénesis

1. 1. A Quién A Quién - identificar F Riesgo EPT- identificar F Riesgo EPT - identificar inicio de proceso epileptogénico- identificar inicio de proceso epileptogénico

2. 2. Cómo -Cómo - Tipo de tratamiento, eventos adversos y Tipo de tratamiento, eventos adversos y complicacionescomplicaciones

3.3. Cuándo -Cuándo - período latente vs período crítico período latente vs período crítico

1. A QUIÉN: 1. A QUIÉN: pacientes en riesgo pacientes en riesgo

FACTORES DE RIESGOFACTORES DE RIESGO ClínicaClínica

Edad mayor a 65 añosEdad mayor a 65 años GCS al ingreso menor a 10GCS al ingreso menor a 10 Coma prolongado 24 hsComa prolongado 24 hs Amnesia retrógrada mayor a 24 hsAmnesia retrógrada mayor a 24 hs Las CPT precoces podrían aumentar el riesgo de EPTLas CPT precoces podrían aumentar el riesgo de EPT

EEG en etapa agudaEEG en etapa aguda No se han establecido patrones del EEG de superficie con No se han establecido patrones del EEG de superficie con

valor predictor de EPTvalor predictor de EPT

Neuroimagen precozNeuroimagen precoz Presencia y extensión de contusiones corticalesPresencia y extensión de contusiones corticales HSDA; HEDHSDA; HED Fractura con hundimiento (s/t si no reparada)Fractura con hundimiento (s/t si no reparada) Fragmentos metálicosFragmentos metálicos

Identificación de epileptogénesisIdentificación de epileptogénesis No hay marcadores por EEG de superficieNo hay marcadores por EEG de superficie Alteración en difusión en hipocampo en etapa precoz Alteración en difusión en hipocampo en etapa precoz

(3 hs) asociado a crisis diferidas (al año)- modelo (3 hs) asociado a crisis diferidas (al año)- modelo animal animal

No se han descrito hasta el momento marcadores No se han descrito hasta el momento marcadores imagenológicos de epileptogénesis o predictores de imagenológicos de epileptogénesis o predictores de crisis espontáneas diferidas, en series clínicas. crisis espontáneas diferidas, en series clínicas.

2. CÓMO evitar la epileptogénesis 2. CÓMO evitar la epileptogénesis

e desconocen mecanismos de epileptogénesis postTECe desconocen mecanismos de epileptogénesis postTEC

rofilaxis con FAEsrofilaxis con FAEs

HT , CBZ HT , CBZ administrados precozmente post-TEC evitan crisis administrados precozmente post-TEC evitan crisis tempranas en 1/10 sujetos tratados (NNT 10) tempranas en 1/10 sujetos tratados (NNT 10) (Schierhout y (Schierhout y col., 2003; metanálisis N=2036)col., 2003; metanálisis N=2036)

in incidencia en la aparición de crisis tardías, mortalidad ni in incidencia en la aparición de crisis tardías, mortalidad ni recuperación neurológicarecuperación neurológica

imilar resultado para imilar resultado para PB y VPA PB y VPA

arios trabajos con tendencia a un aumento en las CPT tardías arios trabajos con tendencia a un aumento en las CPT tardías en los grupos tratados con FAEs vs no tratadosen los grupos tratados con FAEs vs no tratados

EVEV vs PHT – sin diferencias en el riesgo de crisis precoces vs PHT – sin diferencias en el riesgo de crisis precoces (bajo monitorización EEG continua por 72 hs) ni tardías con (bajo monitorización EEG continua por 72 hs) ni tardías con un seguimiento de 6 mesesun seguimiento de 6 meses

Recomendaciones para el uso de FAE en Recomendaciones para el uso de FAE en profilaxis antiepiléptica post TECprofilaxis antiepiléptica post TEC

Indicación de FAEs Indicación de FAEs en pacientes con alto riesgo de crisis en pacientes con alto riesgo de crisis y durante la primera semanay durante la primera semana

De existir condiciones concurrentes que prolonguen el De existir condiciones concurrentes que prolonguen el período de riesgo de crisis provocadas, puede valorarse período de riesgo de crisis provocadas, puede valorarse la extensión concomitante de esta terapia profilácticala extensión concomitante de esta terapia profiláctica

Como no previenen las crisis tardías y se asocian con Como no previenen las crisis tardías y se asocian con efectos adversos significativos s/t cognitivos, efectos adversos significativos s/t cognitivos, NONO se se recomienda su uso prolongado con este finrecomienda su uso prolongado con este fin

Perspectivas en profilaxis antiepileptogénica:Perspectivas en profilaxis antiepileptogénica:TERAPIA GÉNICATERAPIA GÉNICA

odulación de la expresión GABA odulación de la expresión GABA : disminución epi 39% vs : disminución epi 39% vs 100% 100%

odulación de la expresión de factores neurotróficos odulación de la expresión de factores neurotróficos en el en el hipocampo post injuria - disminución de EH y crisis 20 vs 100%hipocampo post injuria - disminución de EH y crisis 20 vs 100%

odificación en la translación proteicaodificación en la translación proteica: : modulación de mTOR modulación de mTOR (vía cuya activación determina muerte celular, neurogénesis, (vía cuya activación determina muerte celular, neurogénesis, sprouting y se asocia con crisis epilépticas). Post-TEC: Curcumin sprouting y se asocia con crisis epilépticas). Post-TEC: Curcumin (potente inhibidor mTOR, remedio herbal anti-oxidante y (potente inhibidor mTOR, remedio herbal anti-oxidante y antineoplásico, retardaría la epileptogénesis)antineoplásico, retardaría la epileptogénesis)

La modulación de la expresión de genes vinculados a la La modulación de la expresión de genes vinculados a la epileptogénesis tiene un potencial, pero debe considerarse: epileptogénesis tiene un potencial, pero debe considerarse:

cuándo iniciarlocuándo iniciarlo duración del tratamientoduración del tratamiento la intensidad de la modulación necesaria la intensidad de la modulación necesaria efectos paralelos en otras funcionesefectos paralelos en otras funciones

3.3. CUÁNDO:CUÁNDO: Período latente vs críticoPeríodo latente vs crítico

Interrelación con la recuperación funcionalInterrelación con la recuperación funcionalEpileptogénesis y recuperación funcional compartenEpileptogénesis y recuperación funcional comparten::

CronologíaCronología Mecanismos excitatoriosMecanismos excitatorios

Procesos adaptativos vs maladaptativos según intensidad? Procesos adaptativos vs maladaptativos según intensidad? (plasticidad homeostática) (plasticidad homeostática) ¿Comparten vía molecular ?¿Comparten vía molecular ?

¿Acción anti-epileptogénica necesariamente impide la ¿Acción anti-epileptogénica necesariamente impide la recuperación funcional?recuperación funcional?

¿Comparten el período crítico?¿Comparten el período crítico? Posibilidad de modular el efecto de la intervención por el Posibilidad de modular el efecto de la intervención por el

período temporal de aplicaciónperíodo temporal de aplicación

Métodos Estudio descriptivo, retrospectivo.

Incluye los pacientes con epilepsia postraumática que consultaron en la policlínica de Epilepsia del Hospital de Clínicas (mayo 1991 - octubre 2011).

Protocolo estandarizado, con revisión de historias clínicas.

Procesamiento estadístico: asociación entre variables (X2, T,); regresión logística, (α= 0,05). Análisis temporal (Kaplan-Meier)

Resultados

84 pacientes adultos con diagnóstico de epilepsia postraumática

Sexo: 65 hombres y 19 mujeres

Edad al TEC: 22 ± 15 años

Edad a la primera consulta: 36 ± 15 a.

Promedio de seguimiento: 3,4 ± 4,2 a. (0 -20 años).

Resultados

El 52% requirió neurocirugía.

Perfil evolutivo de las crisis

Frecuencia de crisis Evolución estable

Perfil evolutivo de las crisis

Variable Causas de variación

Frecuencia de crisis estable

Frecuencia intermedia

Estable refractaria

Frecuencia de crisis

Variable con mejoría Variable refractaria

•Ninguna de las variables clínicas analizadas fue predictora de Ninguna de las variables clínicas analizadas fue predictora de refractariedad, excepto una edad al TEC menor a 15 añosrefractariedad, excepto una edad al TEC menor a 15 años

CBZCBZ 2ª noxa2ª noxa

Discusión y conclusiones

Accidentes de tránsito causa de TEC más frecuente.

La contusión encefálica es la lesión más frecuente en los pacientes con epilepsia.

No hay elementos de valor pronóstico que justifiquen realizar EEG de rutina post-TEC.

25% inicia sus crisis a los 3 meses y el 75% dentro de los 24 meses.

Discusión y conclusiones Alto porcentaje de epilepsia refractaria

(31%) Ajustar por sesgo referencial.

TEC antes de los 15 años se asocia con mayor frecuencia a epilepsia refractaria.

El estado de mal no se asocia a epilepsia refractaria.

Se identificó dos variables capaces de modificar la evolución: el cambio de DAE a CBZ y la ocurrencia de una 2ª noxa (second hit).