Nuevas Terapias para la Nuevas Terapias para la Enfermedad de AlzheimerEnfermedad de Alzheimer

Francisco J. MiñanoFrancisco J. Miñano

DirectorDirectorUnidad de Farmacología Experimental y Clínica, Hospital Universitario de Valme, SevillaUnidad de Farmacología Experimental y Clínica, Hospital Universitario de Valme, Sevilla

Catedrático de FarmacologíaCatedrático de FarmacologíaFacultad de MedicinaFacultad de MedicinaUniversidad de SevillaUniversidad de Sevilla

CONCEPTO Y DATOS GENERALES:CONCEPTO Y DATOS GENERALES:

““La demencia es un estado clínico caracterizado por una pérdida de funciones cognitivas que es capaz de afectar a las actividades funcionales del paciente de forma suficientemente intensa y mantenida como para interferir con su vida social o laboral normal”

-Constituye la causa principal de incapacidad a largo plazo en la 3ª edad.

-La mayoría de demencias se deben a procesos neurodegenerativos diseminados y/o multifocales (Alzheimer: 50-90% de casos).

- Prevalencia: 5-10%.

- Deterioro crónico de funciones.

- Adquirido.

- Nivel de conciencia y atención normales.

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS DEMENCIAS:LAS DEMENCIAS:

SECUNDARIAS:

1. Origen vascular: isquémico.

2. Origen endocrino-metabólico.

3. Origen carencial (vit. B12)

4. Origen tóxico.

5. Por mecanismos expansivos intracraneales.

6. Asociada a carcinoma.

7. De origen infeccioso.

8. Demencia por priones, enfermedad desmielinizante, alteraciones del colágeno y vasculares, enf. psiquiátricas, asoc. a epilepsia, postradioterapia, etc.

PRIMARIAS

Demencia como manifestación

principal

Demencia como parte del cuadro

clínico

Enfermedad de Alzheimer

(50-90%)

Corea de Huntington

Demencia por cuerpos de Lewy

Parálisis supranuclear progresiva

Degeneración frontotemporal (enf. de Pick)

Enfermedad de Parkinson

Manejo de las demencias. Manejo de las demencias. Aproximación general:Aproximación general:

- plan terapéutico, que incluirá:

-- adaptación de su entorno próximo (medidas de tipo social,, tratamiento conductual,, estimulación cognitiva) y

- tratamiento farmacológico.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMERENFERMEDAD DE ALZHEIMER- Inicio insidioso y progresión lenta, con una evolución media de unos

8 ó 10 años desde el inicio hasta la muerte.- Período preclínico: errores puntuales de memoria, sin otros déficits.- Posteriormente, alteración de la memoria reciente y de la capacidad

de aprendizaje.- Con el transcurso de la enfermedad, también acaba afectándose la

memoria remota.- Se van sumando alteraciones del lenguaje y trastornos práxicos y

visuo-espaciales, agnosia visual.- Síntomas secundarios (apatía, abulia, agitación, irritabilidad,

conductas desinhibitorias, depresión, ideas delirantes...).- Fases muy avanzadas: signos extrapiramidales.- Estado vegetativo, muerte (que suele ser una enfermedad

interrecurrente, sobre todo infecciones).

FACTORES DE RIESGO:Edad avanzada.Sexo (+ en mujeres).Existencia de daño cerebral agudo previo (AVC, tx).Enf. Cardiovascular.Síndrome de Down.Mutaciones en el gen de la apolipoproteína E4 (Apo-E4)

Este grupo de patologías supone, junto con las enfermedades cardiovasculares y oncológicas, una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en países desarrollados

44

August D : La primera descripción clinica y patológicade la Enfermedad de Alzheimer (1906)

 

 

 

 

Memoria Lenguage

OrientaciónConducta

Otros hallazgos

Alzheimer A Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;64

Neuropatología de August D (1906)

Dr. Alzheimer(conferencencia en Tübingen)

3 hallazgos neuropatológicos:

  Daño y número de neuronas

  Daño cerebralAcumulación progresiva de material anormal en cerebro

y vasos sanguíneos

– amyloid plaques (amyloid core)

– neurofibrillary tangles (p-tau)

Title “On the peculiar disease process of the cerebral cortex”Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde; Alzheimer 1906)

Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;6455

Fisiopatología:Fisiopatología:- El proceso degenerativo presenta 2

manifestaciones patológicas características:

a) Acúmulo de proteína β-amiloide en parénquima cerebral (placas seniles) y en vasos sanguíneos cerebrales (amiloide vascular).

b) Depósitos intraneuronales (ovillos neurofibrilares) de proteína tau hiperfosforilada.

- Inflamación, muerte de neuronas (mayor vulnerabilidad de céls. piramidales colinérgicas, NA y 5-HT).

- Disminución de ACh y receptores nicotínicos.

FACTORES GENÉTICOS (EA familiar/no familiar).

FACTORES AMBIENTALES.

66

NH2

γ - secretase

β-secretase

AmyloidPrecursor

Protein (APP)

Protofibrils

Oligomers

Amiloide :Placas neuríticas cerebro y pared vasos sanguíneos

Brain amyloid

Membrane

Amyloid β (Aβ)Species 1-40,1-42

Blood vesselamyloid

Placas de Amiloide y Ovillos Neurofibrilares en Placas de Amiloide y Ovillos Neurofibrilares en la E. de Alzheimer y el Envejecimiento Normalla E. de Alzheimer y el Envejecimiento Normal

AlzheimerAlzheimer NormalNormal

OvilllosOvilllos

PlacasPlacas

Bio

mar

ker

mag

nit

ud

e

10

Clinical disease stage

Sperling R, et al. Alz and Dementia. 2011;7:280-292.

Asymptomatic MildCognitive

Impairment

Dementia

Normal

Abnormal Aβ accumulation (CSF/PET)

Synaptic dysfunction (FDG-PET/fMRI)

tau-mediated neuronal injury (CSF)

Brain structure (volumetric MRI)

Cognition

Clinical function

Patogénesis Enfermedad deAlzheimer:Modelo empírico

AβCSF PET

FDG-PET TaufMRI CSF

vMRI Clinicalfunction

Cognition

11

Cascada Patogénica de la EASynapse

dysfunction

EstrésOxidativo

Inflamación

Disregulación Calcio

Impairedplasticity andneurogenesis

Neuro-transmitterimbalances

Antecedentes

Genes/ambiente

Production de Aβ,

agregación,

eliminación

Formación de

ovillos

Modified from Mattson MP, et al. Nature 2004 Snowdon D et al JAMA 1996

Co-morbilidades cerebrales: infartos, agregados proteicos, envejecimiento

Décadas de Evolución

12

Thecholinergichypothesis

1906 1910 200419821974 1997

Terapia del Alzheimer: Primeros cien años y mirando al futuro……….

Memantine

NMDAUncompetitive

ReceptorAntagonist

2010 2015

Acetylcholinesteraseinhibitors (AchEI),

? First Disease ModifyingTreatments

Passive immunotherapy■ IVIG

■ Bapineuzumab■ Solaneuzumab

6

Nuevos tratamientos

Deposition

Production

AntisenseSi RNA

SenilePlaque

APPgene

AβMonomer

AβFibril

DiffusePlaque

APP

Secretaseinhibitors &modulators

Beta andGamma

Secretaseinhibitors &modulators

Aggregation

Fibrillogenesismodulators

ScylloinositolTramiprosate

Courtesy of Dr. Norman Relkin, Weill Cornell Medical School, New York, NY.

Immunotherapy

BapineuzumabSolaneuzumab

IVIG

Fe, Cu2+

Chelator

PBT2

AβOligomer

Objetivos para el Tratamieno del Alzheimer

•Mejorar memoria•Mejorar estado funcional

•Mejorar síntomas conductuales•Enlentecer progresión

•Prevenir o retrasar onset

Tratamientos Farmacológicos para Tratamientos Farmacológicos para la EAla EA

M. Acción Inhibidores ColinesterasaAntagonista

Receptor NMDA

Fármaco Donepezilo Galantamina Rivastigmina Memantina

IndicaciónLeve-moderada EA; severa EA Leve-moderada EA Leve-moderada EA Moderada-severa EA

Dosis inicial

Tableta:5 mg qd

Tableta/sol. oral:4 mg bid

Cápsula ER: 8 mg qd

Capsule/oral solution: 1.5 mg bidPatch: 4.6 mg qd

Tableta/sol. oral: 5 mg qd

Dosis máxima

Tablet:a10 mg qd

Tableta/sol. oral:12 mg bid

ER cápsula ER: 24 mg qd

Cápsula/sol.oral: 6 mg bid

Patch: 9.5 mg qd

Tableta/sol. oral: 10 mg bid

National Institute on Aging. Alzheimer’s disease medications. November 2008. NIH Publication

No. 08-3431. Available at: http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm. Accessed July 24,

2009.

ER = extended-release; MOA = mechanism of action; NMDA = N-methyl-D-aspartate.ER = extended-release; MOA = mechanism of action; NMDA = N-methyl-D-aspartate.

Beneficio cognitivo

Estadio temprano DemenciaEstadio temprano DemenciaEstadio temprano DemenciaEstadio temprano Demencia

Moderada DemenciaModerada Demencia Moderada DemenciaModerada Demencia

Beneficio cognitivo Preserva estado global

Preserva ADLs ¿Beneficios conductuales?

Severidad EnfermedadSeveridad EnfermedadSeveridad EnfermedadSeveridad Enfermedad

MCIMCIMCIMCI

¿Beneficios cognitivos?

Beneficio cognitivo Preserva estado global

Preserva ADLs Beneficio conducta Severa DemenciaSevera Demencia Severa DemenciaSevera Demencia

Clase aprobada para leve-moderada EA Donepezilo también aprobado para severa EA

Terapia con Inhibidores de la Terapia con Inhibidores de la Colinesterasa en EAColinesterasa en EA

Efectos inconsistentes

Leve-Moderada DemenciaLeve-Moderada DemenciaLeve-Moderada DemenciaLeve-Moderada Demencia

Moderada-Severe DemenciaModerada-Severe Demencia Moderada-Severe DemenciaModerada-Severe Demencia

Severidad de la enfermedadSeveridad de la enfermedadSeveridad de la enfermedadSeveridad de la enfermedad

MCIMCIMCIMCI

Papel desconocido

Terapia con Memantina en EATerapia con Memantina en EA* *

Beneficios cognitivos

Preserva función global

Preserva ADLs Beneficios conductuales*Aprobada para EA moderada-severa en USA, sola o en combinación con

inhibidores de la colinesterasa

Efectos adversos comunesEfectos adversos comunes

Inhibidores de la Colinesterasa

Antagonista

Receptor NMDA• Nausea• Vómitos• Diarrea• Pérdida de apetito y peso• Debilidad muscular

• Vértigo• Cefalea• Constipación• Confusión

National Institute on Aging. Alzheimer’s disease medications. November 2008. NIH Publication

No. 08-3431. Available at: http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm. .

Husain MM, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008;4(4):765–777.

¿Como se pueden realizar avances ¿Como se pueden realizar avances prometedores en el tratamiento de la EA?prometedores en el tratamiento de la EA?

Modificación de la enfermedadModificación de la enfermedad Aumentando neuroprotección contra las placas Aβ y ovillos Aumentando neuroprotección contra las placas Aβ y ovillos

neurofibrilaresneurofibrilares Revertiendo daño neuronalsRevertiendo daño neuronals

Mejorando la eficaciaMejorando la eficacia No solo cognitiva, sino también ADLs y conductaNo solo cognitiva, sino también ADLs y conducta

Fortaleciendo la respuestaFortaleciendo la respuesta Retraso de la discapacidadRetraso de la discapacidad Pocos efectos adversosPocos efectos adversos Simple de administrarSimple de administrar Número reducido de pacientes no respondedores al Número reducido de pacientes no respondedores al

tratamientotratamiento

Propuesta Progresión Temporal de la Enfermedad de AlzheimerGenetic Factors

APP mutationsPresenilin 1,2 mutations

APOE4 allelesAPOE2 allelesFamily history

Environmental factorsHead Injury

Toxins

Age Endogenous FactorsDiet

Cardiovascular risk factorsDiabetesSmoking

EducationMenopause

Physical ActivityIntellectual Activity

Protective FactorsEstrogen

Anti-inflammatory Drugs

Efecto neto = estrés y vulnerabilidad al estrés

Fenotipo Molecular ESTRESORES INICIALES

Apoptosis Proximal Disregulación APP

Deterioro función neurotróficaEstrés OxidativoExcitotoxicidad

FRACASO RESPUESTAS AL ESTTRÉS

Disregulación ciclo celularDisfunción inofosfatasa

Desplegamiento proteinasReparación ADN alterada

Disfunción membrana vascular

DAÑO CELULAR

InflamaciónDisfunción citoesqueleto

Disfuncción sinápticaDaño mitocondrial

CELL DEATH

Distal apoptosisNeurotransmitter failure

The figure depicts apparently continuous processes, though they are likely to be asynchronous . Yaari and Tariot 2008

Neuropatología

Normal

Normal

Ovillos, Placas

Tangles, Plaques Neurodegeneration

Fenotipe clínico

Normal

Normal

Deterioro cognitivo leve

Dementia

¿Dónde estamos en términos de avances ¿Dónde estamos en términos de avances farmacoterapéuticos?farmacoterapéuticos?

Decepciones:Decepciones: TarenflurbilTarenflurbil TramiprosateTramiprosate Vitamina EVitamina E B6, B12, folato (combinación)B6, B12, folato (combinación) Omega 3 fatty acidOmega 3 fatty acid EstatinasEstatinas GlitazonasGlitazonas ValproatoValproato LitioLitio Gingko biloba para prevenciónGingko biloba para prevención NSAIDNSAID’’s para tratamiento, prevencións para tratamiento, prevención THS para tratamiento, prevenciónTHS para tratamiento, prevención

Pero las preguntas siguen siendo importantesPero las preguntas siguen siendo importantes

¿Dónde estamos en términos de avances ¿Dónde estamos en términos de avances farmacoterapéuticos?farmacoterapéuticos?

Demasiado pronto para saberloDemasiado pronto para saberlo Cloruro de Metiltioninio (rember™)Cloruro de Metiltioninio (rember™) Huperzine (Ensayos +/- resultados)Huperzine (Ensayos +/- resultados) Glitazonas en deterioro cognitivo leveGlitazonas en deterioro cognitivo leve Fase III:Fase III: Latreperdine (dimebolin) Latreperdine (dimebolin)

Otras terapias potenciales antiamiloideasOtras terapias potenciales antiamiloideas BapineuzumabBapineuzumab Otros Ab monoclonalesOtros Ab monoclonales IVIG (Inmunoglobulina iv)IVIG (Inmunoglobulina iv) Inhibidores de la secretasaInhibidores de la secretasa Inhibidores RAGE (Inhibidores RAGE (Receptor for Advanced Glycation Receptor for Advanced Glycation

Endproducts) Endproducts) Antiagregantes (derivados esciloinositol)Antiagregantes (derivados esciloinositol) InsulinaInsulina

Polifarmacia RacionalPolifarmacia Racional Debido a que el número de posibles terapias combinadas es Debido a que el número de posibles terapias combinadas es

demasiado grande para permitir todas las combinaciones a probar, demasiado grande para permitir todas las combinaciones a probar, es posible una polifarmacia racional en base a lo siguiente:es posible una polifarmacia racional en base a lo siguiente: Efectos aditivos or sinérgicosEfectos aditivos or sinérgicos Grado de progresión de la enfermedadGrado de progresión de la enfermedad Interacciones Interacciones Fácil administración Fácil administración SeguridadSeguridad TolerabilidadTolerabilidad

Disease modification may slow deterioration without improvement if Disease modification may slow deterioration without improvement if existing symptoms, and concomitant therapy with symptomatic existing symptoms, and concomitant therapy with symptomatic agents is anticipatedagents is anticipated11

1. Salloway S, et al. Alzheimers Dementia. 2008;4:65-79.

Enfermedad de Alzheimer: Enfermedad de Alzheimer: Horizonte del tratamientoHorizonte del tratamiento

Terapia modificadora de enfermedadTerapia modificadora de enfermedad Combinación tCombinación terapia modificadora de enfermedad y erapia modificadora de enfermedad y

terapia terapia sintomáticasintomática Reconocimiento temprano de la enfermedad de Reconocimiento temprano de la enfermedad de

AlzheimerAlzheimer Integración de los biomarcadores en la práctica clínicaIntegración de los biomarcadores en la práctica clínica

LCRLCR SangreSangre ImagenesImagenes Genética Genética

Una gran cantidad de preguntas sin respuestaUna gran cantidad de preguntas sin respuesta

Podemos utilizar información de múltiples fuentes para Podemos utilizar información de múltiples fuentes para

mejorar el diagnóstico y evaluar el tratamientomejorar el diagnóstico y evaluar el tratamiento

Reserva CognitivaReserva Cognitiva fMRIfMRI

Actividad neuronal Actividad neuronal FDG PETFDG PET

Carga de Carga de ““PlacasPlacas””PIB-PETPIB-PET

Atrofia estructuralAtrofia estructural MRIMRI

Perfil de Perfil de riesgo genéticoriesgo genético

Perfil FuncionalPerfil Funcional CognitivoCognitivo

DiágnosticoDiágnosticoTratamientoTratamiento

BiomarcadoresBiomarcadores

Intervenciones que pueden prevenir o Intervenciones que pueden prevenir o retrasar la EAretrasar la EA

Terapia Antihipertensiva

Hormonas (estrógenos)

AINEs (naproxen y celecoxib)

Altas dosis de vitamina B, suplementos ácido fólico

Estatinas

Agonistas PPAR-gamma

Aceite pescado, omega 3

Control peso, dietas saludables